Kinetika Absorbsi Dan Distribusi
-
Upload
nnay-anggraeni -
Category
Documents
-
view
245 -
download
0
Transcript of Kinetika Absorbsi Dan Distribusi
-
8/16/2019 Kinetika Absorbsi Dan Distribusi
1/25
BAB I
PENDAHULUAN
Farmakokinetik merupakan ilmu yang mempelajari nasib obat didalam
tubuh atau studi yang mempelajari efek tubuh terhadap obat. Farmakokinetik
dapat diartikan sebagai proses yang dilalui obat didalam tubuh. Proses-proses
farmakokinetik meliputi kinetika absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi
obat, termasuk kecepatan dan tahap pada setiap prosesnya.
Kecepatan absorbsi obat penting untuk dipelajari karena dapat memberikan
informasi mengenai kecepatan efek suatu obat, yang akan berguna pada
pengobatan akut maupun pada keadaan emergensi. Namun pada beberapa kondisi
seperti hipertensi dan diabetes tidak memerlukan absorbsi obat yang cepat. Pada
kondisi ini lebih tepat menggunakan obat-obat yang diabsorbsi secara lambat,
karena ketika obat di absorbsi secara perlahan, flukstuasi konsentrasi obat didalam
darah yang rendah akan menghasilkan efek terapi yang stabil. Mempelajari
tahapan absorbsi obat juga penting karena dosis obat yang dapat menghasilkan
efek obat merupakan dosis obat yang di absorbsi dan yang mencapai sistem
sirkulasi.
Distribusi obat sangat penting untuk dipelajari sehingga obat tersebut dapat
menghasilkan efek yang diingkan. Kecepatan distribusi suatu obat untuk
mencapai reseptornya akan mempengaruhi onset efek obat tersebut dan jumlah
obat yang terdistribusi menentukan kekuatan efek obat tersebut.
1
-
8/16/2019 Kinetika Absorbsi Dan Distribusi
2/25
Farmakokinetik suatu obat ditentukan dari kecepatan dan jumlah obat yang
diabsorbsi, didistribusi, dimetabolisme, dan diekskresi. etiap proses tersebut
berhubungan dengan satu atau lebih paramater tergantung pada obat itu sendiri
dan pasien. tudi farmakokinetik meliputi penentuan parameter farmakokinetik
suatu obat dan faktor-faktor yang mempengaruhi parameter tersebut untuk
memprediksi profil farmakokinetik obat pada setiap kondisi yang berbeda.
2
-
8/16/2019 Kinetika Absorbsi Dan Distribusi
3/25
BAB II
KINETIKA ABSORBSI DAN DISTRIBUSI OBAT
2.1 Kinetika Absorbsi Obat
!bsorbsi merupakan poses masuknya obat dari tempat pemberian ke
dalam darah. Kecepatan dan efisiensi absorbsi tergantung pada cara
pemberian. "empat pemberian obat mulai dari saluran cerna #mulut sampai
dengan rectum$, kulit, paru, otot dan lain-lain. %ntuk intra&ena, absorbsi
sempurna yaitu dosis total obat seluruhnya mencapai sirkulasi sistemik.
Pemberian obat melalui rute lain hanya bisa menghasilkan absorbsi yang
parsial dan karena itu merendahkan ketersediaan hayati.
!gar suatu obat dapat mencapai tempat kerja di jaringan atau organ,
obat tersebut harus mele'ati berbagai membran sel. Pada umumnya,
membran sel mempunyai struktur lipoprotein yang bertindak sebagai
membran lipid semipermeabel #hargel and (u, )*+$. ebelum obat
diabsorbsi, terlebih dahulu obat itu larut dalam cairan biologis. Kelarutan
serta cepat-lambatnya melarut menentukan banyaknya obat terabsorbsi.
Dalam hal pemberian obat per oral, cairan biologis utama adalah cairan
gastrointestinal, dari sini melalui membran biologis obat masuk ke
peredaran sistemik.
2.1.1 Mekanisme Transort Obat
!bsorbsi adalah transport karena obat berpindah dari tempat
pemberian ke kompartemen darah dengan menembus membrane seperti
dinding usus, kulit, al&eoli, dan sebagainya. Kompartemen yang
3
-
8/16/2019 Kinetika Absorbsi Dan Distribusi
4/25
ditinggalkan disebut kompartemen donor, sedangkan yang lainnya adalah
kompartement reseptor #aseptor$.
ecara umum transport dikelompokkan menjadi dua yaitu transport
aktif yang memerlukan energi dan transport pasif yang tanpa energi. ecara
lebih detil ada minimal enam mekanisme transport yaitu difusi pasif,
transport aktif, difusi #transport$ fasilitatif, transport kon&ektif, pinositosis,
pasangan ion dan penukar ion.
