KLİNİK ve LABORATUVAR BULGULARI, EVRELEME Dr. Funda...

Dr. Funda ÇORAPCIOĞLUKocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Onkoloji Bilim Dalı

24.02.2019

KLİNİK ve LABORATUVAR BULGULARI, EVRELEME

Hodgkin lenfomanın epidemiyolojik formları1. Çocukluk çağı formu (≤14 y)• Düşük sosyoekonomik düzey; geniş aile yapısı• Enfeksiyon ajanlarına erken yaşta ve yoğun maruziyet

2. Adölesan ve genç erişkin formu (15-34 y)• Sosyoekonomik düzeyi yüksek ülkelerde, adölesanlarda sık• Ailedeki kardeş sayısı ile ters orantılı (enfeksiyonlara geç maruziyet)

3. Erişkin formu


Punnett A, et al. Semin Radiat Oncol. 2010.


HL’da yaş gruplarına göre kinik prezentasyonda farklılıklar


Büyükpamukçu M, et al. Acta Oncologica. 2009.

KLİNİK PREZENTASYON


• Çoğu hastada semptomlar sessiz başlangıçlı, Akciğer grafisinde mediastinal lenfadenopati Kronik öksürük, kaşıntı Hava yolu obstrüksiyonu, spinal kord basısı

Pediatrik HL’da servikal / supraklavikularlenfadenopati en sık görülen semptom

KLİNİK PREZENTASYON

• Lenfadenopati ilişkili semptomlar• Sistemik semptomlar


Lenfadenopati

• Servikal veya supraklavikularlenfadenopati (%80)

– %90 sıralı lenf nodu yayılımı– İnflamatuvar lenf nodlarından

sert, lastik kıvamında– Ağrısız, hızlı büyüdüyse

palpasyonla hassas– Tutulu nodlar kitleler

oluşturabilir, alttaki dokuya fikseolabilir.

KLİNİK PREZENTASYONKLİNİK ve LABORATUVAR BULGULARI, EVRELEME

• Hastaların 2/3’ünde değişik derecelerdemediastinal tutulum

• Adölesanda %76• 1-10 y %33

Bulky %25

Sıklıkla asemptomatik (non-prodüktiföksürük, dispne, göğüs ağrısı, VKSS olabilir)

• Sık olmayarak aksiller (%15) ve inguinal (%10) lenfadenopati

• Primer hastalığın subdiyafragmatik başlaması nadir (%3-5)(İ İlhan ve ark., 2018 TPOG Kongresi; 1967-2018: 2915 HL; 17 subdiyafragmatik)– İnguinal, femoral ve yüzeyel iliak lenf nodları

• Daha az görülen nodal tutulumlar; mezenterik, epitroklear

LenfadenopatiKLİNİK PREZENTASYON


Sistemik Semptomlar

Non-spesifik sistemik semptomlarHalsizlikAnoreksiHafif kilo kaybıPrognozla ilişkili sistemik semptomlar

Ateş, kilo kaybı, gece terlemesi

Diğer sistemik semptomlarKaşıntıAlkolle indüklenen ağrıCilt bulguları, nörolojik bulgular


Sitokin üretimi; çoğu klinik özellikten sorumluHRS hücrelerinin artmış CD30 ve CD40 ekspresyonu NF-B, tirozin kinaz yolaklarının aktivasyonuHRS hücre proliferasyonuAdezyon moleküllerinin ekspresyonuHRS hücreleriyle komşu T lenfositlerin etkileşimi ve metastatik kapasiteSitokin sekresyonu; AGRESİF DAVRANIŞ

CD 30 (Ki-1 MoAb): Sitokinlerinmodulasyonu (IL13, IL6)

Soluble CD30 ve CD25 düzeyleri ileri evre hastalık, B semptomu varlığı ve kötü prognozla ilişkili

King RL, et al. Adv Anat Pathol. 2014.

HRS hücresi, mikroçevre etkileşimi ve immün sistemden kaçış

Sistemik SemptomlarKLİNİK PREZENTASYON


• Prognozla ilişkili konstitüsyonel semptomlar (B semptomu)

1. Açıklanamayan ateş, >38 C0, oral2. Kilo kaybı, son 6 ayda vücut ağırlığının ≥ %10’u 3. Gece terlemesi (sırılsıklam, çamaşır değiştirmeyi

gerektirecek)

B semptomları (pediatrik yaş grubunda; %25-30)Ateş; Pel Epstein ateşi (intermitant, rekürren ; günlük-haftalık interval)

Akşamları daha belirginZamanla daha ciddi ve sürekli hale gelir.


