IVF İçin Ovaryan Stimülasyonda

GnRH Agonistleri mi, Antagonistleri mi?

Prof. Dr. Erbil DOĞANDokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi

Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim DalıÜreme Endokrinolojisi ve İnfertilite Bilim Dalı

– Term doğumlar, sağlıklı bebekler– Yan etkiler – Komplikasyonlar (OHSS, çoğul gebelik)– Maliyet– Hasta dostu tedavi rejimi

IVF’de Başarı

IVF’de LH Supresyonu

• Prematür LH Surge / ovülasyon– Siklus iptali– Azalmış oosit eldesi – Düşük fertilizasyon ve embryo kalitesi– Düşük gebelik oranları

• LH supresyonu olmadan siklus iptali %20

IVF’de LH Supresyonu

• GnRH Analogları• Doğal GnRH’ın sentetik formları

– GnRH Agonistleri• 1984• Buserelin, Nafarelin, Triptorelin, leuprolide

asetat

– GnRH Antagonistleri• 1999• Cetrorelix, • Ganirelix

GnRH Agonistleri

GnRH Antagonistleri

GnRH Agonist vs Antagonist

Antagonistlerin klinik kullanıma geçişi neden yavaş oldu?

• Antagonist ile deneyimi az– işe yarayan bir protokol varsa niye değiştireyim?

• İlk çalışmalarda düşük gebelik oranları• Endometrium üzerine olumsuz etkiler?• Bazı endişeler

– E2 ‘de azalma

– Siklus programlamak zor (hafta sonları OPU)– LH surge (daha sıkı takip)– Kullanımı zor?

Antagonistler genellikle 2. tercih ilaçlarDaha yaşlı, prognozu kötü olan, gebelik şansı az olan hastalarda tercih edilmekte.

İlk 5 çalışmanın meta analizi: Agonist lehine %3.8 fark var , ancak anlamlı değil!

Out of 151,000/cycles/y, 134,494 (89.1%) used GnRH agonist,And 18,144 (12.0%) were reported using GnRH antagonists.

%89

%12

The survey includes reports from 273 centres worldwide performing 151,000 IVF cycles annually.

Tur-Kaspa I, Fauser BC. The use of GnRH agonist in IVF protocols: a survey. In:www.ivf-worldwide.com.

GnRH Antagonist Siklus Oranı Siklus Sayısı İle Artar

Sik

lus

Mik

tarı

GnRH-agonist (uzun protokol)

GnRH-antagonist

P<0.0001

50504240

3532292623

48

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Siklus Sayısı

Griesinger G, Felberbaum R, Diedrich K. Human Reprod. 2005; 15:2372-2375.

GnRH Agonist: long protokol en iyi protokol

GnRH Antagonist: En iyi protokol?

• Sabit (Fixed)– Gonadotropinin 6. günü

• Esnek (Flexible)– Öncü folikül 12-14mm

• Tek doz– 3mg gnd 7 günü

• OCP ile birlikte– Gnd öncesi 2-5 gün ara

Gebelik oranları

OR: 0.7,%95CI (0.45-1.1)

Gonadotropin kullanımı

OR:-1.2, %95CI (-1.26 vs -1.15)OR: 95.5IU 95%CI (74.8 – 116.1)

FARK YOK

Flexible daha az

4 RKÇ:476 hasta

Fixed (6.gün)(72)

Flexible (fol>12mm)

(68)

p

LH artışı (%) %15.1 %11 NS

hCG günü LH 3.7 2.4 .03

Antagonist süresi

5.7 7.8 .001

Stimülasyon süresi

9.7 9.9 NS

2PN oosit 5.5 6.6 .04

OPR/cycle %24.7 %23.3 NS

6 RKÇ, 2 retrospektif

FARK YOK

KLİNİK GEBELİK

Fark yok

Fark yok

BENZER GEBELİK ORANLARI!7-10.SİKLUSLARDA ANTAGONİST DAHA BAŞARILI

Kolibianakis et al. Human Reprod Update. 2006;12:651-671.Al-Inany et al. Cochrane Database Syst Rev. 2006;3:CD001750.

