IPOPITUITARISMO

Caso clinico

Donna di 53 anni , operata intorno a 42-43 anni di carcinoma della mammella , dopo la terapia , i controlli estesi per circa 10 anni non hanno evidenziato una recidiva del tumore ; tuttavia a 53 anni comincia a palesarsi una sintomatologia aspecifica :

stanchezza sonnolenza nausea accompagnata saltuariamente da vomito

in aggiunta ai sintomi suddetti , in parte giustificati dalla “menopausa indotta” dopo il carcinoma della mammella (quindi , avrà ormai da una decina di anni pochi ormoni sessuali in circolo ) ,la paziente presenterà :

diminuzione dei peli pubici e ascellari ipotensione arteriosa protratta (il medico curante somministra cortisone per trattare la pressione

bassa e la paziente riporta un miglioramento della sintomatologia, come spesso avviene in queste condizioni )

Nelle ultime settimane si associa anche :

mal di testa calo del peso corporeo di 5-6Kg in poche settimane

Con questa sintomatologia ,escludendo una recidiva tumorale dal momento che la paziente è sempre sotto controllo, il medico curante chiede ,quindi , il dosaggio degli ormoni tiroidei grazie cui fa diagnosi di ipotiroidismo centrale (ormoni T3 e T4 ridotti e riduzione del TSH) . A questo punto ,metodologicamente, è corretto valutare la funzionalità delle altre cellule ipofisarie e delle ghiandole surrenaliche (controllate dall’asse ipotalamo-ipofisario) ; i risultati sono stati :

concentrazione del cortisolo molto bassa prolattina bassa GH basso FSH e LH bassi (quest’ultimo risultato è francamente patologico data la menopausa della

paziente ,che avrebbe giustificato invece una concentrazione molto alta di FSH e LH )

Si è ,inoltre , valutata la funzionalità dell’ipofisi posteriore attraverso :

il volume urinario osmolarità urinaria

Grazie a questi risultati in aggiunta a test di stimolazione dell’ipofisi , si è concluso che la sintomatologia dipende da un “mancato funzionamento” dell’ipofisi anteriore mentre l’ipofisi posteriore ha una funzionalità normale. La risonanza magnetica mostra una massa espansiva a livello della sella turcica ,la cui rimozione in sede operatoria esclude la sua origine secondaria a metastasi mammaria e pure l’ origine primaria da adenoma ipofisario. All’esame istologico la massa asportata risulta essere una lesione da sarcoidosi , un granuloma.

CRITERI CLASSIFICATIVI

Da questo caso clinico si può desumere una prima classificazione degli ipopituitarismi , si parla infatti di ipopituitarismo anteriore , in riferimento ad un deficit dell’ipofisi anteriore e di deficit posteriore , in riferimento ad un deficit dell’ipofisi posteriore;

Comunque è da specificare che molti autori preferiscono parlare di ipopituitarismo per i deficit dell’ipofisi anteriore e di diabete insipido per il deficit posteriore.

Si parla inoltre di :

ipopituitarismo parziale : quando il deficit secretivo riguarda una o più (ma non tutte ) le tropine ipofisarie ;

ipopituitarismo totale : quando il deficit riguarda tutte le tropine ipofisarie , quindi tutta l’ipofisi anteriore non è funzionante (come nel caso clinico proposto).

Etiologia

ipopituitarismo primitivo : La causa etiologica può coinvolgere direttamente l’ipofisi , causandone un deficit funzionale oppure distruggendo la ghiandola; ad esempio un tumore che colpisce l’ipofisi

Ipopituitarismi da cause ipotalamiche : quando l’ipotalamo non produce liberine e quindi non stimola e non regola l’ipofisi (come ad esempio un tumore ipotalamico che danneggia i collegamento tra ipotalamo e ipofisi) , in tal caso viene perso anche il ritmo di secrezione delle tropine ipofisarie , in altre parole non potrà più avvenire una secrezione circadiana o circamensile degli ormoni ipofisari.

Le malattie che possono causare un deficit ipofisario sono divise in forme congenite e acquisite , sottolineando che le prime non si manifestano necessariamente in età infantile , come anche le cause acquisite non portano necessariamente ad un palesarsi in età adulta del deficit ipofisario.

1. FORME CONGENITE

Forme congenite riguardanti l’embriogenesi dell’ipofisi

Le forme congenite molto spesso dipendono da una causa genetica , difatti le varie malattie sono designate col nome del gene ipofisario che codifica per l’embriogenesi ipofisaria .

[ l’ipofisi deriva dall’epitelio neuronale e dalla tasca di Rathke che fondendosi formano la parte anteriore e posteriore della ghiandola]

HESX1 : un gene importante sia per la formazione dell’ipofisi posteriore sia alle prime fasi dell’embriogenesi dell’ipofisi anteriore.

LHX3 e LHX4 PROP1 PIT 1

L’ipofisi si forma dell’ipotalamo ventrale poi per differenziazione forma la tasca di Rathke e da questa che è ancora formata da cellule primordiali va a dare origine ai tipi cellulari che si caratterizzano per le differenti sintesi ormonali . I geni suddetti intervengono nella differenziazione di una cellule primordiale che pur avendo uno stesso corredo genetico, in seguito a processi differenziativi ,darà origine a tutte le cellule ipofisarie , che producono ognuno uno specifico ormone e non un altro.

