La SLA come metafora della complessità

nella ricerca clinica e nella gestione del

rapporto tra persona in cura e medico

Adriano Chiò

Centro Regionale Esperto per la Sclerosi Laterale Amiotrofica (CRESLA)

Centro Regionale Esperto per la Sclerosi Laterale Amiotrofica (CRESLA)

Dipartimento di Neuroscienze

Università degli Studi di Torino e AO Città della Salute e della Scienza, Torino

Perché la SLA è una malattia complessa?

• Perché la SLA

– è una malattia‘rara’

– è clinicamente eterogenea

– ha un decorso molto rapido

– coinvolge più sistemi funzionali– coinvolge più sistemi funzionali

– compromette la vita di relazione

– pone continuamente dilemmi etici

– coinvolge ‘pesantemente’ il sistema sanitario ospedaliero e territoriale

– porta a escludere molti pazienti dall’opportunità di partecipare alla ricerca

La SLA è una malattia raraLa SLA è una malattia rara

Sclerosi laterale

amiotrofica:

epidemiologia

• Incidenza: 2.9/100.000

• Prevalenza: 10/100.000

• M>F (1,3:1)6,00

8,00

10,00

12,00

14,00

tass

o/10

0.00

0/an

no

• M>F (1,3:1)

• Età di esordio: 50-80 anni

– Media 64.8 (11.2)

0,00

2,00

4,00

20-2

425

-29

30-3

434

-39

40-4

445

-49

50-5

455

-59

60-6

465

-69

70-7

475

-79

80-8

485

-89

90>

gruppi di etàta

sso/

100.

000/

anno

140 nuovi casi all’anno

450 pazienti in Piemonte

1800 nuovi casi all’anno

6000 pazienti in Italia

La SLA è clinicamente eterogeneaLa SLA è clinicamente eterogenea

Definizione e fisiopatologia

La SLA è una malattia degenerativa, dell’età adulta, a decorso progressivo, caratterizzata da interessamento:

1. del motoneurone spinale �

deficit di forza e atrofia

33

22

3

2

deficit di forza e atrofia muscolare a livello degli arti e dei muscoli del tronco

2. del motoneurone bulbare �

disfagia (difficoltà di deglutizione) e disartria (difficoltà di fonazione)

3. del motoneurone corticale �

spasticità agli arti, soprattutto quelli inferiori.

111

Le dimensioni fenotipiche della SLA

PMA PLSALS

II MN I MNI + II MN

Flail arm &

Flail legUMN pred.

ALS

Classic &

bulbar

Axial ALS

I asse

Flail leg ALSAxial ALS

ALS without

dementia

ALS-FTDALS Bi

ALS Ci

II asse

Isolated executive dysfunction

Classificazione cognitiva dei pazienti:

i dati del registro irlandese

ALS-FTD

Assenza di deficit

cognitivi

Behavioral frontotemporal dementia : 77%

Progressive Aphasia: 9%

Semantic Dementia:

%

bvFTD

PNFA

SD

Phukan et al, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011

Disfunzione esecutiva

Disfunzione non esecutiva

cognitivi 14%

La SLA ha un decorso molto rapidoLa SLA ha un decorso molto rapido

Sopravvivenza mediana dei

pazienti affetti da SLA

• Negli studi prospettici di registro la sopravvivenza mediana dall’esordio è di mediana dall’esordio è di circa 2,5 anni

• Negli studi basati su centri di riferimento la sopravvivenza mediana aria fra 3,5 e 4 anni

Stadio LieveLieve MedioMedio GraveGraveLieveLieve MedioMedio GraveGrave

• Deficit motilità fine delle mani

•Impossibilità di utilizzare le mani

•Confinato a letto•Non comunica per via

Decorso clinico

Sintomi

delle mani• Caduta di un piede• Lievi difficoltà di fonazione o deglutizione

mani •Impossibilità di sollevare le braccia•Necessità di utilizzare ausili per la deambulazione (fino alla sedia a rotelle)•Modificazione della dieta•Ausili per la comunicazione•Ginnastica respiratoria

•Non comunica per via orale•Nutrizione enterale (PEG)•Respirazione assistita (non invasiva o invasiva via tracheostomia)•Totalmente dipendente dagli altri

La SLA coinvolge molti sistemi

funzionalifunzionali

• La SLA presenta una notevole complessità clinica che coinvolge molte sfere della vita personale e sociale dell’individuo (e della sua famiglia)