). Difusi Pasif
at aktif dapat melarut dalam konstituen membraner pelaluan
terjadi menurut suatu gradient atau perbedaan #konsentrasi atau
elektrokimia-potensial kimia$, tanpa menggunakan energi atau kekuatan
sampai di suatu keadaan kesetimbangan di kedua sisi membran.
bat harus larut dalam air dari pada tempat absorpsi mele'ati
membrane semi permeable, obat tidak terionisir dan bukan metabolit.
/aya pendorong #dri&ing force$ untuk perpindahan solute kompartemen
luar ke kompartemen dalam ialah gradient konsentrasi yaitu perbedaan
konsentrasi di kedua sisi membran. Difusi pasif ditekankan pada proses
difusi 0at melalui membran lipid, lalu masuk lagi ke fase cairan air.
1. "ransfer kon&ektif
uatu mekanisme positif, berkenaan dengan pelaluan 0at
mele'ati pori-pori membran yang terjadi disebabkan gradient tekanan
hidrostatik atau osmotik. bat larut dalam medium air pada tempat
absorpsi, bergerak melalui pori bersama pelarutnya. %ntuk semua
substansi ukuran kecil 2M 3 )4, larut di dalam air melalui kanal-kanal
4
-
8/16/2019 Kinetika Absorbsi Dan Distribusi
5/25
-
8/16/2019 Kinetika Absorbsi Dan Distribusi
6/25
melingkupi 0at-0at tersebut dengan membentuk sejenis &esicula yang
menembus membran.
!bsorbsi sebagian obat terjadi secara pasif, dimana sebagian barier
absorbsi adalah membran sel epitel saluran cerna yang merupakan lipid
bilayer. Dengan demikian, agar dapat melintasi membran tersebut sebagian
obat harus larut dalam lemak #setelah terlebih dahulu larut dalam air$. at-
0at makanan dan obat-obat yang strukturnya mirip makanan, yang tidak
dapat berdifusi secar pasif memerlukan transporter membran untuk dapat
melintasi membran agar dapat di absorbsi dari saluran cerna maupun
direabsorbsi dari lumen tubulus ginjal.
ecara garis besar ada 1 jenis transporter untuk obat <
).$ "ransporter untuk effluB atau eksport obat, disebut !29 # !"P-2inding
9assete$ ada dua jenis <
• P-glikopretein #P-gp$. Merupakan produk gen Human Multidrug
Resisten 1 (MDR-1). %ntuk kation organik dan 0at netral yang
hidrofobik.
• Multidrug Resisten Protein #MCP$ )-6. %ntuk anion organik yang
hidrofobik dan konyugat.
ksport obat ini memerlukan !"P, jadi merupakan transport aktif.
1. "ransporter untuk uptake obat ada beberapa jenis <
• !"P #Organic Anion Transporting Polypeptide) !-9 +. 2ersifat
polispesifik, untuk anion organik, kation organik besar dan 0at
netral yang hidrofobik serta konyugat.
• !" #Organic Anion Transporter) )-5 untuk anion organik yang
lipofilik.
6
-
8/16/2019 Kinetika Absorbsi Dan Distribusi
7/25
• 9" (Organic Cation Transposter) )-1 untuk kation kecil yang
hidrofilik.
ptake obat ini tidak menggunakan !"P, tetapi hanya merupakan
pertukaran /; atau perbedaan elektrokimia.
Penggunaan suatu obat hampir seluruhnya melibatkan transfer obat
tersebut kedalam darah. Faktor yang mempengaruhi permeasi obat, absorbsi
obat kedalam darah salah satunya adalah cara pemberian obat tersebut.
Pemberian obat per oral sangat sering digunakan karena lebih efisien dalam
absorbsinya. Namun, pemberian obat per oral memiliki beberapa kelemahan
diantaranya yaitu asam lambung dan en0im-en0im yang disekresikan oleh
pasien dan akti&itas biokimia dari flora mikroba yang terdapat dalam saliran
pencernaan dapat menghancurkan beberapa obat sebelum diabsorbsi.
2.1.2 !aktor"!aktor #an$ Memen$ar%&i Absorbsi Obat
). Kecepatan disolusi obat
eperti yang telah tertulis sebelumnya, dalam pelepasan 0at aktif dari
suatu obat dibutuhkan parameter Disolusi obat. Kecepatan disolusi
obat ini berbanding lurus oleh luas permukaan, jadi setelah obat utuh
pecah menjadi granul-granul dalam saluran pencernaan8 organ
pencernaan, maka luas permukaannya juga akan semakin besar maka
disolusi obat juga semakin besar.
