Pendahuluan

Sekalipun skrining telah menurunkan insiden kanker serviks di negara berkembang,

kanker ini tetap merupakan kanker terbanyak yang diderita oleh kaum wanita dan 80%

nya terjadi di negara yang sedang berkembang.1.2 Sebagian kasus kanker serviks pada

negara berkembang terdiagnosis pada stadium lanjut. Faktor-faktor yang berperan dalam

hal ini adalah kurang efektifnya program skrining baik infrastruktur, tehnik dan

organisasinya. Penyebab lain adalah faktor geografis, finansial dan budaya. Wanita

dengan kanker serviks tampaknya belum merasakan gejala pada stadium dini penyakit

dan sebagian besar mencari pertolongan saat mereka gejala sudah muncul.2

Pada negara berkembang, kanker serviks lebih sering ditemukan pada stadium

dini melalui skrining sitologi rutin dan sebagian besar berada pada stadium I. Meskipun

kebanyakan pasien dengan stadium I mempunyai luaran yang menjanjikan, sekitar 20-

35% diperkirakan mati karena penyakitnya. Status kelenjar getah bening (KGB),

kedalaman invasi dan keterlibatan pembuluh darah merupakan faktor-faktor prognostik

pada pasien ini. 1

Sekitar 30% pasien kanker serviks akan mengalami kegagalan setelah terapi

definitif. Angka ketahanan hidup lima tahun pada pasien dengan kegagalan terapi adalah

3,2 – 13%. Manajemen rekurensi tergantung pada luasnya penyakit, terapi primer dan

status performa atau ada tidaknya komorbiditi. Terapi primer, bentuk kekambuhan dan

karakteristik penampakan adalah faktor penentu setelah terjadinya kekambuhan.3

Ilustrasi Kasus

Seorang wanita usia 30 tahun yang didiagnosis menderita kanker serviks stadium IB1

telah menjalani histerektomi radikal dan limfadenektomi bilateral pada tanggal 9

Desember 2004. Hasil pemeriksaan patologi anatomi jaringan pasca pembedahan

didapatkan :

- karsinoma sel skuamosa serviks (KSS) berdiferensiasi baik dan tidak tidak terdapat

invasi limfatik vascular

- kedua parametrium bebas tumor

- tepai sayatan bebas tumor

- kelenjar getah bening (KGB) bebas tumor

Setelah itu pasien melakukan pemeriksaan pap smear secara teratur tiap 3 bulan

dan tidak ditemukan adanya sel-sel ganas. Pada tanggal 8 September 2005, pasien

mengeluhkan perdarahan pervaginam. Pada pemeriksaan didapatkan massa pada tunggul

vagina yang rapuh dan muda berdarah ukuran 2 x 2 x1 cm. Didapatkan nodul pada

paramaetrium kanan yang mencapai dinding panggul. Dilakukan biopsi dengan

kesimpulan kanker serviks residif.

Pasien tidak mengambil hasil pemeriksaan biopsi dan datang kembali tiga bulan

kemudian dengan perdarahan pervaginam. Pada pemeriksaan didapatkan massa padat di

daerah supra pubis bernodul diameter 10 x 8 x 5 cm. KGB inguinal kiri membesar

diameter 0,5 samapi 0,75 cm. Pada puncak vagina tampak massa eksofitik yang meluas

mencapai 1/3 distal vagina anterior. Hasil biopsi didapatkan KSS dan diputuskan untuk

melakukan kemoradiasi.

Bulan Januari sampai Maret 2006 pasien mendapatkan kemoradiasi komplit

dengan pemeriksaan sitologi setelah kemoradiasi tidak ditemukan sel-sel ganas. Tanggal

8 Mei 2005 pasien mengeluhkan nyeri ulu hati sejak tujuh hari. Pada pemeriksaan

didapatkan pembesaran liver sampai dua jari di bawah arkus kosta, berbenjol-benjol. Dari

pemeriksaan ultrasonografi (USG) tampak liver membesar dengan 5 buah nodul. KGB

paraaorta membesar dengan diameter 0,4 cm sampai 2,16 cm. Kesimpulan hematomegali

dan pembesaran KGB karena metastasis jauh.