Se c’è una mutazione di HESX 1 e LHX3-4 si ha una interruzione completa della differenziazione delle cellule e si verificherà un panipopituitarismo ovvero , tutta l’ipofisi non è funzionante.

Se invece si verifica una anomalia degli altri geni si avrà soltanto dei deficit parziali della funzione ipofisaria ;

ad esempio se c’è una anomalia di PIT 1 abbiamo il deficit di TSH , PRL e GH ; se c’è una anomalia di PROP1 oltre ai deficit degli ormoni prima detti si aggiunge il deficit di

gonadotropine(TSH,PRL,GH,LH e FSH) ; Se invece avremo la mutazione di LHX3-4 si avrà anche un deficit di ACTH (TSH,PRL,GH,LH e FSH e

ACTH) ; se invece la alterazione si verifica in HESEX 1 si avrà ANCHE un quadro di diabete insipido .

Tutte queste mutazioni sono trasmissibili con ereditarietà differente .Dal punto di vista clinico , manifestandosi precocemente ,il segno caratteristico sarà la bassa statura perché c’è un deficit del GH che è deficitario in tutte le alterazioni prima dette. Questi geni che interessano vie primordiali e che inevitabilmente incidono anche sulla embriogenesi ad altri livelli somatici determinano altri segni : per esempio LHX3 determina la rigidità cervicale , si verifica una saldatura di alcune vertebre cervicali e questi bambini non riescono a girare il collo ; HESX1 determina la displasia setto-ottica ovvero una anomalia della formazione della linea mediana , spesso sono bambini con labiopalatoschisi o con dismorfismi del volto (a tutti i bambini che nascono con labiopalatoschisi andrebbe valutato il funzionamento ipofisario).

ALTERAZIONI GENETICHE che INTERVENGONO nella SINTESI DELLE TROPINE

Sono una serie di alterazioni genetiche che coinvolgono i geni che codificano per la sintesi dei vari ormoni ipofisari , ad esempio se c’è una mutazione per il gene che codifica per il GH si avrà un deficit isolato di GH , lo stesso può avvenire per il TSH o ACTH ; possono comunque riguardare anche la sintesi delle liberine ipotalamiche.

2. FORME ACQUISITE

Sono molto varie possono essere :

tumori come adenomi ipofisari o metastasi di tumori in altre sedi; secondario ad interventi chirurgici , come può avvenire in seguito ad una asportazione di un

adenoma ipofisario con lesioni accidentali del tessuto sano; radioterapia a livello del cranio : si può ad esempio verificare anche per esposizione alle radiazioni a

livello testa-collo come avviene per la terapia della leucemia ; apoplasia :evento emorragico o ischemico che interessa l’ipofisi , se per i motivi più vari si verifica

un danno vascolare a livello ipofisario si verifica una necrosi con alterazione funzionale dell’organo; lesioni infiltrative : sarcoidosi , tubercolosi ,istiocitosi.. infezioni : esistono anche gli ascessi ipofisari come esito di meningite traumi cranici

Tutte queste cause acquisite non hanno la stessa rilevanza nella genesi dell’ipopituitarismo , ad esempio un tumore benigno come il craniofaringioma, per la sua tendenza all’invasione del basicranio, causa nell’80%

dei casi ipopituitarismo mentre un adenoma ipofisario causa solo nel 20% dei casi ipopituitarismo , in altre ancora patologie l’ipopituitarismo è molto raro.

Sella Vuota

E’ una condizione caratterizzata da una riduzione del volume dell’ipofisi e per tale motivo la sella turcica che normalmente contiene la ghiandola , risulta alla radiografia o alla risonanza o alla TAC parzialmente “vuota”. In tal caso la sella turcica appare occupata da una erniazione della cisterna soprasellare e quindi da liquor.

Si tratta di una condizione molto frequente che può essere suddivisa in una forma primaria ed una secondaria .

SELLA VUOTA PRIMARIA

È definita pure idiopatica perché non siamo in grado di capire quando la sella vuota si è formata e perché si è formata , in altre parole non si riesce a valutare la causa che l’ ha provocata ; Molto spesso si riscontra come condizione incidentale ovvero, il paziente fa una TAC del cranio e come reperto accessorio si nota la sella vuota. Secondo studi epidemiologici è una condizione molto frequente , riguarda dal 5 al 25% della popolazione generale , addirittura le percentuali salgono al 60 % nei i pazienti anziani sopra i 60 anni ospedalizzati, che compiono una risonanza o una Tac per i motivi più vari; è ,inoltre, un reperto frequente tra gli obesi , gli ipertesi , tra le donne più che negli uomini , è una condizione rara per i bambini (2-3% , anche se non è una percentuale da sottostimare). Tuttavia , mentre nei bambini la sella vuota si accompagna molto spesso anche ad un alterazione della funzionalità ipofisaria , negli anziani è un reperto più raro .