1. %kuran partikel
7
-
8/16/2019 Kinetika Absorbsi Dan Distribusi
8/25
Faktor %kuran partikel ini sangat penting, karena semakin kecil
ukuran partikel obat, maka obat tersebut juga semakin mudah larut
dalam cairan daripada obat dengan ukuran partikel yang besar.
7. Kelarutan dalam lipid atau air
Dalam faktor ini dipengaruhi oleh koefisien partisi obat. Koefisien
partisi merupakan perbandingan obat dalam fase air #polar$ dan fase
minyak #non polar$. "elah diketahui bah'a medium pelarutan obat
merupakan 0at polar, sedangkan tempat absorbsi contohnya dinding
usus sebagian besar adalah non polar. Eadi koefisien partisi ini sangat
penting dalam menentukan absorbsi obat. emakin besar koefisien
partisi, maka semakin besar pula kekuatan partikel obat tersebut untuk
menembus membran8 dinding usus. ebaliknya obat yang memiliki
koefisien partisi yang kecil, berarti obat tersebut lebih mudah larut
dalam 0at polar, telah diketahui sebelumnya bah'a tempat untuk
absorpsi obat sebagian besar adalah non polar, maka obat-obatan yang
seperti ini sulit untuk diabsorbsi.
5. :onisasi
ebagian obat merupakan elektrolit lemah sehingga ionisasinya
dipengaruhi oleh p; medium. Dalam hal ini terdapat dua bentuk obat,
yaitu obat yang terion dan obat yang tek terion. bat yang terion lebih
mudah larut dalam air, sedangkan obat dalam bentuk tak terion lebih
mudah larut dalam lipid serta lebih mudah untuk diabsorpsi. ;al ini
bisa diterapkan contohnya pada obat yang bersifat asam, obat yang
8
-
8/16/2019 Kinetika Absorbsi Dan Distribusi
9/25
bersifat asam tersebut akan terionisasi pada p; basa dan kita ketahui
bah'a pada lambung p;nya asam dan pada usus p;nya basa. bat-
obatan yang bersifat asam ini akan terionisasi pada usus #basa$, maka
obat yang telah terionisasi ini akan sulit menembus dinding usus yang
sebagian besar komponennya adalah lipid8 0at non polar, maka obat-
obatan asam ini lebih mudah diabsorpsi pada gaster8 lambung karena
pada lambung p;-nya asam, maka obat tidak akan terionisasi. %ntuk
obat-obatan yang bersifat basa dianalogikan sebaliknya, secara singkat
obat-obatan basa akan terionisasi pada lambung #asam$ dan tak
terionisasi pada usus #basa$, maka akan lebih mudah diabsorpsi oleh
dinding usus.
. !liran darah pada tempat absorpsi
!liran darah akan membantu pada proses absorpsi obat yaitu
mengambil obat menuju ke sirkulasi sistemik. emakin besar aliran
darah maka semakin besar pula obat untuk diabsorpsi.
A. Kecepatan pengosongan lambung
bat yang diabsorpsi di usus akan meningkat proses absorpsinya jika
kecepatan pengosongan lambung besar dan sebaliknya.
6. Motilitas usus
Motilitas dapat diartikan pergerakan, dalam hal ini merupakan
pergerakan usus. Eika kecepatan motilitas usus ini besar maka akan
mengurangi absorpsi obat karena kontak antara obat dengan
9
-
8/16/2019 Kinetika Absorbsi Dan Distribusi
10/25
absorpsinya adalah pendek. Motilitas usus ini besar contohnya adalah
pada saat diare.
+. Pengaruh makanan atau obat lainnya
2eberapa makanan atau obat dapat mempengaruhi absorpsi obat
lainnya.
*. 9ara pemberian
Pada cara pemberian ini dibedakan menjadi dua, yaitu obat yang
diberikan secara enteral dan secara parental. Pada pemberian enteral
ini contohnya seperti pemberian secara oral, sublingual, dan secara
perrektal. edangkan pada pemberian parental contohnya seperti
injeksi dan inhalasi. Pada pemberian secara parental pastinya
memberikan efek lebih cepat daripada pemberian secara enteral.
2.1.' R%te Pemberian Obat
Cute pemberian obat terutama ditentukan oleh sifat dan tujuan dari
penggunaan obat sehingga dapat memberikan efek terapi yang tepat.
"erdapat 1 rute pemberian obat yang utama, enteral dan parenteral.