Diskusi

Sekitar 50% pasien yang mengalami rekurensi setelah pembedahan radikal, KGB dan

batas sayatannya bebas tumor. Terlepas dari stadium klinis dan status KGB, faktor

prediktor yang paling menentukan luaran kanker serviks, perencanaan terapi ajuvan pada

kasus yang dapat diterapi dengan pembedahan tergantung pada faktor-faktor

histopatologi. Peranan faktor-faktor ini masih kontroversial. Hal ini mungkin karena

rendahnya sensitivitas untuk memprediksi perilaku tumor in vivo, tidak adanya kriteria

standar dan rendahnya reproduksibilitas dalam penerapannya.4

Stadium kanker serviks ditetapkan secara klinis. Histopatologi penting dalam dua

situasi khusus. Pertama pada stadium satu dimana tumor tidak dapat diukur secara

makroskopis. Masalah timbul dalam pengukuran kedalaman dan luasnya lesi terutama

bila invasi bersifat multifokal. Peranan kedua histopatologi adalah dalam mengenali

invasi parametrium pada kanker stadium I yang dapat diterapi dengan pembedahan.

Keterlibatan parametrium adalah faktor prognostik buruk pada kanker serviks stadium

terlepas dari status KGB.4

KGB 4

Keterlibatan KGB regional merupakan faktor prognostik jelek pada kanker serviks dan

merupakan indikasi radioterapi ajuvan setelah pembedahan. Insiden metastasis KGB

menigkat dengan meningkatnya stadium, seperti terlihat pada grafik dibawah ini.

Penelitian-penelitian menyatakan bahwa metastasis KGB adalah faktor prognostik bebas

terhadap ketahanan menyeluruh, rekurensi lokal dan interval bebas penyakit baik pada

kanker serviks jenis sel skuamosa dan adenokarsinoma. Rekurensi extra pelvis juga

berhubungan dengan nodul positif. Beberapa penulis menyatakan bahwa status KGB

bukan merupakan faktor penentu bermakna pada stadium dini. Terdapatnya nodul

metastasis berhubungan dengan parameter prognosis buruk lainnya seperti meningkatnya

stadium, diameter tumor, keterlibatan kelenjar limf vaskular (LVSI) dan keterlibatan

parametrium.

Letak dan jumlah KGB yang terlibat juga merupakan faktor prognostik yang

bermakna. KGB paraaorta yang positif berhubungan dengan ketahanan hidup yang lebih

rendah dibandingkan bila hanya KGB pelvis yang positif. Angka ketahanan hidup tiga

tahun pada stadium IB-IIB dengan KGB negatif, KBG pelvis positif dan KGB paraaorta

positif berturut-turut adalah 94, 64 dan 35%.

Batas Sayatan

Status batas sayatan apda histerektomi radikal sebagai faktor prognostik maíz

diperdebatkan. Pada beberapa penelitian, batas sayatan yang mengandung tumor

berhubungan dengan rekurensi lokal yang lebih tinggi, dilaporkan 40% rekurensi lokal

pada stadium IB-IIA dibandingkan 16,7% rekurensi pada batas sayatan negatif. Peneliti

lain tidak menemukan adanya hubungan batas sayatan ini dengan rekurensi lokal, masa

bebas penyakit (disease free survival/DFS ) dan Overall Survival (OS).

Jenis Tumor

Beberapa penelitian pada stadium IB dan IIB menunjukkan peningkatan yang

nyata rekurensi lokal, DFS dan OS pada tumor jenis adenokarsinoma dan adenoskuamosa

dibandingkan jenis karsinoma sel skuamosa. Prognosis yang lebih jelek ini disebabkan

karena tumor biasanya lebih besar, resistensi terhadap radioterapi menigkat dan

penyebaran intraperitoneal yang lebih tinggi.

Derajat diferensiasi

Derajat diferensiasi tumor adalah faktor prognostik yang paling kontroversial.

Alasan utama adalah karena tidak terdapat kriteria yang standar. Secara teoritis tumor

yang berkeratin menunjukkan inti yang plemorfik dan aktifitas motosis nyata yang dibagi

menjadi derajat 1,2 dan 3 tergantung sistem yang digunakan. Masalah kedua adalah

tumor bersifat heterogen sehingga sulit menyamakan atau menentukan estándar penilaian.

Volume Tumor

Pengukuran volume tumor diperkenalkan oleh Burghardt dan Holzer yang

menyatakan ukuran tumor < 420 mm jarang disertai dengan metastasis pada KGB.

Volume tumor mungkin faktor prognostik penting bila status KGB tidak diketahui atau

jenis atau derajat histopatologi tidak dapat dinilai.

LVSI

Menentukan adanya LVSI pada sediaan histologi penting karen pertama, hal ini

akan mengubah manajemen meskipun terdapat pada stadium IA. Kedua karena sangat

banyak kepustakaan yang menyatakan bahwa LVSI merupakan faktor prognostik yang

buruk. Masalah yang timbul dalam menentukan adanya LVSI adalah terjadinya retraksi

stroma disekitar sarang tumor yang menimbulkan keraguan dalam pembacaan sediaan

yang diwarnai dengan hematoxylin & eosin (H&E).

