kresentik nefrit [Uyumluluk Modu] · • Ani başlangıçlı oligüri ya da anüri ve akut...
Transcript of kresentik nefrit [Uyumluluk Modu] · • Ani başlangıçlı oligüri ya da anüri ve akut...
Kresentik Nefrit
Prof Dr Sülen SarıoğluDokuz Eylül ÜniversitesiTıp FakültesiPatoloji AD
İnciraltı/İzmir
• Kresent • Hilal• Ekstrakapiller
proliferasyon• Glomerüldeki
vaskülit tutulumu-vaskülitis
Kresent (Hilal) Nedir?• Kollapsing (çökme) tür fokal
segmental sklerozda izlenenin dışında, ekstrakapiller glomerular hipersellülerite (Jennette C. et al. Heptinstall's Pathology 2007).– Ekstrakapiller alanda
proliferasyon– Erken dönemde
monositlerden daha sonra epitelyal hücrelerden zengin Bowman boşluğunda ortaya çıkan hücresel çoğalma “hücresel kresent”
– Bazal membran rüptürü, fibrinin üriner boşluğa geçmesi
• Kresentin sonucu: – a- fibrozis “fibröz kresent” –
global skleroz– b- apoptozla ortadan kalkma
Nekrotik alanlar
Yarımay oluşumu
Kresentik Glomerülonefrit nedir?
• %20-30• > ya da >%50• %80• Ancak tek bir kresent bile önemli
Kresentik Nefrit- Hızlı İlerleyen Glomerülonefrit
• 3 ayda glomerüler filtrasyon hızının %50 den fazla azalması
Kresentik Nefritte Böbrek İşlevi
• Kresentik glomerülde işlev bozukluğu, protein kaybı, eritrosit kaybı
• Kresent yüzdesi kan kreatinini arasında pozitif korelasyon
• Kresentik glomerülden üriner alana geçen maddelerden tübüler hasarlanma
• Kreatininde yükselme
Hangi durumlarda ortaya çıkar?
• Kresentler her tür ciddi böbrek hastalığında izlenebilir.
• Ancak sıklıkları farklıdır
Kresentik Glomerülonefrit Sınıflaması
• Tip I: Antiglomerül bazal membran nefriti (anti-GBM)• Tip II: İmmünkompleks nefritleri: postenfeksiyöz,
membranoproliferatif glomerülonefrit, lupus nefriti, IgA nefriti, kriyoglobulinemi, yoğun depozit hastalığı ön planda
• Tip III: pauci-immün: Az (C3 ve IgM) immünkompleks bulunan ya da hiç bulunmayan – Antinötrofil sitoplazmik antikorl (ANCA) pozitif:
• Wegener granulomatozu• Mikroskopik polianjiitis• Churg-Strauss sendromu • İzole böbrek tutulumu
– ANCA negatif: İdiopatik kresentik glomerülonefrit• Tip IV?: ANCA ve anti-GBM pozitif
%10 anti-GBM%40 immünkompleks%50 anti-ANCA+
<%10 biyopsi kresentik
Antiglomerül Bazal Membran Nefriti• Tip IV kollajen zincirinin karboksi ucundaki kollajen olmayan epitopa
(α3 (IV)NC1) karşı otoantikor (anti-GBM) %90+• Alveol, kohlea, kornea BM, koroid pleksuslar ve bazı endokrin
organlarda +• 2 tür:
– Böbreğe sınırlı (anti-GBM glomerülonefrit ) – Pulmoner-renal sendrom (Goodpasture sendromu )
• 20-30 ve 60-70 yaşlarda pik yapar– İlk dönem daha çok erkeklerde ve polmoner-renal sendrom şeklinde– İkinci dönem daha sık kadınlarda ve böbreğe sınırlıdır.
• T hücreleri patogenezde etkili, • HLA DR2, DRB1*1501 ve DQB*0602 ile ilişkili yatkınlık • Özellikle petrol kökenli mineral yağ ile karşılaşma • Glomerüler hasar, kompleman ve nötrofil/makrofaj aracılıklı yangı ile
gerçekleşmektedir. • Ani başlangıçlı oligüri ya da anüri ve akut glomerülonefrit bulguları
izlenir. • Hematüri, dismorfik eritrositler, nefrotik düzeye varabilen proteinüri • Hastaların 1/4 – 1/3’ünde ANCA da pozitiftir.