1. Entera(
Pemberian obat secara enteral adalah pemberian obat melalui saluran
cerna #/astro :ntestinal$ mulai dari ca&um oris sampai rectum,
contohnya dengan cara per oral, sublingual, dan rektal.
• Per ral
Pemberian obat per oral merupakan cara yang paling banyak dipakai
karena merupakan cara yang paling mudah, murah, aman, dan nyaman
bagi pasien. 2erbagai bentuk obat dapat diberikan secara oral baik
10
-
8/16/2019 Kinetika Absorbsi Dan Distribusi
11/25
dalam bentuk tablet, sirup, kapsul atau puyer. %ntuk membantu
absorbsi, maka pemberian obat per oral dapat disertai dengan
pemberian setengah gelas air atau cairan yang lain.
2eberapa obat diabsorbsi di lambung namun, duodenum sering
merupakan jalan masuk utama ke sirkulasi sistemik karena permukaan
absorbsinya yang lebih besar. Kebanyakan obat diabsorbsi dari saluran
cerna dan masuk ke ahti sebelum disebarkan ke sirkulasi umum.
Metabolisme langakah pertama oleh usus atau hati membatasi efikasi
banyak obat ketika diminum per oral. Minum obat bersamaan dengan
makanan dapat mempengaruhi absorbsi. Keberadaan makanan dalam
lambung memperlambat 'aktu pengosongan lambung sehingga obat
yang tidak tahan asam, misalnya penisilin menjadi rusak atau tidak
diabsorbsi.
• ubbilingual
Penempatan di ba'ah lidah memungkinkan obat tersebut berdifusi
kedalam anyaman kapiler dan karena itu secara langsung masuk ke
dalam sirkulasi sistemik. Pemberian suatu obat dengan rute ini
mempunyai keuntungan obat melakukan !ypass mele'ati usus dan
hati dan obat tidak diinakti&asi oleh metabolisme.
bat yang sering diberikan dengan cara ini adalah nitrogliserin yaitu
obat "asodilator yang mempunyai efek &asodilatasi pembuluh darah.
bat ini banyak diberikan pada pada pasien yang mengalami nyeri
dada akibat angina pectoris. Dengan cara sublingual, obat bereaksi
11
-
8/16/2019 Kinetika Absorbsi Dan Distribusi
12/25
dalam satu menit dan pasien dapat merasakan efeknya dalam 'aktu
tiga menit #Codman dan mith, )*6*$.• Cektal
4G aliran darah dari bagian rektum memintas sirkulasi portal jadi,
biotransformasi obat oleh hati dikurangi. Cute sublingual dan rektal
mempunyai keuntungan tambahan, yaitu mencegah penghancuran obat
oleh en0im usus atau p; rendah di dalam lambung. Cute rektal
tersebut juga berguna jika obat menginduksi muntah ketika diberikan
secara oral atau jika penderita sering muntah-muntah.
2. Parentera(
Penggunaan obat secara parenteral digunakan untuk obat yang
absorbsinya buruk melalui saluran cerna, dan untuk obat seperti insulin
yang tidak stabil dalam saluran cerna. Pemberian parenteral juga
digunakan untuk pengobatan pasien yang tidak sadar dan dalam keadaan
yang memerlukan kerja obat yang cepat.
• :ntra&ena #:H$
untikan intra&ena adalah cara pemberian obat parenteral yan sering
dilakukan. %ntuk obat yang tidak diabsorbsi secara oral, sering tidak
ada pilihan. Dengan pemberian :H, obat menghindari saluran cerna
dan oleh karena itu menghindari metabolisme #irst pass oleh hati. Cute
ini memberikan suatu efek yang cepat dan kontrol yang baik sekali
atas kadar obat dalam sirkulasi. Namun, berbeda dari obat yang
terdapat dalam saluran cerna, obat-obat yang disuntukkan tidak dapat
diambil kembali seperti emesis atau pengikatan dengan acti"ated
c$arcoal% untikan intra&ena beberapa obat dapat memasukkan bakteri
12
-
8/16/2019 Kinetika Absorbsi Dan Distribusi
13/25
melalui kontaminasi, menyebabkan reaksi yang tidak diinginkan
karena pemberian terlalu cepat obat konsentrasi tinggi ke dalam
plasma dan jaringan-jaringan. leh karena itu, kecepatan infus harus
dikontrol dengan hati-hati. Perhatian yang sama juga harus berlaku
untuk obat-obat yang disuntikkan secara intra-arteri.