SELLA VUOTA SECONDARIA

È una condizione patologica le cui cause etiologiche sono conosciute e possono essere :

intervento chirurgico ipofisario evento ischemico , che può essere collocato nel tempo perché si è accompagnato eventualmente

ad una sintomatologia , ad un quadro clinico. Radioterapia

La sella vuota secondaria è molto più rara rispetto alla primaria però il danno ipofisario nelle condizioni descritte per la sella vuota secondaria è molto più frequente.

Deficit ipofisario da trauma cranico

I traumi cranici sono responsabili dell’8% dei decessi sul numero di ricoveri su un milione di abitanti , un altro 10% determina esiti invalidanti per tutta la vita. Con le moderne tecniche rianimatorie si è riuscito ad abbassare la percentuale dei decessi tuttavia è in aumento la percentuale delle invalidità permanenti.

Le più frequenti cause di trauma cranico sono gli incidenti automobilistici e motociclistici.

Nonostante l’ipofisi sia protetta da una solida sede ossea , il peduncolo ha una sua mobilità perché è circondato dalla cisterna , quindi lo scuotimento del trauma può spezzare il peduncolo e determinare una interruzione della comunicazione sia vascolare sia nervosa con l’ipotalamo , come conseguenza non solo viene meno l’attività dei Releasing Factors ma viene interrotta anche l’irrorazione ipofisaria con processi

necrotici che coinvolgono la ghiandola .Questa sequenza di eventi si manifesta in quelle condizioni in cui si verificano maggiormente urti con forte “scuotimento” come ad esempio negli incidenti automobilisti o nel pugilato (in quest’ultimo caso non necessariamente il danno ipofisario si verifica per la violenza degli urti ma può essere secondario alla continuità degli stessi a cui è sottoposto lo sportivo).

In generale, si parla di “esiti “ secondari al trauma cranico e questi , dovuti anche al danno ipofisario , sono :

Psicologici Motori Comportamentali Emotivi

Quindi le conseguenze di un danno ipofisario sono :

deficit dell’attenzione, labilità mnemonica , difficoltà esecutive : si tratta di esiti psicologici , che sono influenzati dagli ormoni tiroidei ma anche dal GHrallentamento delle azioni : esito motorioirritabilità , apatia , affaticabilità ; conseguenze comportamentali ,spesso legati dalla carenza degli ormoni sessuali .depressione , insicurezza : esiti emotivi

Tuttavia la conseguenza principale degli incidenti automobilistici e motociclistici è la disfunzione gonadica , con infertilità , impotenza e alterazioni del ciclo ovarico nella donna , che nella maggior parte dei casi non ne è riconosciuta la causa.

Molti lavori in letteratura hanno studiano durante il periodo riabilitativo , in un periodo variabile tra 1 mese e 23 anni , i pazienti colpiti da traumi cranici e i risultati sono stati :

o ipotiroidismo centrale ,quasi nel 9% dei casi;o iposurrenalismo , in una percentuale dei casi molto alta quasi il 50% ;o deficit di GH nel 15 % dei casi

il concetto da sottolineare è che il trauma cranico è una patologia frequentissima e quindi ha una importanza maggiore rispetto ad altre condizioni patologiche , che pure causano ipopituitarismo in una percentuale dei casi maggiore rispetto al trauma cranico ; UN esempio è il craniofaringioma che è un tumore che colpisce i bambini e causa ipopituitarismo nell’80% dei casi , tuttavia , pur trattandosi di una lesione frequente tra i tumori cranici , è di fatto una causa rara di ipopituitarismo.

QUADRI CLINICI DI IPOPITUITARISMO

La difficoltà nel riconoscimento dell’ipopituitarismo risiede in una molteplice varietà di quadri clinici , che possono essere confusi con altre condizioni ; Per semplicità, pertanto , verranno trattati i quadri clinici relativi ai deficit ci ciascun ormone ipofisario.

DEFICIT DI PROLATTINA

Il deficit di prolattina non si accompagna ad alcun quadro clinico di rilevanza ; ovviamente se si verifica durante la gravidanza o nel primo periodo dell’allattamento può impedire la formazione del latte e quindi non rendere possibile l’allattamento. È comunque una condizione molto frequente perché al momento del parto si può manifestare una delle forme più frequenti di ischemia ipofisaria , la sindrome di Sheehan; Quest’ultima è definibile come una apoplessia che si verifica durante il travaglio , solitamente avviene per un travaglio complicato , come ad esempio per una emorragia uterina , la quale causa una diminuzione dell’afflusso di sangue all’ipofisi; Ci sono comunque dei casi in cui si verifica ugualmente l’ischemia dell’ipofisi ma senza che in effetti vi sia una complicanza del travaglio , il fatto che la madre non sia in grado di allattare è un segno caratteristico da cogliere immediatamente.

DEFICIT GH

Il deficit di Gh causa bassa statura nel bambino , nell’adulto il deficit non altererà la statura ma avrà delle conseguenze sul metabolismo , sul sistema osteo-muscolare con astenia e adinamia (causati dal venir meno del contributo anabolico dell’ormone sui muscoli scheletrici e sul cuore , la cui attività di pompa risulta ridotta). Le conseguenze metaboliche sono :

contributo all’accumulo di obesità viscerale alterazione dei lipidi (il GH ha un effetto lipolitico )

Inoltre causa :

osteoporosi disordini psichici patologie miocardiche aumento mortalità

Questi elencati sono tutti effetti che possono essere impediti con la terapia sostitutiva.