– Orta veya şiddetli kaşıntı; • Cillteki anmyelinize C fiber dallarının stimulasyonu; histamin (IgE,

eozinofili), serotonin, lökosit peptidaz, bradikinin• Kolestatik karaciğer hastalığı veya periferal sensorial nöropati• Tanıdan yıllar önce başlayabilir.• Kadınlarda fazla, generalize, ileri evre hastalık ve kötü prognoz ilişkili

B semptomu kabul edilmez

Diğer Sistemik Semptomlar


Bartus CL, et al. Cutis 2011.Renner LA, et al. East African Med J. 2011Vrotros E, et al. J Dermatol Case Rep. 2015. Kaşıntıya bağlı ekskoriasyonlar

Primer kutanöz tutulum

– Orta veya şiddetli kaşıntı; • Cillteki anmyelinize C fiber dallarının stimulasyonu; histamin,

serotonin, lökosit peptidaz, bradikinin• Kolestatik karaciğer hastalığı veya periferal sensorial nöropati• Tanıdan yıllar önce başlayabilir.• Kadınlarda fazla, generalize, ileri evre hastalık ve kötü prognoz ilişkili

– Alkolle indüklenen ağrı; tutulu lenf nodu bölgelerinde, göğüs, ekstremite ve sırta da yayılabilir.

Primer hastalığın tedavisiyle geriler.


Diğer Sistemik Semptomlar



• Nefrotik sendrom• Hiperkalsemi• Cilt bulguları; non-spesifik ürtiker, vezikül, büllöz lezyonlar

Eritema nodosum, iktiyosiform atrofi, akrokeratozis neoplastika, granülomatöz lezyonlar

• Kolestatik sarılık• Nörolojik bulgular

– Talamik-orta beyin tutulumu (MC, NLPDH)– Periferal nöropati– Spinal kord basısı– Paraneoplastik sendromlar

Maka VV, et al. Hematol. 2015.

Az sıklıkla görülen klinik bulgular


• Paraneoplastik serebellar dejenerasyonSerebellar purkinje hücrelerinde eksprese edilen metabrotropik glutaminreseptör 1 (mGluR1a)’e karşı otoantikor, HL’da B hücre aktivasyonu ve T hücre aracılı sitotoksisite– Ataksi, serebellar testlerde bozulma, disartri, çift görme– MR’da serebellar atrofi

Güngör S, et al. Child Nerv Syst. 2017


Paraneoplastik sendromlarHL tanısından aylar önce ataksi, nistagmus, disartri, diplopi, limbik ensefalopati

• Limbik ensefalopati (Ophelia sendromu- Super Jane)Subakut başlangıçlı nöbet (<12 hafta), yakın zamanlı hafıza kaybı, konfüzyonve psikiyatrik semptomlar, radyolojik limbik sistem tutulumu, 5 yıl içinde kanser tanısı almak veya antikorların gösterilmesi


Paraneoplastik sendromlarCarr I. The Lancet 1982.

Juneja M, et al. Indian Pediatr . 2015.

• Paraneoplastik diğer sendromlar;• Akalazya• Holmes Adie pupil


Srinivasan A, et al. J Pediatr Hematol Oncol. 2016 Demirsoy U, Çorapcıoğlu F. Turk J Pediatr. 2019


Crombie JL, et al. Br J Hematol. 2019.

• Histolojik alt tipe ait klinik özellikler– Nodular lenfosit predominant Hodgkin

Lenfoma (NLPDHL);• %10-15, %50’si <14 y, pik insidans; 14-18 y• E:K; 2-3:1, • Öykü süresi uzun olabilir. • Lokalize hastalık, erken evre (Evre IA, IIA) (%90)– Periferal (servikal, aksiller, inguinal, femoral) LAP– Mediasten ve ekstranodal tutulum daha az (%31 )– B semptomu daha az (%9)

• Geç ve multipl relapslar• TCRBCL’ya transformasyon veya ikincil tümör (%3-10)


Sankar A, et al. Br J Haematol. 2012Hartman S, et al. Blood. 2013

Malign hücre LP (L&H) hücresi –popcorn hücre;GC B hücre fenotipinde, CD30 ve CD15-, EBV-.

