Trombosi

Trombo bianco Trombo rosso

Trombosi• Trombo Piastrinico (trombo bianco)

– Trombosi arteriosa Patologie ischemiche• Cuore - infarto, angina

• Circolo cerebrale - Ictus, TIA

• Arti - occlusione arterie periferiche

• Occhio - occlusione arteria centrale della retina

• Malattia Trombo-embolica (trombo rosso)– Trombosi Venosa

• DVT, Embolia polmonare

– Ischemica, Stroke, infarto intestinale• Formazione intracardiaca, distacco placche

arteriose

AnalisiTrombosi

• Trombosi: emostasi patologica sia primaria che secondaria– Prevenzione primaria– Prevenzione secondaria– Evento– Monitoraggio terapia

Aterosclerosi• CUORE

– ANGINA INFARTO

• SNC– ISCHEMIA CEREBRALE ICTUS

• PERIFERIA– CLAUDICATIO INTERMITTENS GANGRENA

• RENE STENOSI – ARTERIA RENALE (IPERTENSIONE)

• INTESTINO – ISCHEMIA MESENTERICA– INFARTO INTESTINALE

Trombosi Piastrinica o Embolica

• Anticoagulanti generalmente non servono nella prevenzione primaria della trombosi arteriosa

• Fibrinolitici sono importanti nella riperfusione post-infartuale e riducono le aree di infarto

• Anticoagulanti sono fondamentali per la prevenzione della trombosi venosa

• Antiaggreganti sono importanti nella prevenzione primaria e secondaria della trombosi arteriosa

• Antiaggreganti non servono nella prevenzione della trombosi venosa

Fattori di rischio (Trombosi arteriosa)

•Età e sesso •Familiarità•Fumo di sigaretta•Stile di vita•Ipertensione arteriosa•Dislipidemie•Diabete•Obesità•Alti livelli plasmatici di fi brinogeno e Fattore VII

Monitoraggio laboratoristico del paziente iperteso

•Cretininemia•Azotemia•Uricemia•Elettroliti (Na+, K+)

Monitoraggio strumentale del paziente iperteso

•Pressione Arteriosa (OMS <140/85 mmHg limite max)•ECG•Holter pressorio delle 24 ore•Fondo dell’occhio

Cause acquisite di dislipidemia

Causesecondarie

LDL Lieve Tg e VLDL

Basso HDL Elevato Tg

Dieta Grassi saturi, anoressia

Aumento peso, alcol

Zuccheri, dieta

Alcol + difetto gestrogenenetico

Farmaci Diuretici, ciclosporina, glucocorticoidi,rosiglitazone, acidi grassi omega-3, amiodarone, sirolimus

Acido retinoico, beta-bloccanti, estrogeni, glucocorticoidi,inibitori delle proteasi,sirolimus

Steroidi anabolici, progestinici, beta bloccanti,sigarette

Glucocorticoidi, + difetto genetico

Patologie metaboliche

Ipotiroidismo, gravidanza, DT2

Obesità , gravidanza, DT2

Obesità, DT2, DT2, ipotiroidismo+ difetto genetico

Patologie Sindrome nefrosica, ostruzione biliare

Insufficienza renale cronica, sindrome nefrosica

Insufficienza renale cronica

LES, linfoma

Dislipidemie piu’ frequenti alterazione “in eccesso”

CT ≥ 200 mg/dl

HDL-C < 40 se M < 50 se F

LDL-C in base al rischio

TG ≥ 150 mg/dl

Laboratorio nella diagnosi

• I livello: dosaggio CT, HDL-C, TG, LDL-C calcolato o dosato e dosaggio analiti per escludere forme secondarie

• II livello: ultracentrifuga, elettroforesi, dosaggio apolipoproteine, genetica molecolare, funzioni enzimi

Laboratorio I livello: Profilo Lipidico

• Digiuno per 12 ore prima del test(Non-digiuno = ↑ TG)• Posizione seduta per 5 minuti• Plasma EDTA o siero

-Attenzione a: Recente calo ponderale Gravidanza Malattie infettive o acuteTraumi recentiCambiamento nella dieta

Profilo Lipidico

• Misurazione diretta di Colesterolo tot.(TC), HDL colesterolo, e Trigliceridi (TG)