IVF’de GnRH Antagonistleri vs GnRH Agonistleri : İki Meta-analiz (2006)

Agonist daha iy

i

Fark YOK

GnRH Agonistleri vs GnRH Antagonistleri karşılaştıran Meta-

AnalizlerCanlı Doğum Olasılığı

1Kolibianakis et al. Human Reprod Update. 2006;12:651-671.2Al-Inany et al. Cochrane Database Syst Rev. 2006;3:CD001750.

NNT:2020 X 21 gün fazla enjeksiyon =420 gün(bir ekstra gebelik için gerekli ek tedavi süresi)

22 RKÇ; 3176 hasta GnRH Agonist vs Antagonist

OR, 0.86; (95% CI, 0.72 to 1.02; P = 0.085)Canlı doğum oranında azalma GnRH antagonisti ile –2.7% (95% CI, –5.7 ile +0.4; P = 0.087)

(Power analizi:Bazal gebelik oranı %25 olarak kabul edildiğinde, %5 klinik gebelik oranındaki farkı tespit etmek için 2504 hasta gerekir.)

FARK YOK

Çalışmaya alınan popülasyon (PCOS; poor responder, vs)

FARK YOK

Gonadotropin Tipi (Recombinant, üriner, kombine)

FARK YOK

Kullanılan GnRH analog protokolü (kısa, uzun ); GnRH agonist tipi (buserelin, triptorelin, leuprolide)

FARK YOK

GnRH Antagonist Protokolü (esnek, sabit) veya tipi (Ganirelix, Cetrorelix)

FARK YOK

•İKİNCİL SONUÇLAR:

Agonist vs Antagonist FARK (WMD)

Analog tedavi süresi:

Antagonistte daha kısa –19.48 gün, ( 95% CI, –21.05 –17.91).

FSH gereksinimi: Fark yok –3.04 ampul ( 95% CI, –6.27 +0.19).

FSH stimülasyon süresi:

Antagonistte daha kısa –1.13 gün; (95% CI, –1.83 –0.44 )

Oosit sayısı: Antagonistte daha az –1.19 oosit ; (95% CI, –1.82 –0.56)

OHSS: Antagonistte daha az OR: 0.46; ( 95% CI, 0.26 -0.82; P = 0.01)

LH artışı/ surge : Antagonistte daha sık LH artışı: OR 8.27 ( 95% CI, 3.82 - 17.90; P < 0.001), LH surge: OR :4.05 ( 95% CI, 1.53 -10.72; P = 0.005)

Fark yok

Agonist daha iyi

Antagonist daha iyi

45 RKÇ; 7511 hasta

Fark yok

GnRH Agonist vs GnRH Antagonist Meta-analizi Al-İnany 2011

Antagonist ile %60 azalma

ARR: %4

NNH: 25

PCOS hariç: ARR:2 NNH:45

Siklus iptali veya Coasting olasılığı antagonist ile %53 daha az

OHSS

9 RKÇ 588 Gnrh long agonist vs 554 GnRH Antagonist

Devam eden gebelik oranları

Ciddi OHSS

FARK YOK

Antagonist daha iyi

OR:1.56 (CI:0.29-8.51 %95)

6RKÇ

GnRH Antagonist vs GnRH Agonist (long and Flare up protocols)

Matür oosit

Klinik gebelik

FARK YOK

FARK YOK

14RKÇ; 1127 hasta

FARK YOK

Siklus iptali

Stimülasyon süresi

Antagonistte daha kısa

FARK YOK

FARK YOKOosit sayısı

Devam eden gebelik oranı

Optimum GnRH Antagonist Protokolü

• Siklus programlama (OCP kullanımı)• FSH başlangıç dozu• Basal hormonal değerlendirme• Antagonist başlama zamanı• Antagonist başlangıcında FSH dozunu arttırma veya

LH eklemek• Hcg uygulama kriterlerinin net olması• Son oosit matürasyonu için hcg vs GnRHa

Hasta başına devam eden gebelik oranı

OR: 0.74, 95% CI: 0.53 - 1.03

Fertil Steril 2008;90:1055–63.