• :ntra Muskular #:M$
bat-obat yang diberikan secara intramuskular dapat berupa larutan
dalam air atau preparat depo khusus sering berpa suspensi obat dalam
&ehikulum non a=ua seperti etilenglikol. !bsorbsi obat dalam larutan
cepat sedangkan absorbsi preparat-preparat depo berlangsung lambat.
etelah &ehikulum berdifusi keluar dari otot, obat tersebut mengendap
pada tempat suntikan. Kemudian obat melarut perlahan-lahan
memberikansuatu dosis sedikit demi sedikit untuk 'aktu yang lebih
lama dengan efek terapetik yang panjang.
• ubkutan
suntikan subkutan mengurangi resiko yang berhubungan dengan
suntikan intra&askular. 9ontohnya pada sejumlah
kecil epine#rin kadang-kadang dikombinasikan dengan suatu obat
untuk membatasi area kerjanya. &pine#rin bekerja sebagai
&asokonstriktor lokal dan mengurangi pembuangan obat
seperti lidokain' dari tempat pemberian. 9ontoh-contoh lain
13
-
8/16/2019 Kinetika Absorbsi Dan Distribusi
14/25
pemberian obat subkutan meliputi bahan-bahan padat seperti kapsul
silastik yang berisikan kontrasepsile"onergestrel yang diimplantasi
unutk jangka yang sangat panjang.
'. Lain"(ain
• :nhalasi
:nhalasi memberikan pengiriman obat yang cepat mele'ati
permukaan luas dari saluran nafas dan epitel paru-paru, yang
menghasilkan efek hampir sama dengan efek yang dihasilkan oleh
pemberian obat secara intra&ena. Cute ini efektif dan menyenangkan
penderita-penderita dengan keluhan pernafasan seperti asma atau
penyakit paru obstruktif kronis karena obat diberikan langsung ke
tempat kerja dan efek samping sistemis minimal.
•:ntranasal
Desmopressin diberikan secara intranasal pada pengobatan diabetes
insipidus kalsitonin insipidus kalsitonin salmon, suatu hormon
peptida yang digunakan dalam pengobtana osteoporosis, tersedia
dalam bentuk semprot hidung obat narkotik kokain' biasanya
digunakan dengan cara mengisap.
• :ntratekal8intra&entrikular
Kadang-kadang perlu untuk memberikan obat-obat secara langsung ke
dalam cairan serebrospinal, seperti metotreksat pada leukemia
limfostik akut.
• "opikal
14
-
8/16/2019 Kinetika Absorbsi Dan Distribusi
15/25
Pemberian secara topikal digunakan bila suatu efek lokal obat
diinginkan untuk pengobatan. Misalnya, klortrimaol diberikan dalam
bentuk krem secara langsung pada kulit dalam pengobatan
dermatofitosis dan atropin atropin diteteskan langsung ke dalam mata
untuk mendilatasi pupil dan memudahkan pengukuran kelainan
refraksi.
• "ransdermal
Cute pemberian ini mencapai efek sistemik dengan pemakaian obat
pada kulit, biasanya melalui suatu Itransdermal patchJ. Kecepatan
absorbsi sangat ber&ariasi tergantun pada sifat-sifat fisik kulit pada
tempat pemberian. 9ara pemberian obat ini paling sering digunakan
untuk pengiriman obat secara lambat, seperti obat
antiangina,nitrogliserin%
2.1.) Bioa*iabi(itas
Konsep bioa&ailabilitas pertama kali diperkenalkan oleh sser pada
tahun )*5, yaitu pada 'aktu sser mempelajari absorpsi relatif sediaan
&itamin. :stilah yang dipakai pertama kali adalah a&ailabilitas fisiologik,
yang kemudian diperluas pengertiannya dengan istilah bioa&ailabilitas.
ebagai cabang ilmu yang relatif baru, ditemukan berbagai definisi tentang
bioa&ailabilitas dalam berbagai literatur. 2agian yang esensial dalam konsep
bioa&ailabilitas adalah absorpsi obat ke dalam sirkulasi sistemik. !da 1
unsur penting dalam absorpsi obat yang perlu dipertimbangkan, yaitu <
)$ kecepatan absorpsi obat
15
-
8/16/2019 Kinetika Absorbsi Dan Distribusi
16/25
1$ jumlah obat yang diabsorpsi
Ke dua faktor ini sangat kritis dalam memperoleh efek terapeutik yang
diinginkan dengan toksisitas yang minimal. !tas dasar kedua faktor ini
dapat diperkirakan bagaimana seharusnya definisi tentang bioa&ailabilitas.