• Histolojik alt tipe ait klinik özellikler- Klasik Hodgkin lenfoma (cHL)

Nodular sklerozan (NS)Çocuklarda HL’nın %40’ı, adölesan yaş grubunda %70’i

• Servikal, supraklavikular, mediastinal nodlar sıklıkla tutulur. (supradiyafragmatik)

• Sıralı lenf nodu yayılımı• 1/3 hastada B semptomu • Yoğun kollagen nedeniyle tutulu nodlar bulky nodal kitleler

oluşturur.• Radyolojik yanıt yavaş, tedavi tamamlandıktan sonra bile

tamamen regrese olmayabilir. • Adölesanlarda görülen en sık tiptir



Mikst sellüler (MC)– HL’nın %30’u– Sıklıkla ileri evre hastalık, infradiyafragmatik ve

ekstranodal tutulum. B semptomu (+)– Güçlü EBV birlikteliği– Alışılmadık şekilde “skip” patern gösterebilir

(torasik kavite lenf nodlarını atlayabilir).• <10 y daha sık



Lenfositten fakir (LD)• Pediatrik yaş grubunda nadir• Akkiz immun yetmezlik zemininde (HIV, kronik immunosupresyon)• HIV (+) hastalarda EBV (+)liği sık• Yaygın hastalık; kemik ve kemik iliği tutulumu• ALCL ile karışır.• B semptomu (+)• En kötü prognozlu



Lenfositten zengin (LR)• Klasik HRS hücreleri ve küçük B lenfositlerden zengin hücresel arka plan• NLPDHL ile karışabilir• HL’nın %5’İ• Klinik prezentasyon ve prognoz NLPDHL’ya benzer

Mediastinal kitle ve evre III hastalık daha fazla


• Hematolojik bozukluklar– Nötrofilik lökositoz, lenfopeni, eozinofili (%15), monositoz– Anemi; normokrom normositer

• Demirin depolardan mobilizasyon bozukluğu, ileri evre• Hemolitik anemi (coombs +, retikülositoz, eritroid

normoblastik hiperplazi)• Akut faz reaktanlarında artış; Eritrosit sedimentasyon hızı

(ESR), C-reaktif protein (CRP), serum bakır ve ferritindüzeylerinde artış (RES aktivitesi) (prognostik)

• Alkalen fosfataz yüksekliği; ekstranodal kemik tutulumu açısından uyarıcı

• Hipoalbüminemi ve artmış LDH; prognostik faktör

LABORATUVAR PROFİLKLİNİK ve LABORATUVAR BULGULARI, EVRELEME

• Otoimmün hastalıklar – Nefrotik sendrom– Otoimmün hemolitik anemi – Otoimmün nötropeni– ITP– Hemofagositik sendrom– Koagulasyon faktör eksiklikleri– Açıklanamayan mikrositoz– TTP


ITP En sık rapor edilen; %1-2Tanı öncesi, sırasında veya sonrasındaGenellikle tedavisini tamamlamış, remisyonda HL’lı hastadaRelaps habercisi değilTedavi diğer ITP’ye benzerOtoimmün hemolitik anemi eşlik edebilir.

• İmmünolojik bozukluklar• Aktif hastalıkta jeneralize hücresel immün yetmezlik ve konağın

anti-tümör yanıtında bozulma

• Humoral immünite tanıda normal, tedaviye bağlı geçici bozulur.

• T hücre disfonksiyonu hastalıksız sağ kalan hastalarda uzun süre sebat edebilir.– Oportunistik enfeksiyonlar – VZV, HPV

• İmmün sistemde anormallikler– NK sitotoksisitesinde azalma, supresör T lenfosit duyarlılığında artış– Gecikmiş hipersensitivite testlerinde anerji

• HL’da immün disregülasyon mekanizmaları– Yoğun inflamatuvar infiltrat (paradoksal)– Sitokin fırtınası