– Mobilità/autonomia– Mobilità/autonomia

– Deglutizione

– Fonazione/comunicazione

– Respirazione

– Cognitività

– Imprevedibilità del decorso

La SLA pone continuamente

dilemmi eticidilemmi etici

I dilemmi etici nella SLA

• La comunicazione della diagnosi

– Come, quando, in che modo

• La comunicazione del rischio genetico

– Individui sani a rischio

• Partecipazione a trial terapeutici• Partecipazione a trial terapeutici

– Criteri selettivi di arruolamento

– Uso del placebo

• Le scelte terapeutiche

– Sperimentazioni cliniche, trattamenti non ortodossi

• Le scelte di fine vita

– Tracheostomia, sedazione palliativa, ricovero in hospice

Sistema sanitario e ricerca

nel contesto della SLAnel contesto della SLA

Milestones nella SLA

scelte di fine vita

esordio diagnosi PEG/NIV

presa in carico multidisciplinare

12 mesi 18 mesi 12 mesi

(hospice)

minima disabilità disabilità grave disabilità gravissimaDISABILITA ’

paziente ambulatoriale paziente domiciliareSETTING

ASPETTI ETICIcomunicazione diagnosi

rischio genetico scelte terapeutiche scelte di fine vita

trial farmacologicitrial su interventi complessi

RICERCA

Studi epidemiologici, fattori di rischio, proteomic a, metabolomica, etc.

Il gruppo multidisciplinare per la

SLA: integrazione fra assistenza e

ricerca

Attività clinico-assistenziale

Attività di ricercaassistenziale

Attività di ricerca

Paziente e famiglia SLA

Il contesto assistenziale

La SLA: un modello di cure integrate

Radunovic et al, Lancet Neurology 2007

Organizzazione del Centro Esperto SLA

Infermieri day service

Accettazione pzPrenotazione esami

Gestione farmaciCounseling

Ambulatorio

Neurologico dedicato

Compilazione cartella

clinica e schede di

monitoraggio

Day Service

Multidisciplinare

Pneumologo

Fisiatra

Logopedista

Dietista

Dietologo

PsicologoCounseling

Coordinamento

CRESLAGestione appuntamenti

Gestione archivi e cartelleInformazioni ai pz

telefoniche e email

monitoraggio

Programmazione

accertamenti

diagnostici

Comunicazione diagnosi

Certificazione

Piano terapeutico

Compilazione

scheda Registro

Counselling genetico

Ricovero Ospedaliero

(week hospital)

Posizionamento PEG

Avvio NIV

Tracheostomia

Psicologo

Genetista

GEL/radiologo interventista

ORL

Internista

Rianimatore

Controlli multidisciplinari

SpirometriaSe indicazione Rx

Visita pneumologica

Indicazione farmaci

ValutazioneLogopedica

ValutazioneDietista

VisitaDietologica

Valutazione stato nutrizionale

VisitaFisiatrica

Valutazione statoFunzionale

Indicazione farmaciGinnastica Respiratoria

In-EXInsufflator

IndicazioneOssimetria notturna

NIV

Indicazionetracheo

nutrizionaleIndicaz ioni dietetiche

Prescrizione integratori

Indicazione a PEG

Prescrizione ausili

Prescrizione Trattamento FKT

Referti Specialistici

VisitaSintesi finale

Piano terapeutico

Lettera Medico di MG

Domicilio

Medico di MG

AttivazioneADI

Attivazione Nutrizione enterale e parenterale

a domicilio

Contatti con i Servizi territoriali1 medico specialista

1 dietista

CRESLA

Attivazione Rete Assistenza Insuff.

Respiratoria

Contatti con i Servizi territoriali

Attivazione Terapie Palliative domiciliari

Segnalazione Assistente

Sociale

Visite domiciliari periodiche

Ricovero in hospice

Progetto SLA 2012

Il progetto regionale di continuità

assistenzialeassistenziale

Progetto SLA 2012

• È in corso di attivazione un progetto di telesorveglianza di pazienti in trattamento ventilatorio domiciliare

• In collaborazione con la S.C. di Pneumologia dell’A.O.U. San Giovanni Battista

• E’ stato attivato presso il CRESLA di Torino un servizio di consulenza per la prescrizione di strumenti di comunicazione a bassa, alta e altissima tecnologia

• La consulenza viene anche eseguita a domicilio del paziente

• Nel corso del 2011 sono stati prescritti circa 100 strumenti di comunicazione (anche a pz con locked-in syndrome e altre patologie neurologiche altamente invalidanti)

• Il progetto, in collaborazione con il Dipartimento di Informatica e Automatica del

Politecnico di Torino prevede una consulenza per l’automazione domestica con l’utilizzo di per l’automazione domestica con l’utilizzo di materiale ‘a basso costo’, facilmente reperibile sul mercato

Il contesto della ricercaIl contesto della ricerca

Ricerca epidemiologica

Stima dei casi incidenti e

prevalenti di SLA

La ricerca genetica

• E’ forse il campo in più rapido sviluppo negli ultimi anni

• Ha permesso di individuare circa 20 geni

maggiori e diversi geni modificatori del decorso clinico, che influenzano l’età di decorso clinico, che influenzano l’età di esordio o la velocità di progressione della malattia

• Ciò è stato possibile grazie alle nuove tecnologie ma soprattutto alla nascita di consorzi collaborativi