LVSI berkaitan erat dengan status KGB meskipun ia sendiri merupakan indikator

pada stadium I dan II. Sebuah penelitian menemukan adanay LVSI pada kanker stadium

IA2-IIA berhubungan erat dengan risiko metastasis KGB. Meskipun tidak terdapat

keterlibatan KGB, LVSI merupakan faktor prognostik yang kuat dan ini berhubungan

dengan faktor lain seperti jenis tumor dan stadium.

LVSI merupakan faktor penentu terjadinya rekurensi lokal pada stadium IB-IIA.

Terjadinya rekurensi pada stadium IB-IIA yang disertai LVSI adalah 32% dibandingkan

3% pada tumor tanpa LVSI. LVSI juga merupakan faktor penentu DFS dan ketahahan

keseluruhan. Pada penelitian serial terhadap 732 kasus kanker serviks sel skuamosa

stadium IB, DSF selama tiga tahun adalah 77% bila terdapat LVSI dibandingkan 88,9%

bila tanpa LVSI. Relevan dengan stadium I dan II, LVSI juga merupakan faktor risiko

independen terjadinya rekurensi lokal dan ketahanan hidup pada kanker stadium lanjut.

Penelitian Ayhan dkk,5 tentang faktor prognostik pada kanker serviks stadium IB

menyimpulkan bahwa ukuran tumor > 4 cm merupakan faktor prognostik terhadap DFS

dan OS, adapun kedalaman invasi stroma, keterlibatan parametrium, endometrium dan

miometrium bukan merupakan faktor prognostik independent.

Nilai prognostik volume tumor telah dibuktikan oleh berbagai penelitian dengan

mengukur ukuran tumor, kedalaman invasi dan perluasan parametrium dengan hasil yang

bervariasi. Kedalaman invasi stroma merupakan faktor prognostik yang paling penting

pada kanker serviks stadium IA. Pada penelitian yang dilakukan Gynecology Oncology

Group (GOG) kedalaman invasi stroma ini juga merupakan faktor prognostik pada

kanker stadium IB. Penelitian lain melaporkan bahwa kedalaman invasi stroma

berhubungan erat dengan ukuran tumor, keterlibatan KGB dan perluasan ke parametrium

dan tampaknya ini bukan merupakan variabel prognostik independent namun berkaitan

dengan faktor-faktor lainnya. Yuan dkk melaporkan bahwa metastasis KGB meningkat

bila tumor meluas ke parametrium.5

Radiasi ajuvan pelvis direkomendasikan pada pasien-pasien dengan KGB positif

dan batas sayatan positif karena risiko rekurensinya tinggi. Radioterapi terbukti

menurunkan insiden rekurensi lokal meskipun efeknya tidak ada atau sedikit terhadap

survival. Pasien tanpa metastasis KGB, risiko untuk mengalami rekurensi lebih rendah

tapi hampir setengah kejadian rekurensi pada kanker serviks stadium dini terjadi tanpa

metastasis KGB. Hal ini menggambarkan bahwa pasien dengan KGB negatif tapi

mempunyai faktor risiko lain seperti ukuran tumor yang besar, kedalaman invasi dan

LVSI. 5

Indikasi mutlak dilakukannya radiasi ajuvan pada pasien dengan KGB negative

Ayhan dkk menyimpulkan bahwa usuran tumor, kedalaman invasi, LVSI dan raditerap

ajuvan berperan secara signifikan terhadap DFS. OS dipengaruhi oleh usuran tumor,

LVSI, keterlibatan vagina dan radioterapi ajuvan. Interval bebas penyakit, laju dan lokasi

rekurensi tidak berbeda antara pasien yang menjalani histerektomi radikal dengan

histerektomi radikal dan raditerapi.

Hellebrekers dkk,6 melakukan penelitian terhadap 119 pasien yang diberikan

radiasi pasca histerektomi radikal. OS 83% dimana 91% nya dengan KGB negatif dan

53% nya KGB positif. Analisis univariat menunjukkan bahwa status KGB, keterlibatan

parametrium, batas sayatan, LVSI, usuran tumor dan kedalaman invasi secara significan

berhubungan dengan terjadinya rekurensi penyakit. Analisis multivariat membuktikan

bahwa keterlibatan KGB (rasio Hazard 4,4), keterlibatan parametrium, ukuran tumor dan

kedalaman invasi merupakan faktor prognostik nyata yang berhubungan dengan DSF.

Disimpulkan bahwa infiltrasi tumor > 10 mm (rasio Hazard 5,1) mungkin akan lebih baik

bila diberikan radioterapi ajuvan meskipun tidak didapati metastasis KGB, keterlibatan

parametrium atau batas sayatan.