2ioa&ailabilitas suatu sediaan obat merupakan ukuran kecepatan
absorpsi obat dan jumlah obat tersebut yang diabsorpsi secara utuh oleh
tubuh, dan masuk ke dalam sirkulasi sistemik. 2ioa&ailabilitas suatu sediaan
obat merupakan ukuran kecepatan absorpsi obat dan jumlah obat tersebut
yang diabsorpsi. Dengan mengetahui jumlah relatif obat yang diabsorpsi
dan kecepatan obat berada dalam sirkulasi sistemik, dapat diperkirakan
tercapai tidaknya efek terapi yang dikehendaki menurut formulasinya.
Dengan demikian, bioa&ailabilitas dapat digunakan untuk mengetahui faktor
formulasi yang dapat mempengaruhi efekti&itas obat.
2.1.+ Bioeki*a(ensi
2ioeki&alensi #kesetaraan hayati$ adalah tidak adanya perbedaan
signifikan dalam kecepatan dan jumlah bahan aktif atau senya'a aktif dari
produk eki&alen farmasetik atau alternatif farmasetik yang tersedia di
tempat kerja obat jika diberikan pada dosis molar yang sama di ba'ah
kondisi yang sama dalam penelitian yang didisain dengan tepat. Dua produk
obat disebut bioeki&alen jika keduanya mempunyai eki&alensi farmasetik
atau merupakan alternatif farmasetik dan pada pemberian dengan dosis
molar yang sama akan menghasilkan bioa&ailabilitas yang sebanding
sehingga efeknya akan sama, dalam hal efikasi maupun keamanan.
16
-
8/16/2019 Kinetika Absorbsi Dan Distribusi
17/25
Perbedaan antara bioa&ailabilitas dan bioeki&alensi ada pada tujuan
penelitian. %ji bioa&alabilitas digunakan untuk menilai farmakokinetik dan
kinerja produk obat terkait dengan penyerapan, distribusi, dan eliminasi obat
in &i&o. edangkan uji bioeki&alensi menitikberatkan pada perbandingan
formulasi berdasarkan analisa yang lebih difokuskan pada pelepasan bahan
aktif #atau senya'a aktif$ dari produk obat dan penyerapannya ke dalam
peredaran sistemik.
Produk obat dapat dinyatakan sebagai eki&alen farmasetik jika
mengandung bahan aktif yang identik, baik secara jenis maupun kekuatan,
dalam bentuk sediaan dan jalur penghantaran yang sama. Produk eki&alen
farmasetik juga harus memenuhi persyaratan kompendial atau standar lain
yang berlaku, yakni dalam kekuatan, kualitas, kemurnian, dan identitas.
"etapi, produk eki&alen farmasetik tidak perlu sama dalam hal karakteristik
seperti bentuk, konfigurasi garis pemecah #scoring$, mekanisme pelepasan,
kemasan, eksipien #termasuk pe'arna, perisa, penga'et$, 'aktu daluarsa,
dan, dalam batas tertentu, penandaan #misalnya, ada atau tidaknya informasi
farmakokinetik spesifik$, dan cara penyimpanan. !danya perbedaan
eksipien dan8atau proses manufaktur dapat menyebabkan perbedaan
kecepatan disolusi dan8atau penyerapan obat, sehingga produk yang
eki&alen farmasetik tidak serta merta bioeki&alen. Karena itu, perlu adanya
pembuktian bah'a suatu produk yang eki&alen farmasetik juga bioeki&alen
untuk menjamin produk tersebut eki&alen terapetik.
17
-
8/16/2019 Kinetika Absorbsi Dan Distribusi
18/25
-
8/16/2019 Kinetika Absorbsi Dan Distribusi
19/25
konsentrasi darah terhadap jaringan, bahan obat mencoba untuk
meninggalkan pembuluh darah dan terdistribusi dalam organisme
keseluruhan. Penetrasi dari pembuluh darah ke dalam jaringan dan dengan
demikian distribusinya, seperti halnya absorbsi, bergantung pada banyak
peubah. Khususnya ukuran molekul, ikatan pada protein plasma dan protein
jaringan, kelarutan dan sifat kimia. elanjutnya bergantung pada pasokan
darah dari organ dan jaringan masing-masing, ketelapan membran dan
perbedaan p; antara plasma dan jaringan.
2.2.1 R%an$ Distrib%si
2erdasarkan fungsinya, organisme dapat dibagi dalam ruang distribusi
yang berbeda #kompartemen$. Cuang :ntasel dan ruang ekstrasel, dalam
ruang intrasel #sekitar 6Gdari bobot badan$ termasuk cairan intrasel dan
komponen sel yang padat, ruang ekstrasel #sekitar 11G dari bobot badan$
dibagi lagi atas <
• !ir plasma < air plasma #sekitar 5G dari bobot badan$ meliputi cairan
intra&asal.