DEFICIT DI TSH

Il risultato è un ipotiroidismo centrale con sintomatologia analoga a quella descritta per l’ipotiroidismo primario anche se leggermente più sfumata , in quanto nel caso in cui l’ipotiroidismo sia causato da una alterazione della ghiandola periferica(ipotiroidismo primario), allora la secrezione è notevolmente compromessa , mentre nel caso in cui il deficit sia ipofisario , la tiroide mantiene una sua riserva funzionale e una minima secrezione sarà possibile .

DEFICIT ACTH

Porta al quadro dell’iposurrenalismo .

DEFICIT ADH

Causa il diabete insipido

DEFICIT FSH E LH

Causano un quadro di ipogonadismo ipogonadotropo ovvero , deficit delle gonadi secondario ad una diminuzione delle gonadotropine al contrario dell’ipogonadismo ipergonadotropo (deficit delle gonadi per danno diretto sulle stesse con aumento della concentrazione in circolo delle gonadotropine, è quello che succede nella menopausa fisiologica). Il quadro clinico dell’ipogonadismo ipogonadotropo sarà :

infertilità impotenza Oligospermia /azospermia amenorrea calo della libido ipotonia muscolare osteoporosi ( in ambedue i sessi)

Nell’uomo gli esami di laboratorio daranno una diminuzione del testosterone e del LH e FSH .

Se la donna ha le mestruazioni , anche in maniera irregolare , si deve escludere a priori la diagnosi di ipogonadismo ipogonadotropo ; E’ necessaria l’amenorrea per parlare di ipogonadismo ipogonadotropo.

Un lavoro scientifico ha studiato alcuni pazienti ,con ipopituitarismo , di entrambi i sessi e con età differente riportando il quadro clinico al momento del ricovero ; la sintomatologia più frequente risultava essere :

astenia ipotensione nausea sonnolenza mal di schiena scompenso cardiaco stato confusionale dolori muscolari depressione amenorrea secondaria ipotermia iponatriemia (dovuta all’iposurrenalismo in particolare)

La maggior parte dei pazienti aveva la sella vuota.

Casi clinici

A. Paziente di sesso femminile che si reca al pronto soccorso con un quadro clinico simile all’infarto con angina e astenia. Viene eseguito un ecg con segni compatibili con l’infarto ,si eseguono le

analisi per gli enzimi miocardici in circolo ,che risultano alti (troponina e CDK); All’ecocardiografia però non vengono riscontrati danni al muscolo . il dosaggio di FT4 e TSH evidenzia uno stato di ipotiroidismo centrale , il quale può causare un aumento degli enzimi cardiaci in circolo ed uno slivellamento del tratto ST dell’ecg ,soprattutto nelle forme più gravi. La terapia è stata la somministrazione di ormoni tiroidei.

B. Paziente di sesso femminile si presenta all’osservazione dell’endocrinologo all’età di 60 anni. Dalla anamnesi remota si viene al corrente che la donna ,all’età di 35 anni , ha la sua prima e unica gravidanza , in quanto in seguito al parto ha una emorragia e viene isteroannessiectomizzata ; Questo episodio coincide con la perdita del benessere della parente , la quale accusa astenia , anoressia ,depressione e ovviamente amenorrea (secondario all’isteroannessiectomia) . Fino all’età di 50 anni , la paziente continua ad accusare lo stato di malessere sopra descritto , a cui però da qualche tempo si aggiunge anche una forte cefalea e nausea , viene pertanto sottoposta ad una TAC del cranio , dalla quale si nota la sella vuota . A questo punto, si esegue uno screening endocrinologico ,il quale però è erroneamente limitato alla sola funzionalità surrenalica e tiroidea non prendendo in considerazione la funzionalità gonadica(per la isteroannessiectomia) e la secrezione del GH (per l’età avanzata).Si arriva , allora ad una diagnosi di ipotiroidismo e iposurrenalismo , che in effetti spiega bene i sintomi accusati dalla paziente :

Ipotensione , nausea e dimagrimento sono i primi segni dell’iposurrenalismo; La cefalea è secondaria a sella vuota; L’astenia per l’ipotiroidismo e l’iposurrenalismo.

Quindi la diagnosi finale è di ipopituitarismo parziale secondario a sindrome di Sheehan verificatesi a 35 anni .La terapia sostitutiva per l’ipotiroidismo e l’iposurrenalismo , ovviamente ,migliora lo stato di salute della paziente , permettendole di riprendere peso , di essere più vigile e sospendendo lo stato di nausea.Tuttavia la paziente si reca nuovamente all’attenzione dell’endocrinologo per forti dolori alla schiena e al femore ,si esegue quindi una MOC , da cui si scopre che la paziente ha uno stato grave di osteoporosi (dovuta alla menopausa chirurgica senza essere stata supportata dalla somministrazione esogena si estrogeni e alla carenza di GH , il quale ha un effetto anabolico sull’osso).Pertanto viene completata la diagnosi definendola non più come ipopituitarismo parziale ma come panipopituitarismo . La terapia quindi è stata “complessiva” per tutti gli ormoni ipofisari deficitari compreso e soprattutto il GH.