Pada kasus ini, stadium kanker serviks sebelum pembedhaan dilakukan adalah

IB1 yang berarti usuran masa tumor < 4 cm. Hasil pemeriksaan patologi anatomi jeringan

setelah pembedahan, tidak ditemukan adanya faktor risiko pada pasien ini karena batas

sayatan bebas tumor, diferensiasi sel baik, tidak ditemukan LVSI dan KGB pelvis bebas

tumor. Berdasarkan data tersebut maka tidak diberikan radiasi ajuvan pasca pembedahan.

Setelah itu pasien kontrol teratur tiap tiga bulan dan dilakukan pemeriksaan pap

smear , tiga kali pemeriksaan didapatkan hasil negatif. Setahun setelah histerektomi,

pasien mengeluhkan perdarahan pervaginam. Pada pemeriksaan ditemukan adanya lesi di

tunggul vagina, dari pemeriksaan biopsi ditemukan kembali lesi kanker dan ditegakkan

diagnosis stadium IB1 residif. Pasien kemudian diberikan radiasi luar dan brakiterapi

lengkap serta kemoterapi tetapi tiga bulan kemudian ditemukan metastasis di hepar

Bila dilihat secara keseluruhan, pasien ini tidak mempunyai faktor prognostik

sehingga setelah pembedahan radikal diharapkan DFS dan OS baik dengan kekambuhan

yang rendah. Tetapi di luar dugaan pasien mengalami kekambuhan dalam waktu satu

tahun dan enam bulan kemudian terjadi metastasis jauh. Pada kasus ini terdapat satu hal

yang tidak dinilai pada pemeriksaan patologi yaitu kedalaman invasi ke stroma. Berbagai

literatur menyebutkan bahwa kedalamana invasi stroma merupakan faktor prognostik

independen maupun dependen pada kanker serviks.

Lima puluh persen pasien yang mengalami kekambuhan setelah pembedahan

radikal juga tidak ditemukan penyebaran ke KGB dan batas sayatannya bebas tumor, jadi

mungkin terdapat faktor risiko lain sebagai penyebab kekambuhan disamping faktor-

faktor yang disebutkan diatas.

Penatalaksanaan rekurensi pada kanker serviks tergantung pada jenis terpai

primer dan letak rekurensinya. Kekambuhan pelvis setelah operasi primer maka radiasi

adalah pilihan pertama. Pada rekurensi atau metastasis, maka peranan kemoterpai

sebenarnya hanyalah bersifat paliatif dan memperpanjang hidup. Respon lengkap jarang

terjadi dan biasanya terbatas pada pasien dengan metastasis paru. Cisplatin adalah satu-

satunya agen kemoterapi tunggal yang sarankan pada kanker jenis sel skuamosa dengan

dosis 50-100 mg/m2 tiap tiga minggu.7

Pada kasus ini, rekurensi terjadi di daerah pelvis. Karena terpai primer

sebelumnya adalah pembedahan, maka kemoradiasi adalah pilihan saat terjadi rekurensi.

Lesi rekuren dapat diatasi dengan kemoradiasi namun kemudian terjadi metastasis jauh

ke liver. Pada keadaan ini, terapi selanjutnya hanyalah bersifat paliatif karena yang terjadi

adalah metastasis jauh ke liver dan paraaorta sedangkan rekurensi lokal sudah dapat

diatasi dengan kemoradiasi.

Rujukan

1. Birner P. Lymphatic Microvessel Density as a novel prognostik faktor in early-

stage invasive cervical cancer. Int. J. Cancer 2001; 95: 29–33

2. Hacker NF. Cervical cancer. In: Berek JS, Hacker NF, editors. Practical

Gynecologic Oncology. Philadelphia. Lippincott Williams&Wilkins; 2005: 337-

396.

3. Tinker AV, Bhagat K, Swenerton KD, Hoskins PJ.Carboplatin and paclitaxel for

advanced and recurrent cervical carcinoma: the British Columbia Cancer Agency

experience.Gynecol Oncol. 2005 ; 98: 54-8.

4. N. SINGH & S. ARIF, Int J Gynecol Cancer 2004, 14, 741—750

5. Ayhan A, et al. Prognostik faktors in FIGO stage IB cervical cancer without

lymph node metastasis and the role of adjuvant radiotherapy after radical

hysterectomy. Int J Gynecol Cancer 2004; 14: 286—92

6. Hellebrekers BWJ, et al. Surgically-treated early cervical cancer: Prognsotic

faktors and the significance of depth tumor invasion. Int J Gynecol Cancer 1999;

9: 212-9.

7. Hacker NF. Cervical cancer. In: Berek JS, Hacker NF, editors. Practical

Gynecologic Oncology. Philadelphia. Lippincott Williams&Wilkins; 2005: 337-

396.