anti-GBM • Lineer IgG+• Işık mikroskopi:
– endokapiller proliferasyonun belirgin olmaması,
– genellikle fibrin bulunan nekroz ve yaygın ekstrakapiller proliferasyon
İmmünkompleks Nefritleri ve Kresent
Diabetik nefropati-postenfeksiyöz kresentik GN (PAS)
Kresent oluşumu IgA nefriti
“ANCA” Seksenler• Davies DJ, et al. (1982) Segmental necrotising
glomerulonephritis with antineutrophil antibody:possible arbovirus aetiology? Br Med J (Clin Res Ed) 285:606
• van der Woude FJ, et al (1985) Autoantibodiesagainst neutrophils and monocytes: tool for diagnosis and marker of disease activity in Wegener’s granulomatosis. Lancet I:425–529
• Falk RJ, Jennette JC (1988) Anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies with specificity for myeloperoxidase in patients with systemic vasculitis and idiopathic necrotizing and crescentic glomerulonephritis. N Engl J Med 318(25):1651–1657
ANCA + • Klinik ve histolojik olarak küçük damar
vaskülitlerine benzeyen ancak damar duvarlarında immünkompleks birikiminin çok az olması veya olmaması ile ayrılan nekrotizan vaskülitler
• Erişkinlerde hızlı ilerleyici glomerülonefritin (HİGN ) en sık nedenidir.
• Bu hastalıklarda değişen sıklıklarda deri, akciğer, üst solunum yolu, kas iskelet sistemi, nörolojik ve gastrointestinal sistem tutulumları da bulunur.
ANCA+ • Wegener granulamatozu
– Sıklıkla solunum yollarını etkileyen nekrotizan granulomatoz yangı ile birliktedir.
– Böbrek tutulumu %90 hastada bulunur.
• Churg-Strauss sendromu– Astım, eozinofili ve nekrotizan yangı ile kendini gösterir. – Böbrek tutulumu %45 hastada bulunur
• Mikroskopik polianjiitis– Wegener granulomatozu ve Churg-Strauss sendromu bulgularının
olmadığı sistemik, immünite bakımından sınırlı vaskülit. – Böbrek tutulumu %80 hastada bulunur
• Böbreğe sınırlı vaskülit:– ANCA pozitif glomerülonefrit+ sistemik vaskülit-
ANCA nın Mekanizması• Genetik HLA, PTPN22, CTLA4• Çevresel
– Propiltiyourasil– Silika– Enfeksiyonlar; S. Aureus toksini bir bölgesi PR3 benzerliği ile anti-PR3
oluşumu. ANCA+ hastalarda, epigenetik değişiklikler PR3 ve MPO’nun üretiminin baskılanmasını bozar ve uygunsuz ekspresyonlerı otoimmüniteye yol açar
• Kompleman: C5 ve knockout deney hayvanlarında vaskülit oluşmuyor ve C5a knockout’larda glomerülonefrit oluşmuyor: gerçekten pösi-immün olmayabilir…
• Nötrofiller: ANCA antijenler MPO, PR3 ve LAMP-2 nötrofillerdedir. MPO ve PR3 azurofilik granüllerde bulunur ama nötrofil uyarılınca yüzeyde eksprese olurlar
• Monosit, T ve B lenfositler Rituksimab B lenfositler üzerinden etkili ve başarılı
• Endotelyal hücreler: Aktivasyon, adezyon molekül ekspresyon artışı ve protrombositik özellikler ortaya çıkar
Sitoplazmik ve Perinükleer ANCA paternleri
• PR3 (c-ANCA) : – %80-90% Wegener granülomtozu– %20-40% MPA– %20-40 primer pösiimmün nekrotizan kresentik kresentik GN – %35 Churg-Strauss sendromu.
• MPO (p-ANCA) – % 50 MPA – %50 primer pösiimmün nekrotizan kresentik GN – %35 Churg-Strauss sendromu
Sitokinler ve diğer uyarıcılar nötrofillerde ANCA ag ekspresyonunu uyarır
ANCA bağlanır
Bu nötrofilleri hem Fc reseptörü hem de Fab 2 bağlanması ile aktive eder
ANCA ile aktive nötrofiller endotel hücreleri ve adezyon molekülleri ile ilişkiye geçer ve bu hücrelerde apoptoz ve nekroza yol açar.
Jenette C et al. Pathogenesis of Vascular Inflammation by Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibodies JASN 17: 1235-42, 2006
Morfoloji• Glomerüllerde fibrin içeren nekroz • Nötrofil, mononükleer yangısal hücreler • Genellikle glomerüllerde bazal membran kalınlaşması,
endokapiller hücre çoğalması olmadan nekroz izlenir. • Glomerüllerde tutulum odaksaldır ve farklı aşamalarda
lezyonlar saptanır. • Bazal membran rüptürü ile Bowman boşluğu içinde
kresent oluşumu başlar. • Şiddetli yangı ve kresent, Bowman kapsülünü rüptüre
edip glomerül dışına da taşabilir. • Tüm glomerüler alanı kapsayan granülomatöz yangı
oluşabilir. • Periglomerüler, interstisyel alanda da ödem, yangı
belirgindir ve granülomlar izlenir.