La terapia col GH è considerata dal ministero della sanità ,anche NELL’ADULTO, una terapia salvavita .

Anche a 60 anni è necessaria la terapia col GH altrimenti non si può recuperare la funzionalità dell’osso e del muscolo .

Aspetto e peculiarità del tipico paziente con PANIPOPITUITARISMO :

obesità viscerale : molto simile a quella del Cushing ma che si differenzia per la mancanza di strie

debole ginecomastia glabro masse muscolari non particolarmente trofiche (anche se talvolta non si arriva all’aspetto colonnare

degli arti) particolare aspetto del viso , definito “da bambino” .Certamente facilmente distinguibile dal viso “a

luna piena” della S. di Cushing. All’esame impedenziometrico , risulta una notevole “resistenza”(vedi avanti) , quindi una notevole

quantità di massa grassa , che aumenta al diminuire dei livelli di SOMATOMEDINA C , la quale è l’effettore dell’azione del Gh ; In altre parole , più basso è il GH , più bassa è la somatomedina C e maggiore è la resistenza e quindi la massa grassa che compone l’organismo del paziente.

Più bassi sono i livelli di IGF-1 più piccolo è il cuore , per la riduzione della massa muscolare . Le conseguenze sono una ridotta frazione di eiezione , una ridotta componente diastolica e una ridotta forza contrattile . Quindi si avrà una riduzione dell’indice cardiaco già a riposo e ovviamente si avrà una ulteriore diminuzione sotto sforzo ; il paziente quindi è intollerante allo sforzo fisico (anche semplicemente salire le scale) sia per la minore efficienza del cuore sia per una diminuzione della massa muscolare.

Presentano un elevato rischio di morte per cause cardiovascolari : percentuali molto alti di scompensi , infarti e malattia cerebro-vascolare. Questo rischi cardiovascolari riguardano soprattutto le donne (con una inversione di tendenza , infatti normalmente le donne sono a ridotto rischio cardiovascolare) il cui rischio aumenta 6 volte la norma , in queste condizioni i due sessi hanno lo stesso rischio cardiovascolare e cerebrovascolare.

Digressione sulla impedenziometria

L’impedenziometria è una metodica diagnostica che permette di valutare le percentuali di massa grassa , massa magra e acqua , che compongono l’organismo del paziente . Sfruttando degli elettrodi posti alle caviglie e ai polsi del paziente , viene fatto attraversare il corpo da una corrente elettrica a basso voltaggio e poi misurata la sua velocità di transito dagli arti superiori a quelli inferiori.

Maggiore è la massa grassa maggiore sarà la resistenza al transito della corrente elettrica . Questo esame è molto più specifico ed accurato del semplice BMI (calcolato misurando l’altezza in metri del paziente e il suo peso in Kg) infatti secondo quest’ultimo criterio si classifica il paziente in :

sottopeso : quando il BMI è al di sotto di 18 ; normopeso : quando il BMI è compreso tra 18 e 24,9 ; sovrappeso : quando è compreso tra a 25 e 29,9 ; obesità di primo grado : compreso tra 30 e 34,9 ; obesità di secondo grado : compreso tra 35 e 39,9 ; obesità grave : maggiore di 40 .

IL metodo del BMI anche se immediato per “etichettare” il paziente in una “categoria a rischio” per patologie cardiovascolari soprattutto , non informa il medico sulla composizione dell’organismo del paziente , cosi due soggetti di egual peso , età e altezza , possono appartenere a “categorie classificative “ diverse , perché magari uno dei due è uno sportivo (peso corporeo influenzato maggiormente dalla muscolatura) ed il secondo è un soggetto sedentario (maggiore peso corporeo dato dalla massa grassa).

IPOTIROIDISMO CENTRALE

Da quanto esposto nel caso clinico , l’ipotiroidismo centrale si presenta con una diminuzione in circolo del FT4 e una diminuzione franca del TSH , in realtà questo quadro può variare per il TSH non necessariamente deve essere bassissimo , infatti quando l’unità ipotalamo ipofisaria ,per svariati motivi, non è più funzionante , il TSH può ancora essere prodotto ma in una forma biologicamente non attiva , pertanto se viene dosato il TSH (anche se inattivo) si trovano valori normali o moderatamente ridotti e talvolta tendenti ,addirittura , ai limiti superiori la norma.

La condizione che differenzia certamente l’ipotiroidismo centrale da quello primitivo è che in quest’ultima forma, il TSH è sempre al di SOPRA LA NORMA non si troveranno mai valori nel range normale.

Se si hanno valori di FT4 bassi e TSH nella norma o ridotti bisogna pensare a ipotiroidismo centrale.

Il TSH non attivo

Il TSH è composto da due subunità alpha e beta e la molecola nella sua interezza , per funzionare necessita di entrambe dell’accoppiamento corretto delle due subunità e della loro glicosilazione (il TSH è un ormone glicoproteico). Di conseguenza se il meccanismo di sintesi dell’ormone causa una alterazione della glicosilazione o dell’accoppiamento delle due subunità , la molecola, anche se prodotta, non sarà attiva.