I geni noti della SLA

Nome Frequenza Eredita

rietà

Gene Locus Proteina

ALS1 20% FALS

1% SALS

AD/A

R

SOD1 21q22.1 Cu-Zn Superossido

dismutasi

ALS2 Rara AR ALS2 2q33 Alsina

ALS3 Singola

famiglia

AD - 18q21 Sconosciuta

ALS4 Rara AD SETX 9q34 Senatassina

Nome Frequenza Eredit

arietà

Gene Locus Proteina

ALS10 6% FALS

2% SALS

AD TDP-43 1p36 TAR DNA-binding

protein

ALS11 Rara AD FIG4 6q21 Fosfoinositide 5-

fosfatasi

ALS12 Rara AD/AR OPTN 10p15-

p14

Optineurina

ALS13 ? AD ATXN2 12q24 Atassina2ALS4 Rara AD SETX 9q34 Senatassina

ALS5 Rara AR SPG11 15q15.1-

q21.1

Spatacsina

ALS6 4% FALS

0.5% SALS

AD/A

R

FUS 16q12 Fused in sarcoma

ALS7 Singola

famiglia

AD - 20tel Sconosciuta

ALS8 Rara AD VAPB 20q13 VAPB

ALS9 Rara AD? ANG 14q11.2 Angiogenina

ALS14 1% FALS

0,5% SALS

AD VCP 9p13.3 Valosin containing

protein

ALS15 ? X-

linked

D

UBQLN

2

Xp11.21 Ubiquilin2

ALS16 1-2% FALS

? SALS

AD PFN1 17p3.2 Profilin 1

ALS/

FTD2

35% FALS

5% SALS

AD c9orf72 9q21.2-

9p13.3

c9orf72

C9ORF7230%

TARDBP35%

SOD1

UNK28%

Sardegna, fALS

C9ORF7237%

SOD1

UNK43%

FUS3%

OPTN3%

Piemonte, fALS

Epidemiologia genetica: due regioni a

confronto

FALS: 25% dei casi

FALS: 10% dei casi

35%SOD1

7%TARDBP

6%

SOD18%

C9ORF727%

TARDBP19%

SOD10%

UNK74%

Sardegna, sALSC9ORF72

4%

TARDBP1%

SOD11%

UNK94%

Piemonte, sALS

La ricerca terapeutica

Beghi et al, ALS 2010

La ricerca terapeutica

• Principali problemi nella ricerca terapeutica nella SLA

– Difficoltà di reclutamento

• Relativa rarità della malattia

– Scarsi finanziamenti dell’industria– Scarsi finanziamenti dell’industria

• Poco interesse per malattie rare

– Complessità organizzative

• Trial necessariamente multicentrici

– Limiti ‘etici’ degli studi a doppio cieco contro placebo

• malattia ad elevata gravità

Modalità innovative di

esecuzione dei trial

• Studi di futilità

• Studi sequenziali

• Allocazione per minimizzazione• Allocazione per minimizzazione

• Trial pragmatici

• Prove di efficacia di interventi complessi (es. assistenza domiciliare)

Prove di efficacia di interventi

complessi• Esempi:

– Interventi multidisciplinari

– home hospital

– Interventi psicoterapeutici multidimensionalimultidimensionali

– interventi riabilitativi

– strategie per implementare linee guida

Come?

Framework for design and evaluation of complex interventions to improve healthMichelle Campbell, et al, BMJ 2000

Le reti di ricerca

• Per una malattia relativamente rara come la SLA è necessario costruire reti di ricerca che permettano scambio di materiale e integrazione di esperienze

• Occorre però che tutte le attività poggino su • Occorre però che tutte le attività poggino su un’eccellente pratica clinica e su protocolli assistenziali condivisi

The objective of Euro-MOTOR is to discover new caus ative and disease-modifying pathways to pave the way for novel therapies.

• Deep phenotyping di 1600 di pazienti identificati attraverso la collaborazione di 5 registri epidemiologici di malattia (Paesi Bassi, Irlanda, Piemonte, Lombardia e Puglia) analizzati con metodiche diverse

– Analisi fenotipica (funzione motoria, cognitività, – Analisi fenotipica (funzione motoria, cognitività, neuroimmagini)

– Esposomica (fattori ambientali)

– Genomica (fattori genetici)

– Espressione genica (RNA)

– Proteomica

– Metabonomica

Bio-banche

• Grandi raccolte di materiali biologici per studi di proteomica, genomica, metabolomica, etc.

• Caratteristiche essenziali• Caratteristiche essenziali

– Materiali biologici attentamente selezionati e adeguatamente conservati

– Adeguate informazioni sui fenotipi dei pazienti

– Rigorosi protocolli operativi

– Facilità di accesso per i ricercatori/reti di ricerca

Facilities

• Per una miglior resa delle future strategie di ricerca bisogna porre la dovuta attenzione alla creazione di facilities (e.g. stabulari, banche di tessuti, ecc.), chiaramente regolamentate e attive secondo criteri internazionali scientificamente comprovati

NIA, NIH

Grazie per l’attenzione!