HL’da immün profildeki özellikler

Antijen aracılı antikor üretimi Normal Geçici olarak baskılanmışPNL fonksiyonu:Kemotaksis Azalmış AzalmışMetabolik Reaktivite Azalmış AzalmışGecikmiş hipersensitivite deri testi:Recall (bellek) antijenler Anerjik ReaktifNeoantijenler Anerjik AnerjikE rozet formasyon Azalmış AzalmışMitojen aracılı T hücre proliferasyonu: Azalmış AzalmışMixt lenfosit aracılı proliferasyon:Otolog Azalmış AzalmışAllojenik Hafif azalmış Hafif azalmışBaskılayıcı monositlere duyarlılık Artmış ArtmışBaskılayıcı T hücrelerine duyarlılık Artmış ArtmışCD4/CD8 oranı Hafif azalmış Azalmış

Aktivite Tedavi edilmemiş Hastalıksız sağ kalanlardaaktif hastalıkta

• Boyun ve mediasten kitleleri• Nedeni bilinmeyen ateş• Nedeni bilinmeyen eozinofili• Paraneoplastik sendromlarda ayırıcı tanı


AYIRICI TANI

• Boyun ve mediasten kitleleri– Enfeksiyöz nedenli lenfadenopatiler– Diğer malignitelerle ilişkili lenfadenopatiler

– NHLLenfoblastik lenfomaPrimer mediastinal DLBCLALCL (Ki1+)– Yumuşak doku sarkomları– Germ hücreli tümörler– Metastatik LAP (NF karsinomu, tiroid karsinomu, yumuşak doku

sarkomları)– Progresif transforme germinal merkez– Lenfohistiyositik proliferatif hastalıklar (Rosai Dorfman)– Büyük - hiperplazik timus


AYIRICI TANI

• Boyun ve mediasten kitleleri• Enfeksiyöz nedenli LAP

– İndolan seyir; atipik mikobakteriler, Bartonella henselae, histoplazma, toksoplazmozis

– Piyojenik bakteriyel enfeksiyonlar; unilateral LAP, eritem, ağrı, hassasiyet

– Bilateral akut servikal lenfadenit; viral etyolojiKronik lokalize LAP; persistan regional enfeksiyonlar– Tüberküloz; tipik olarak mediastinal, anterior servikal,

mezenterik LAP– Non-tüberküloz mikobakteriler; tipik olarak unilateral

servikal ve submandibular lenfadenit– Kedi tırmığı hastalığı; haftalar- aylar süren, genellikle ağrılı

lokalize LAP


AYIRICI TANI

• Enfeksiyöz mononükleozis; – Simetrik servikal lenfadenopati + farenjit– Jeneralize LAP olabilir.– Hepatosplenomegali

• CMV– Generalize LAP, hepatosplenomegali, ateş

• Toksoplazma– Genellikle servikal, suboksipital, supraklavikular veya jeneralize LAP,

ateş• Pulmoner histoplazmozis

– Mediastinal ve hilar LAP• Sarkoidoz

– Hilar LAP– Sistemik semptomlar, akciğer, göz, cilt bulguları


AYIRICI TANI

• İmmün yetmezlikli hastalarda lenfadenopati– Kronik granülomatöz hastalık ve Hiper IgE

sendromu; süpüratif lenfadenit– HIV; jeneralize LAP, hepatosplenomegali,

ateş (lenfoma riskinde artış)


AYIRICI TANI

Wright CD. Thorac Surg Clin. 2009.

Timik hiperplaziBüyük timus

• FM; Waldeyer dahil tüm lenf nodu bölgelerinin muayenesi ve ölçümleri– Tutulu bölgelerin sayısı, en büyük kitlenin çapı, karaciğer-

dalak boyutu, pubertal değerlendirme• Waldeyer ve servikal yumuşak dokunun görüntülenmesi şart (risk

adapte tedavilerde yanıt değerlendirmesi)• Tam kan sayımı• ESR• C-reaktif protein• Renal ve hepatik fonksiyon testleri• ALP• Biyopsi; lenf nodu, eksizyonel


TANISAL ÇALIŞMALAR

KLİNİK ve LABORATUVAR BULGULARI, EVRELEMETANI-EVRELEME ÇALIŞMALARI

Kaplan HS, Rosenberg SA. Med Clin North Am. 1966.