DEFICIT ASSE SURRENALICO

Nel caso clinico sopra riportato si metteva in evidenza come i livelli di cortisolo fossero bassissimi ma non necessario che siano tali , infatti talvolta possono essere nella norma o magari nella “parte bassa” del range normale . Per questo tipo di deficit è indispensabile ricorrere a dei test di stimolazione , i quali sono gli unici a permettere di poter confermare la diagnosi o escluderla ; Tali test sono due :

a) L’IPOGLICEMIA INSULINICA : viene somministrata al paziente una dose di insulina per via endovenosa , causando ,così, uno stato di ipoglicemia grave , la quale nel soggetto normale causa un aumento dei livelli di ACTH e cortisolo . Ovviamente nel caso in cui vi sia una alterazione dell’asse ipotalamo-ipofisi –surrene non si avrà tale incremento ormonale

b) ACTH TEST : Con questa metodica si stimolano direttamente le ghiandole surrenaliche ed in tal modo si può valutare da un lato , la funzionalità delle surrenali , a prescindere dall’alterazione ipotalamica o ipofisaria e dall’altro , permette di valutare lo stesso asse ipotalamo-ipofisi-surrene (in quanto una stimolazione ridotta delle ghiandole surrenaliche, per danno ipotalamico o ipofisario , comporta una iposecrezione di cortisolo quando il surrene è sottoposto allo stimolo con l’ACTH esogeno).

DIABETE INSIPIDO O IPOPITUITARISMO POSTERIORE

Il termine diabete è utilizzato soltanto per sottolineare il passaggio attraverso le vie escretrici di un eccesso di acqua mentre la denominazione “insipido” fa riferimento alla mancanza di sapore delle urine ,prive di sale (in passato le urine venivano assaggiate a scopo diagnostico). Ci sono tre forme di diabete insipido : due vere (il diabete insipido centrale e nefrogenico ) ed una falsa (il diabete insipido psicogeno).

A. DIABETE INSIPIDO CENTRALE

Causata da un danno ipotalamo-ipofisario , con l’impossibilità di secernere ADH . Questa forma è distinguibile in :

sporadica: sono quelle condizioni comuni a molte malattie ipofisarie che possono causare anche ipogonadismo anteriore

familiare : geneticamente determinate , con mutazioni del gene codificante per l’ADH o per le neurofisine . Trasmissibili sia in forma autosomica dominante che recessiva.

B. DIABETE INSIPIDO NEFROGENICO

Insensibilità del nefrone a livelli normali o aumentati di ADH. Ci sono due forme:

quella X-linked (più frequente) in cui c’è una mutazione del recettore V2 per l’ADH , colpisce di fatto solo i maschi

forma autosomica (colpisce maschi e femmine ,molto rara) che comporta una mutazione del gene codificante dell’acquaporina 2

Da un punto di vista clinico il diabete insipido nefrogenico non differisce dal diabete insipido centrale ; Da punto di vista terapeutico si utilizza la desmopressina (si tratta di un analogo sintetico  dell’ADH ) , cosi come si utilizza nel diabete insipido centrale ma a dosi più elevate in modo tale da superare la resistenza del nefrone al legame . Si deduce che l’unica differenza tra le due forme di diabete risiede nella patogenesi.

C. DIABETE INSIPIDO PSICOGENO

Condizione di intensa poliuria causata da una eccessiva assunzione di liquidi (potomania), si tratta di un disturbo psichiatrico. Potomania poliuria. La possibilità del rene di concentrare le urine è conservata , pertanto le urine non saranno cosi patologicamente diluite(in altre parole ,mantengono una certa concentrazione) , ecco per quale motivo è definita come una forma di “falso” diabete insipido.

CARATTERISTICHE CLINICHE DEL DIABETE INSIPIDO

Per poter parlare di diabete insipido la diuresi giornaliera deve superare i 3 litri , in condizioni gravi si può arrivare anche a 15/20 litri nelle 24 ore. La poliuria è una conseguenza dell’impossibilità di concentrare le urine a livello tubulare e quindi , conseguenza della poliuria protratta è la polidipsia .

(Poliuria polidipsia , è l’inverso di quanto succede nel diabete insipido psicogeno). Nelle forme “vere” di diabete insipido la caratteristica saliente è la diluizione patologica delle urine .

Fin quando il paziente assume la quantità di acqua sufficiente a riequilibrare l’intensa poliuria , non si presenteranno complicanze di rilievo , fatta eccezione per le conseguenze psichiche ,secondarie ad una qualità di vita notevolmente inficiata dalla continua necessità di assumere litri di acqua e di dover continuamente mingere ;

Nel caso in cui il paziente non può bere , per qualsiasi motivo(anche talvolta dietro consiglio erroneo del medico curante) si avvia gradualmente verso una grave disidratazione , attraversando quadri sintomatologici estremamente complessi :

Inizialmente il paziente accuserà :

Una riduzione della fame Nausea Stipsi Febbre Irritabilità Calo della concentrazione

Col procedere della disidratazione si avrà :

ipotensione grave convulsioni shock morte

Caso clinico

Uomo di trent’anni .

anamnesi remota

il paziente da anni riferisce una sintomatologia caratterizzata da polidipsia e poliuria , ha già eseguito una risonanza magnetica , la quale non ha messo in evidenza alcun danno ipofisario o ipotalamico ( questa è una condizione molto frequente e viene definita come diabete insipido idiopatico , in quanto non si riesce a trovare una causa o viene scoperta molti anni dopo). La sintomatologia accusata giustifica la somministrazione al paziente di ADH esogeno.