ANTAGONİST SİKLUSLARINDA OCP KULLANANLAR İLE KULLANMAYANLAR ARASINDA DEVAM EDEN GEBELİK ORANLARINDA FARK YOK

4 çalışma; 847 hasta

WMD: +1.41 gün, 95% CI: +1.13 +1.68

(WMD: +542 IU, 95% CI: +127 +956)

Fertil Steril 2008;90:1055–63.

WMD: +1.63 COCs, 95% CI: -0.34 +3.61, p=.11

Gonadotropin süresiOCP’de daha uzun

Gonadotropin dozuOCP’de daha çok

Oosit sayısıFark yok

6 RKÇ; 1.343 hasta

RR: 0.80, 95% CI: 0.66–0.97; rate difference: -5%OCP+ GnRH Antagonist ile daha düşük gebelik oranları

Devam eden gebelik

NNH: 20 hasta (OCP kullanan her 20 hastada bir gebelik daha az olur)

Fertil Steril 2010;94:2382–4.

OCP+GnRH Ant Long GnRHa

Fertil Steril 2011; 590

OCP sonrası en az 5 gün wash out süresi olursa long agonist protokolü ile benzer canlı doğum oranları

hCG Zamanlaması

Başlangıç dozunu arttır

2RKÇ Gerekli değil

LH desteği 5RKÇ+ meta analiz Gerekli değil

Antagoniste başlarken gonadotropini arttırmak

1RKÇ Gerekli değil

Flexible protokol 4RKÇ Fixed protokolde daha fazla gebelik

OCP ön-tedavisi 2RKÇ Siklus programlamada faydalı

HCG yerine GnRH Agonisti

3RKÇ Modifiye luteal faz desteği ile benzer gebelik oranları

Luteal destek 3 gözlemsel çalışma

Gerekli

Foliküler fazın uzatılması

1RKÇ Gebelik oranını etkilemez

Modifikasyon Çalışma Kanıt

Standart Antagonist Protokolünde Modifikasyonlar

Tarlatzis et al. Hum Reprod Update 2006

Over başına 5-9 folikülYaş<35PCOS yokÖnceden poor response yokEndometriosis yok

Tedavi süresi hasta ilekonsültasyon sonrası klinik karara göre yapılır (genellikle 2 USG)

Siklusun 2. günü Tsv USG + gerekirse hormon profili

Siklusun 2-3 günü Gonadotropin 150-200 IU

Stimülasyonun 5-6.günü Günlük Antagonist başlanır

Monitörizasyon: USG (+gerekirse hormon)Gonadotropin doz ayarlaması

15-19mm 3 folikül

Oocyte pick-up

evetAntagonist ile hCG arasındaki süre 30 saati geçmesinhCG 5000 – 10.000 IU

36 saat

Normal ivf hastası

Önerilen GnRH Antagonist Protokolü

Devroey P. Et al. Hum Reprod 2009

hayır

Canlı Doğum

Devam eden gebelik oranı

GnRH Agonist daha iyi

GnRH Agonist daha iyi

GnRH Agonist daha iyi

GnRH Agonist daha iyi

Al-Inany Meta-analizi 2011

SONUÇ-1

• Her iki analog da IVF’de aynı etkinliktedir

• Antagonistlerin güvenlik profili daha iyidir– Şiddetli OHSS azalır (Agonist trigger)

• Antagonistler hasta dostu tedavidir– Stimülasyon süresi ve enjeksiyon sayısı daha

az

• Canlı doğum oranları arasında fark yoktur

Sonuç-2• PCOS’da tercih edilecek ajan GnRH

Antagonistleridir (GnRHa trigger)

• IVF’de tedaviler bireyselleştirilmeli ve herkese uyan tek bir tedavi protokolü yok.

DİNLEDİĞİNİZ İÇİN TEŞEKKÜRLER