IONOTROPNI in IONOTROPNI in METABOTROPNI receptorjiMETABOTROPNI receptorji

Klara Kropivšek

Membranski receptorjiMembranski receptorjiSpecializirani integralni membranski proteini.

Vezava ekstracelularnih mediatorjev - ligandov (hormoni, nevrotransmiterji, citokini ali rastni faktorji).

Medcelična komunikacija in prenos signala.

Sestavljeni iz treh domen: ◦ Ekstracelularna◦ Transmembranska◦ Intracelularna (citosolna)

Vir: http://www.sciencephoto.com/images/download_lo_res.html?id=714600159

Vrste membranskih receptorjevVrste membranskih receptorjevIonotropni Metabotropni:

- Sklopljeni s proteinom G- Sklopljeni z encimom Tyr kinazo

Vir: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK10855/

Ionotropni receptorjiIonotropni receptorjiNa sinapsah prevajajo kemijski signal presinaptično sproščenega nevrotransmiterja v hiter postsinaptični električni signal,regulirani z ligandom, zelo selektivni za enega ali več ionov, kot so Na+, K+, Ca2+

ali Cl-,tetramer ali pentamer, vsaka podenota štirikrat prehaja membrano. Različni subtipi podenot (številni geni, različne povezave med podenotami, “fine tunning”). Za odprtje ionskega kanalčka pa je običajno potrebna vezava dveh molekulnevrotransmiterja.N-konec je ekstracelularen in C-konec intracelularen.Primeri: ◦ Nikotinski ACh receptor◦ Ionotropni Glu receptor◦ GABAA receptor◦ Gly receptor◦ 5-HT receptor (Ser receptor)

Vir: http://en.wikipedia.org/wiki/File:2bg9_opm.gif [Andrei Lomize]; http://www.pnas.org/content/104/35/14116.full

Nikotinski ACh receptorNikotinski ACh receptor

arhetip ionotropnih receptorjevelektrični organ električnega skata (Torpedo marmorata) in jegulje (~20000 µm-1)Acetilholin odpre kationski kanal, ki je skoraj enako peremabilen za iona Na+ in K+

Vir: http://en.wikipedia.org/wiki/File:Torpedo_marmorata2.jpg

Zgradba in delovanje nACh receptorjaZgradba in delovanje nACh receptorja

Vir: Miyazawa, A., Y. Fujiyoshi, and N. Unwin. 2003. Structure and gating mechanism of the acetylcholine receptor pore. Nature 423:949-955. in (slika desno): http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK10855/

Vpliv akcijskega Vpliv akcijskega potenciala na prenos potenciala na prenos signalasignala

Vir: http://universe-review.ca/R10-16-ANS.htm

GABAGABAAA receptorreceptorendogeni ligand je γ-aminobutirična kislina (GABA)selektivno prevaja Cl-ione skozi porehiperpolarizacija nevrona povzroči inhibicijo živčnega prenosa z zmanjšanjem možnosti uspešnega generiranja akcijskega potencialaZgradba

Vir: http://www.nature.com/nrn/journal/v6/n7/box/nrn1703_BX1.html

Glutamatni receptor (iGluR)Glutamatni receptor (iGluR)uravnavajo post-sinaptično vzdraženje živčnih celic, pomemben člen v živčni komunikaciji, tvorbi spomina, učenju in regulacijiL-glutamat osrednji nevrotransmiter v centralnem živčnem sistemu (v več kjot 50 % živčnega tkiva).Električni signal povzroči vtok Ca2+ ionov in postopno sproščanje nevrotransmiterja (glutamata). Transmiter difundira skozi sinaptično špranjo in stimulira (inhibira) naslednjo celico v verižni reakciji z receptorskimi proteini.

Vir: http://journals.prous.com/journals/servlet/xmlxsl/pk_journals.xml_summary_pr?p_JournalId=3&p_RefId=302&p_IsPs=Y

Enaka osnovno strukturo: podenot iGluR: Enaka osnovno strukturo: podenot iGluR: 4 hidrofobne regije 4 hidrofobne regije znotraj osrednjega dela znotraj osrednjega dela aminokislinskega zaporedja (TMIaminokislinskega zaporedja (TMI--IV). Dolg zavoj med TMIII in TMIV je izpostavljen na IV). Dolg zavoj med TMIII in TMIV je izpostavljen na celiceliččni povrni površšini in tvori del vezavne domene liganda. ini in tvori del vezavne domene liganda.

NMDA in AMPA receptorji Kaianatni receptorji

Vir: http://www.bristol.ac.uk/synaptic/receptors/

Metabotropni receptorjiMetabotropni receptorjiizključno v evkariontih7 α-heliksov (7 TM receptorji)Protein G je heterotrimerni protein iz podenot α, β in γ. βpodenota vključuje 7 β listov v obliki propelerja in γ podenota vsebuje par α heliksov, ki se ovijata okrog β podenote. LastnostiPrimeri: ◦ mAChR◦ mGluR◦ ß-adrenergični R◦ nevropeptidni R

Vir: http://www.mc.vanderbilt.edu/lens/article/?id=112&pg=999

Ob vezavi nevrotransmiterja na metabotropni receptor pride do aktivacije proteina G, ki oddisociira od receptorja. Sledi bodisi neposredna interakcija z ionskim kanalčkom ali vezava na efektorski protein, ki sproži nadaljnji znotrajcelični signal ali pa odpre (zapre) ionski kanalček.

Znotrajcelični poti:- cAMP- fosfatidil inozitolna pot

Metabotropni GluRMetabotropni GluRmodulirajo sinaptično plastičnost z regulacijo post-sinaptične sinteze proteinov preko sistema sekundarnih obveščevalnih molekulpomembna vloga med proliferacijo in diferenciacijo prekurzorskih celic glie v razvoju možganov in zrelih celic gliemotiv 7 transmembranskih domenDimerizacija, VFD (Venus flytrap domain)Delitev: ◦ receptorji skupine I mGlu (mGlu1

in mGlu5; ti so sklopljeni s PLC in intracelularno signalizacijo),

◦ receptorji skupine II (mGlu2 in mGlu3)

◦ receptorji skupine III (mGlu4, mGlu6, mGlu7 in mGlu8).

PatofiziologijaPatofiziologija receptorjev: receptorjev: motnje v motnje v žživivččnominomiššiiččnem prenosunem prenosu

- na presinaptičnem delu živčnomišičnega stika:

- Latrotoksin (črna vdova)- Amoditoksin (Vipera

ammodytes, modras)- Botulin toksin (Clostridium

botulinum)- na ravni sinaptične špranje

- Fascikulin 2 (zelena mamba)- na postsinaptičnem delu

živčnomišičnega stika- Miastenia gravis

Miastenia gravisMiastenia gravis

postsinaptični del živčnomišičnega stikaavtoimunska bolezen: IgG proti α1 podenoti nAChRZnaki:

- šibkost mišic (miastenična kriza -mehanska ventilacija)

- hitra utrudljivost - šibkost očesnih mišic- šibkost obraznih in bulbarnih mišic (izguba mimike,

nesposobnost žvižganja in težave z govorom, žvečenjem in požiranjem)

Zdravljenje: blokerji AChE, imunosupresivi (kortikosteroidi)