Pulmoner parankim, toraks duvarı, plevra, perikard

KLİNİK ve LABORATUVAR BULGULARI, EVRELEMETANI-EVRELEME ÇALIŞMALARI

• Toksisite değerlendirmede bazal tetkikler– EKG, ekokardiyografi, MUGA– Solunum fonksiyon testi– Tiroid ve gonal fonksiyonlar; TSH, FSH, LH (semen analizi ve sperm prezervasyonu)

Supradiyafragmatik hastalık

15.07.2014 12.09.2014 İnterim PET

• Evreleme– Kemik ve kemik iliği

• Tedavi sonrası yanıt değerlendirmesi• Rezidüel kitlede aktif/inaktif tümör ayrımı• Erken dönem (interim) PET‐BT ile yanıt değerlendirmesi (prognostik)• Yanıta dayalı risk adapte tedavi stratejileri• İzlem

PET-BT

Hodgkin lenfomada Ann Arbor evrelemesi (Cotswold modifikasyonuyla)

CR(u)CR(u)


"Bulky " hastalık tanımı •>5‐10 cm periferal lenfadenopati•Mediastinal kitle çapı >1/3 torasik çap (T5‐6)

BT; intraabdominal hastalıkBulky hastalıkTutulu bölge sayısı

Stage I, %19, II; %49, III; %19, IV; %13

• E; tutulu lenf nodundan komşuluk yoluyla direk uzanım– Evre I, II, III için geçerli (erken evre ekstranodal)

• Ekstranodal tutulum tanımı; Tutulu lenf nodlarına komşu olmayan organlarda veya difüz tutulum– Evre IV

Tanıda %15(Waldeyer halkası, timus ve dalak nodal kabul edilir.)Ekstranodal tutulum bölgeleri

– Kemik iliği % 14– Kemik %4– Karaciğer % 3– Pulmoner %12 (parankim, toraks duvarı, plevra, perikard)– Diğer nadir tutulumlar; SSS, GİS, kas, böbrek, kalp

KLİNİK ve LABORATUVAR BULGULARI, EVRELEMETANISAL-EVRELEME ÇALIŞMALARI

Spijkers S, et al. Pediatr Radiol. 2019


Spijkers S, et al. Pediatr Radiol. 2019

Prognostik faktörlerKötü prognostik faktörler

– Yaş (<10y)– MC, LD histolojik alt tip– Evre (IIB, IIIB, IV)– Bulky hastalık– B semptomu varlığı (ateş, kilo kaybı)– Erkek cinsiyet– BK >11.500 mm3

– Hb ≤11 g/dl– ESR >50 mm/s– Tutulu bölge sayısı ≥3– Ekstranodal (komşuluk) tutulum varlığı– Serum albümin düşüklüğü– KT’ye erken yanıt olmaması

Terezakis SA, et al. Pediatr Blood Cancer. 2011.Cleary SF, et al. IJROBP. 1994.Smith RS, et al. JCO. 2003.

Prognostik faktörler

Terezakis SA, et al. Pediatr Blood Cancer. 2011.Cleary SF, et al. IJROBP. 1994.Smith RS, et al. JCO. 2003.

Moleküler ve genetik prognostik faktörler• SELDI protein• NFB subuniti proteinler (tm dokusu) erken yanıt• Artmış CD68 + makrofajlar kötü• Serum timus ve aktivasyon regulated kemokin

(TARC) hastalık aktivitesi ile korele• sVAM-1• sCD30• Bcl-2 ekspresyonu

Laboratuvar bulguları• Yüksek ESR• Yüksek ferritin• Serum CD8 antijen düzeyi• 2 mikroglobulin• Transferrin• Serum IL-10

İyi prognostik; HRS hücre içi Caspas 3 düzeyinde artış

Dincaslan HU1, Yavuz G, Unal E, Tacyildiz N, IkinciogullariA, Dogu F, Guloglu D, Yuksek N, Ertem U.Pediatr Hematol Oncol. 2010

Prognostik faktörler

CHIPS; Childhood Hodgkin’s International Prognostic Score

Crombie JL, at al. BJH 2018.

Pediatrik Hodgkin lenfomada evre ve prognostik faktörlerle risk gruplaması

Kelly KM. BJH. 2012.

TEŞEKKÜRLER

KLİNİK ve LABORATUVAR BULGULARI, EVRELEME Dr. Funda...

Documents

Transcript of KLİNİK ve LABORATUVAR BULGULARI, EVRELEME Dr. Funda...