• Concentrazione di LDL stimata mediante il metodo di Friedwald

LDL = TC - HDL - (TG/5)LDL = TC - HDL - (TG/5)Non valida se TG > 400 mg/dlNon valida se TG > 400 mg/dl

Risultati

Valori di Normalità:

-CT < 200 mg/dl

-LDL-C : non possibile indicarlo perché in base al rischio cardiovascolare globale

-HDL-C > 50 se F e > 40 se M

-TG < 150 mg/dl

Linee guida ESC/EASD

Ultracentrifugazione

Isola le lipoproteine dalle altre proteine plasmatiche (densità più bassa) e separa le varie classi di lipoproteine (diversa densità.)

Con ultracentrifugazione sequenziale effettuata con mezzi a densità diversa e specifica si ha la separazione in superficie (flottazione) delle lipoproteine con gravita specifica inferiore a quella del mezzo.

Il contenuto di colesterolo delle singole frazioni sarà dosato dopo la separazione

Il dosaggio delle lipoproteine

Il dosaggio delle lipoproteine: dosaggio delle apoB

Dosaggio dell’apo B: Il dosaggio può avvenire con metodo Ria o con metodo immunoturbidimetrico ( l’aggiunta di anticorpo anti apoB provoca la formazione di torbidità valutata mediante assorbanza. E’ indispensabile l’uso di un calibratore e di un controllo di qualità)

Monitoraggio laboratoristico del paziente diabetico

Monitoraggio strumentale del paziente diabetico

•Glicemia basale e post-prandiale (3h dopo)•Profi lo glicemico (prima dei 3 pasti e nel periodo intervallare)•Hb glicosilata •Fruttosamina•Glicosuria•Proteinuria

•Fondo dell’occhio•Retinografi a•Fluorangiografi a

Monitoraggio laboratoristico del paziente obeso

Monitoraggio strumentale del paziente obeso

•Tutto il pannello degli esami richiesti per le altre classi di rischio•OGTT per glicemia ed insulinemia

•BMI (Body Mass Index)•Impedenziometria•Calorimetria

Screening di laboratorionei pazienti con trombofi lia arteriosa

• Fibrinogenemia• Fattore VII• Omocisteinemia• Ricerca dell’anticoagulante lupico• Anticorpi antifosfolipidi

Trombosi venosa profonda

platelets thrombus propagation embolization organization

or flow

Acuta

Meccanismi protettivi

• Anticoagulanti naturaliAntitrombina IIICofattore eparinico IIProteina CProteina S

• FibrinoliticiPlasminogenoEnzimi proteolitici (Proteasi Nexina-I; α1-antitripsina)

Fattori di rischio (Trombosi venosa)

•Interventi chirurgici con allettamento e traumi•Età avanzata•Obesità•Coagulopatie•Gravidanza e puerperio•Contraccettivi orali•Pregressi episodi tromboembolici•Policitemia-aumento viscosità ematica•Neoplasie

Screening di laboratorionei pazienti con trombofi lia venosa

•Omocisteina•Antitrombina III•Proteina C•Resistenza alla PC attivata•Proteina S•Ricerca della disfi brinogenemia•Ricerca dell’anticoagulante lupico•Ricerca della mutazione del fattore V di Leiden

PlasminaAttivatori delplasminogeno

Serpine:AT-IIIProteina CProteina Saltre antiproteasi

Inibitoridegli attivatoridel plasminogeno:PAI-1, PAI-2

Analisi fibrinolitico

• Plasminogeno

• PAI-1

• Alfa2-antiplasmina

• Prodotti degradazione della fibrina (FDP)

Attività trombogenica

• Protrombina Ptr frammenti(F1.2)+trombina

• Fibrinogeno fibrinopeptideA (FPA)+fibrina

• Trombina è inibita da ATIII (complessi TAT)

• Plasmina degrada fibrina (D-dimeri)

Trattamento

• Dopo un episodio - Terapia Trombolitica

• Prevenzione secondaria– Anticoagulanti

– Antiaggreganti– Antiiperlipidemici, antiipertensivi,

ipoglicemizzanti, a seconda dei casi

Farmaci anti-piastrine

Abciximab• Anticorpo monoclonale (Fc = human, Fab = mouse)• Perché sia efficace bisogna avere un’inibizione maggiore

del 90%

Epifibatide - (Integrelina)

•Peptide (73 AA) simile all’abciximab

Farmaci diretti contro il sito di legame per il fibrinogeno

Meccanismo di azione

PAR1P2Y1

TP

other signals

Fibrinogen

αΙΙβ

Αβχιξιµαβ

Quando utilizzarli

• In associazione con aspirina ed eparina durante interventi di angioplastica.