Dopo circa 6 anni dalla diagnosi di diabete insipido , dagli esami degli ormoni ipofisari si scopre che è affetto anche da ipogonadismo ipogonadotropo, si inizia pertanto la terapia con testosterone e si continua ogni anno ad eseguire una risonanza magnetica ,che non mette in evidenza mai un danno ipofisario. Dopo un anno il paziente riesegue gli esami e questa volta si evidenzia anche un deficit di GH , con la risonanza magnetica si scopre finalmente una lesione localizzata al di sopra e posteriormente all’ipofisi ; Tuttavia si decide di comune accordo ,tra neurochirurgo e paziente, di non eseguire alcuna operazione chirurgica dati i rischi che comporterebbe. Dopo qualche mese , il paziente nota delle escrescenze, simili a dei fibromi , localizzati sulla cute del tronco e degli arti inferiori , il dermatologo fa ,quindi, diagnosi di istiocitosi X .

Diagnosi finale : una istiocitosi X ha provocato una lesione in sede ipotalamica (non si trattava ,quindi , di una lesione maligna che necessitava un’operazione chirurgica) e che negli ultimi mesi ha provocato una raccolta di istiociti in sede sottocutanea.

DIABETE INSIPIDO CENTRALE POST-TRAUMATICO

Si può manifestare il diabete insipido in condizioni post-traumatiche e soprattutto post-chirurgiche , infatti talvolta subito dopo una operazione chirurgica del basicranio o molti giorni dopo (una settimana un mese) si può accusare la sintomatologia caratteristica. Ci possono essere delle forme di diabete insipido che si risolvono dopo poco tempo (generalmente quando insorgono immediatamente dopo l’intervento) e vengono definite transitorie ma sussistono anche forme permanenti ed intermittenti (quest’ultima forma è la più insidiosa) .

DIAGNOSI DI DIABETE INSIPIDO

Il primo punto importante è che il paziente urini più di 3 litri nelle 24 ore , se urina meno di 3 litri non si tratta di diabete insipido ;

Le urine devono essere a basso peso specifico , ipostenuriche densità urinaria inferiore a 1007 ; LA DISIDRATAZIONE causa una concentrazione del sodio ematico , con una condizione di

ipernatriemia ; Osmolarità plasmatica aumentata , al di sopra di 310 mOsl/l ; Osmolarità urinaria ridotta , al di sotto di 200 mOsl/l .

La quantità di ADH in circolo non viene dosata , pertanto non è un parametro utilizzato per fini diagnostici ma solo a fini di ricerca.

Nei casi dubbi ovvero, in quelle circostanze in cui il paziente è polidipsico e poliurico ma ha una densità urinaria al di sopra dei 1007 , è utile di TEST DI RESTRIZIONE IDRICA : Si costringe il paziente a non assumere liquidi (ovviamente per la pericolosità della disidratazione che può conseguire , nel caso in cui sussista una condizione di diabete insipido , il test si esegue esclusivamente durante ricovero ospedaliero) .

MODALITÀ DI ESECUZIONE DEL TEST DI RESTRIZIONE IDRICA

Al paziente viene concesso di bere e di seguire le sue normali abitudini , fino a prima delle 8 del mattino .

Tra le 6 e le 8 del mattino è necessario pesare il paziente , valutare l’osmolarità plasmatica ed urinaria e dosare gli elettroliti.

Alle 8 del mattino , bisogna essere certi che il paziente non abbia accesso all’acqua , ogni due ore si deve pesare e valutare l’osmolarità plasmatica e urinaria e dosare gli elettroliti.

Se il paziente riduce il peso corporeo più del 3% il test deve essere sospeso in quanto sta ad indicare che il paziente continua ad urinare e perde peso per la disidratazione(il test è considerato positivo); Basti pensare che se il paziente pesa 50 Kg ,potrebbe perdere 1,5Kg che equivale ad una emorragia cospicua potenzialmente mortale. Altri segni di positività al test sono :

o l’aumento della temperatura (secondario alla disidratazione ) , o l’aumento della osmolarità plasmatica e la riduzione di quella urinariao la continua diuresi

MORDO DI ADDISON o insufficienza cortico-surrenalica acquisita

La forma secondaria di insufficienza corto-surrenalica è quella connessa all’ipopituitarismo , nella forma primitiva si ha un danno diretto a livello surrenalico , l’unica vera differenza tra le due forme è a livello biochimico , sulla quantità di ACTH :

forma centrale : i livelli di ACTH sono bassissimi forma primitiva : i livelli di ACTH sono alti ; la cute del paziente sarà di colorino brunastro per

l’aumento della pigmentazione .

Nel morbo di Addison , verificandosi un danno a livello della ghiandola , la carenza ormonale riguarderà non solo i glucocorticoidi ma anche i mineralcorticoidi e gli androgeni . Dalla definizione di morbo di Addison sono escluse quelle forme denominate iperplasia surrenalica congenita (deficit 21-idrossilasi, 17- idrossilasi ) definita pure sindrome adrenogenitale :

il morbo di Addison è connesso esclusivamente ad un danno diretto alla corteccia del surrene.