• Cuang usus < ruang usus #sekitar )A-14G dari bobot badan$ meliputi
cairan yang mudah berdifusi dalam intestinum serta cairan yang sukar
berdifusi dalam jaringan ikat tebal dari kulit, otot, persendian dan tulang.
• 9airan transsel < cairan transsel #sekitar ).G dari bobot badan$.
Distribusi bahan obat lain antara ruang plasma dan ruang usus
dipengaruhi oeh struktur kapiler dalam daerah atau organ masing-masing.
Pertukaran mudah terjadi pada tempat endotel kapiler dan membran basal
menunjukkan ruang #misalnya hati, limpa$. Demikian juga yang baik
19
-
8/16/2019 Kinetika Absorbsi Dan Distribusi
20/25
dile'ati ialah kapiler yang memiliki ruang endotel disekelilingi membran.
ebaliknya, yang sukar ialah penetrasi dalam daerah kapiler dengan endotel
dan membran basal tanpa ruang dan selain itu penetrasinya sangat terbatas,
apabila pada kaliper terdapat sel-sel lain. Kapiler otak misalnya, dikelilingi
rapat dengan sel-sel glia dan dalam darah pleksus khorioidea, yaitu tempat
terbentuknya cairan serebrospinalis, kapiler ke ruang cairan dilapisi oleh
selapis tunggal epitel. !kibatnya ialah pembatasan permeasi. :ni disebut
sa'ar darah otakdan sa'ar darah cairan otak. 2ahan-bahan yang larut dalam
lemak dapat mele'ati sa'ar dengan baik, sebaliknya bahan-bahan yang tak
larut dalam lemak sukar mele'atinya, sejauh tak terdapat mekanisme
transpor aktif, seperti misalnya pada asam amino.
Cuang intrasel dipisahkan oleh membran sel lipofil menjadi ruang
usus dan ruang plasma. Karena itu juga hanya 0at yang lipofil dapat
menembus sel dan organelnya, dengan kekecualian bahan yang ditranspor
secara aktif.
2.2.2 Ikatan Protein
Faktor penting lain untuk distribusi obat ialah ikatan pada protein
terutama protein plasma, protein jaringan dan sel darah merah. esuai
dengan struktur kimia protein dapat terlibat ikatan ion, ikatan jembatan
hidrogen dan ikatan dipol-dipol serta interaksi hidrofob. Kemungkinan
terjadi ikatan yang berbeda-beda menjelaskan juga mengapa senya'a yang
amat beragam diikat pada protein.
20
-
8/16/2019 Kinetika Absorbsi Dan Distribusi
21/25
Kecuali ikatan pada reseptor, ikatan pada protein relatif tidak khas
untuk senya'a-senya'a yang asing bagi tubuh, 'alaupun begitu ikatan ini
terjadi terutama pada tempat ikatan dengan afinitas tinggi yang jumlahnya
relatif kecil. pada albumin serum manusia dapat dibuktikan dua tempat
ikatan yang berbeda #tempat ikatan : dan ::$. 2eberapa bahan obat terikat
selektif hanya pada satu dari kedua tempat ikatan #misalnya natikoagulansia
jenis dikumarol pada tempat ikatan :, ben0odia0epin pada tempat ikatan ::$
sedangkan yang lain terikat pada kedua tempat ikatan. Pada senya'a basa
misalnya propanolol, lidokain, disopiramid, petidin atau antidepresi&a
trisiklik, alfa glikoprotein asam membantu juga pembentukan ikatan protein
plasma.
Makin besar afinitas bahan yang bersangkutan, pada protein, makin
kuat ikatan protein.ejauh tetapan afinitas terhadap berbagai protein,
misalnya terhadap protein plasma dan protein jaringan, berbeda, maka
kesetimbangan distribusi juga dipengaruhi < kesetimbangan akan bergeser ke
protein dengan tetapan afinitas yang lebih besar. elajutnya ikatan protein
selain bergantung kepada sifat-sifat bahan berkhasiat, ia bergantung juga
kepada harga p; plasma serta bergantung kepada umur. 9ontohnya pada
keadaan asidosis, barbiturat yang terikat pada protein menurun. Pada bayi
baru lahir, ikatan protein lebih rendah daripada ikatan protein de'asa
#dengan akibat meningkatnya kepekaan bayi baru lahir$.