• Nella sindrome coronarica acuta. Riduce il rischio di eventi ischemici

Effeti collaterali•Sanguinamento

•Trombocitopenia Emocromo

Aggregazione piastrinica ?

Aspirina

• E’ il farmaco più ampiamente utilizzato al mondo!!

• Inibisce la cicloossigenasi (COX)

Meccanismo di azione

PAR1P2Y1

TP

COX

H3C-C-O-

O

HO-C-

-O-C-CH3

Aspirin

-O-

HO-C-

Salicylate

Inibisce anche la sintesi di PGI2

Aspirina- Vantaggi

• Azione irreversibile

• Altri inibitori della COX compresi gli inibitori della COX-2 sono inibitori competitivi reversibili

• Questo significa che il suo effetto dura più a lungo (vita media di una piastrina=12 giorni)

• Una singola somministrazione di 82 mg di aspirina è sufficiente a dare effetti terapeutici

Aspirina - Clinica

• Disordini trombotici arteriosi– Infarto del miocardio - 50% riduzione di eventi fatali,

33% riduzione di reinfarto– Angina pectoris– Stroke ischemico– Attacchi ischemici transitori (TIA)– Può essere utilizzata con farmaci trombolitici

• “… ha il migliore rapporto rischio/beneficio e costo/beneficio di qualunque altro farmaco nella sindrome coronarica acuta”

Aspirina - Effetti collaterali

• Molti effetti non sono riscontrabili ai basi dosaggi utilizzati nei disordini trombotici

• Effetti collaterali -– * Gastralgie - ad alte dosi pericolo di emorragie– * Aumentato rischio di emorragie intracerebrali– * Severa broncocostrizione– * Resistenza all’Aspirina

Aggregazione piastrinica!

Clopidogrel e Ticlopidina

PAR1P2Y1

TP

COX-O-C-CH3

Clopidogrel Metabolite-SH

Clopidogrel e Ticlopidina

• Hanno lo stesso meccanismo di azione• Richiedono un ottima clearance epatica• Farmacocinetica - ci vogliono 4 giorni prima di

ottenere un effetto completo• Impiego - TIA, stroke ed angina pectoris instabile

- pazienti che non possono assumere aspirina• Possono essere impiegati in combinazione con

l’aspirina• Rischi -

– Ticlopidina - neutropenia– Clopidogrel - no neutopenia - ma gastralgie e rush

Emocromo

Charisma

• High responder → complicanze emorragiche

• Low responder → rischio trombotico

Personalizzazione terapia

Laboratorio

• Funzionalità piastrinica

• Studi di polimorfismi

Futuro terapia antiaggregante• Trial clinici effettuati con altri farmaci antiaggreganti che

utilizzavano una strategia più potente, si sono rilevati più efficaci nel ridurre le complicanze cardiovascolari, questa strategie tuttavia era associata a un significativo aumento di sanguinamenti sia gravi che moderati.

• Il razionale del futuro è quello di dimostrare che la residua attività piastrinica nei pazienti in trattamento con antiaggregante, non sia un rischio che predice un evento cardiovascolare, ma che sia un rischio modificabile.

• Identificando i pazienti che hanno una risposta sub-ottimale al trattamento antiaggregante

Via Intri nsi ca Via Estrinsica

Via Comune

CLOT

Eparina Dicumarolici aPTT

PT

Trombolitici TT / Fibrinogeno

Monitoraggio della terapia anticoagulante

INR

International Normalized Ratio: è un metodo per misurare il tempo di protrombina che consente di standardizzare i valori riportati, confrontando il PT del paziente con un indice di sensibilità internazionale (ISI) relativo al tipo di tromboplastina utilizzato.

INR= (-------------) ISITP paziente

TP controllo

Il range terapeutico standard del TP deve essere compreso tra 2,5 e 3,5.