Manifestazioni cliniche

Si distinguono due quadri clinici : una forma cronica che può durare per anni senza che nessuno se ne accorga ; una forma acuta , definita pure crisi addisoniana .

Generalmente durante la fase cronica il paziente è :

astenico , anoressico , presenta talvolta crampi addominali , spesso soffre di dolore muscolari spesso ,ma non sempre , di problemi di tipo ansioso-depressivo (connesse soprattutto alla qualità

di vita scadente secondaria alla patologia).

Questo quadro che si è mantenuto per diverso tempo in modo sfumato , senza causare condizioni drammatiche e quasi mai diagnosticato , può essere seguito da una crisi addisoniana (che è uno dei rari quadri di emergenza endocrina [che sono : la tempesta tireotossica , coma diabetico , coma ipoglicemico ,apoplessia ipofisaria e la crisi addisoniana]) .

I sintomi della crisi addisoniana sono :

vomito alvo diarroico nausea causata da odori e sapori tendenza ad assumere cibi più salati (per la riduzione dei mineralcorticoidi) cefalea ipotensione dimagrimento amenorrea secondaria riduzione peli pubici e ascellari sensazione di freddo

Questa condizione può essere mortale ma può essere risolta ,riconoscendo i segni clinici e somministrando cortisone ad alte dosi.

Etiologia del danno della corteccia surrenalica

Le forme più diffuse in passato erano quella tubercolosica e post-meningitica . Oggi la causa più frequente è quella autoimmune e poi ci sono forme più rare.

FORMA AUTOIMMUNE

In quest’ultima forma gli anticorpi coinvolti sono nella maggior parte dei casi contro la 21 idrossilasi (ma non sono gli unici autoanticorpi) , si può presentare come forma isolata o nel contesto di una condizione di malattia autoimmune contro altre ghiandole endocrine , si tratta della MEN2B(sindrome poliendocrina autoimmune ) , si associa, allora, alla tiroidite di Hashimoto ,alla ovarite autoimmune ;

Può essere associata ad altre malattie come la rettocolite ulcerosa , alla vitiligine . Bisogna prestare particolare attenzione all’associazione con la rettocolite ulcerosa , in quanto molti dei sintomi di tale malattia del tratto enterico possono essere in realtà causati dal morbo di Addison come ad esempio la diarrea , l’ipotensione , la nausea , il vomito.

Gli autoanticorpi contro la 21 idrossilasi colpiscono la “catena di montaggio” degli steroidi che parte dal colesterolo , la 21 idrossilasi è indispensabile per la sintesi del cortisolo e dell’aldosterone ed una sua mancata attività non permette la sintesi dei suddetti ormoni ma permette invece la normale sintesi del testosterone e la sua conversione in estrogeni.

FORMA TUBERCOLARE

La forma tubercolare è caratterizzata dalla formazione di granulomi caseosi a livello delle ghiandole surrenaliche. La diagnosi differenziale con la forma autoimmune può essere in parte fatta con il test della tubercolina ma soprattutto con la TAC , in quanto nel caso di un processo autoimmune le ghiandole risulteranno ridotte di volume, atrofiche , nel caso della tubercolosi si avrà un ingrandimento e la presenza di noduli granulomatosi.

FORME RARE

L’adrenoleucodistrofia è una malattia geneticamente determinata molto rara e a carattere degenerativo ed è dovuta ad una alterazione nell’accoppiamento delle catene negli acidi grassi , in altre parole si formano degli acidi grassi a catena molto lunga che si depositano nel tessuto nervoso e a livello surrenalico . Il quadro clinico è caratterizzato da una serie di manifestazioni neurologiche che iniziano in età infantile fino a causare la morte . In qualche caso può manifestarsi anche come insufficienza surrenalica isolata ovvero senza il quadro neurologico , il riconoscimento di questa forma permette di rallentare il successivo quadro neurologico.

Altre forme rare possono essere quelle causate da forme di resistenza della ghiandola alla stimolazione di ACTH , metastasi di tumori ,emorragie , forme legate a farmaci e tossici.

Terapia sostitutiva

In questa condizione è indispensabile la somministrazione di cortisone ma anche il fluoro-idrocortisone che è l’analogo dei mineralcorticoidi .

Monitoraggio della terapia

Si basa molto sul quadro clinico e sulla attività reninica plasmatica (la quale da una misura di quanto la terapia sostitutiva per i mineralcorticoidi sta funzionando , in quanto il fluoroidrocortisone non può essere dosato)

Precauzioni da adottare per evitare una crisi addisoniana in corso di terapia

In alcune condizioni la dose standard assunta dal paziente per compensare il suo iposurrenalismo ha bisogno di alcune correzioni : Bisogna raddoppiare la dose di cortisone se il paziente ha la febbre alta(al di sopra di 38 gradi) ,in caso di interventi di chirurgia minore ed in tutte quelle condizioni di stress psicologico e fisico.

In caso di vomito il cortisone va somministrato per via parenterale.