:katan protein mempengaruhi intensitas kerja, lama kerja dan
eliminasi bahan obat sebagai berikut < bagian obat yang terikat pada protein
21
-
8/16/2019 Kinetika Absorbsi Dan Distribusi
22/25
plasma tidak dapat berdifusi dan umumnya tidak mengalami
biotransformasi dan eliminasi. "anpa memperhatikan kekecualian, ini berarti
bah'a hanya bentuk bebas yang mencapai tempat kerja yang sesungguhnya
dan karena itu dapat berkhasiat. Dipihak lain bagian yang terikat merupakan
bentuk cadangan yang tidak aktif. Pada penurunan konsentrasi bentuk bebas
#misalnya akibat biotransformasi dan aliminasi$, molekul obat dibebaskan
dari cadangan ini untuk mengatur kembali kesetimbangan. !pabila dalam
darah terdapat beberapa obat dalam 'aktu yang bersamaan, maka terdapat
kemungkinan persaingan terhadap tempat ikatan dan dengan demikian
sebaliknya terjadi pengaruh terhadap intensitas kerja dan lama kerja,
terutama jika besarnya bagian yang terikat lebih dari sama dengan +4G.
elanjutnya harus dipikirkan bah'a obat dapat juga mengusir senya'a
tubuh sendiri, misalnya bilirubin atau glikokortikoid dari ikatannya pada
protein plasma dan menyebabkan bagian yang tidak terikat meningkat.
2.2.' !aktor ,!aktor #an$ Memen$ar%&i Distrib%si Obat
Faktor-faktor penting yang berhubungan dengan distribusi obat antara
lain <
). Perfusi darah melalui jaringanPerfusi darah melalui jaringan dan organ ber&ariasi sangat luas. Perfusi
yang tinggi adalah pada daerah paru-paru, hati, ginjal, jantung, otak dan
daerah yang perfusinya rendah adalah lemak dan tulang. edangkan
perfusi pada otot dan kulit adalah sedang. Perubahan dalam aliran
kecepatan darah #sakit jantung$ akan mengubah perfusi organ seperti
hati, ginjal dan berpengaruh terhadap kecepatan eliminasi obat.
22
-
8/16/2019 Kinetika Absorbsi Dan Distribusi
23/25
-
8/16/2019 Kinetika Absorbsi Dan Distribusi
24/25
ikatannya merupakan proses re&ersible dan akan berpengaruh terhadap
ketersediaan obat. Protein yang terdapat dalam plasma dan mengadakan
ikatan dengan obat adalah albumin.
2.2.) -o(%me Distrib%si
Holume distribusi #Hd$ adalah suatu &olume cairan hipotetis dengan
obat tersebar kedalamnya. Meskipun &olume distribusi tidak mempunyai
dasar faal atau fisik, kadang-kadang berguna untuk membandingkan
distribusi dari suatu obat dengan &olume-&olume kompatemen cairan di
dalam tubuh.
). Distribusi obat tanpa adanya eliminasi
Holume obat terdistribusi yang nyata ditentukan oleh penyuntikan suatu
dosis standar obat yang mula-mula seluruhnya masuk kedalam sistem
&askuler. bat tersebut kemudian bergerak ke dalam interstisium dan
kedalam sel-sel, yang menyebabkan konsentrasi plasm berkurang
menurut 'aktu. Konsentrasi dalam kompartemen &askuler adalah
jumlah total obat yang diberikan dibagi oleh &olume obat terdistribusi
Hd
9 ? D8Hd atau Hd ? D899 ? konsentrasi plasma obat
D ? jumlah total obat didalam tubuh
1. Distribusi bat 2ila "erdapat liminasi
bat-obat dieliminasi didalam tubuh. bat ditransfer dari plasma
ke dalam interstisium dan ke cairan intraseluler. Proses ini diikuti oleh
eliminasi yang lambat. Kecepatan eliminasi obat biasanya proporsional
24
-
8/16/2019 Kinetika Absorbsi Dan Distribusi
25/25
dengan konsentrasi obat, artinnya kcepatan eliminasi sebagian besar
obat bersifat #irst order dan linier dengan 'aktu.7. Distribusi bat yang tidak merata antar kompartemen
ebagian besar obat terdistribusi tidak merata antar kompatemen
dan &olume distribusi tidak menjelaskan &olume yang nyata tetapi
mencerminkan perbandingan obat dalam ruangan ekstraplasma dengan
yang didalam ruag plasma. "etapi Hd berguna karena dapat digunakan
untuk menghilangkan jumlah obat yang diperhitungkan untuk
mendapatkan suatu konsentrasi plasma yang diinginkan.
Nugroho, !gung ndro. 14)1. Prinsip !ksi L Nasib bat Dalam "ubuh. Pustaka
Pelajar < (ogyakarta