• ANCA ilişkili küçük damar vaskülitleri olguların % 40’ında yineleyebilir.
• Böbrek nakli sonrasında da yaklaşık % 20 sıklıkla tekrar ortaya çıkabilirler.
Kresentik nefritlerde ayırıcı tanıda neler düşünülmelidir?
• Lezyon bir kresent midir?– Tübülarizasyon: Proksimal tübül hücrelerinin Bowman
boşluğuna ilerlemesi- döşemesi– Presklerotik-periglomerüler fibrozis olan glomerüller: Bu
alanlar fibröz kresentlerle karışabilir. Bu glomerüllerde kalın ve kıvrıntılı, iskemik patern olan bazal membranın gözlenmesi ve kresent kuşkulu alanın asellüler olması ayrımda yararlı olabilir
– Fokal segmental skleroz ve podosit proliferasyonu: • Segmental skleroz alanları PAS ve PAMS ile koyu izlenir. • Nekroz ve kresent alanları ise soluktur, çünkü bazal membran bu
alanlarda yıkıma uğramıştır ya da yoktur. • Podosit proliferasyonu bazen hücresel kresente çok benzeyebilir.
Bu alanlarda monoton hücre çoğalması podosit proliferasyonu lehinedir. Kresentlerde hücreler mikst özellik gösterir yani farklı türde hücreler vardır. Podosit proliferasyonunun, segmental skleroz alanları komuşuluğunda ve özellikle kollapsing varyant segmental skleroz olan glomerüllerde sık izlendiği akılda tutulmalıdır.
İskemik-Hipertansif-Fibröz kresent
Kollapsing FSGS-sellüler kresent
Prognostik Histopatolojik Faktörler
Kötü• Tübüler atrofi• İnterstiyel fibrozis• Kresent yüzdesi• Sklerotik glomerül
yüzdesi• Damar vasküliti• Kresentlerin fibröz olması• İleri yaş, yüksek kreatinin
değerleri
İyi• Normal glomerül oranı• Kresentlerin sellüler
olması
Kresentik Glomerülonefritlerde Prognostik Sınıflamalar var mıdır?
• Tip III için: • - Fokal: normal glomerül oranı %50’den fazla• - Kresentik: sellüler kresent oranı %50’den
fazla • - Mikst: normal glomerül sayısı, kresentik
glomerül sayısı ve global sklerotik glomerül sayısı %50’in altında olanlar
• - Sklerotik: global sklerotik glomerül oranı %50’nin üstünde olanlar
• Berden et al. Histopathologic Classification of ANCA-Associated Glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol 2010. 21;1628-36
Hilal-Dolunay
• Çepeçevre olmayan-olan proliferasyonlar
• PDF Nefropatoloji Çalışma Grubu• 9 Merkez 15 araştırmacı
EKPI……….EKPII…….EKPIII
Bowman kapsülü
Glomerül<%50 Bowman kapsülü alanı
>%50 Bowman Kapsülü alanı
%100 bowman kapsülü alanı
Glomerüler hasar
EKP
Dolunay (Full Moon)
• Dolunay lezyonlar: Kresentlerin Bowman boşluğunu %100 doldurması
• Dolunay olgular: Kresent olan glomerüllerin %50’den fazlasında kresentin Bowman boşluğunu %100 doldurması
• Dolunay lezyonu olması hastaların diyalize girme riski açısından bağımsız belirleyici
• Riski 2,6 kat arttırıyorUnlu M et al Pathol Res Practice baskıda
Survival Functions
SÜRBS
50004000
30002000
10000
-1000
Cum
Sur
viva
l
1,1
1,0
,9
,8
,7
,6
FULELLIÜ
1,00
1,00-censored
,00
,00-censored
Bu araştırmadan öğrendiklerimiz
– Kresent yapısı için gözlemciler arası uyum (14 gözlemci)
14 kişi: kresent
• 13 kişi: var• 1 kişi : yok• Hastanın iskemik ve
hipertansif nefropatisi var
• 6 kişi kresent var• 8 kişi yok
• 8 global skleroz• 5 kresent• 1 kresent ya da global
skleroz yok
• 9 kişi kresent yok• 5 kişi kresent var
• 12 global skleroz• 2 kresent
• 8 global skleroz• 3 kresentik • 1 kresent yok
• iskemik ve hipertansif nefropatisi olan hasta
• 11 kresent yok• 3 kresent var
Tanıda Yardımcı Bulgular
• Klinik
Yardımcı Bulgular
Vaskülit
H&E Masson’s trikrom
Granülom Görünümü
• Her biyopside…• Her glomerülde…• Kresent var mı?