Introduzione alla schizofrenia: i sintomi e le ipotesi sulla loro origine Alfonso Tortorella...
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Introduzione alla schizofrenia: i sintomi e le ipotesi sulla loro
origine
Alfonso TortorellaDipartimento di PsichiatriaUniversità di Napoli SUN
Stahl SM, Essential Psychopharmacology, 2000
Traumi InfantiliFattori nutrizionali
Anossia Perinatale/ complicanze
ostetriche/ virus
schizofrenia
Eventi StressantiDivorzio
Anche quando si eredita la vulnerabilità genetica alla schizofrenia, la probabilità di sviluppare la malattia è
influenzata da fattori ambientali
Premorbid Prodromal
Gestation/Birth
Healthy
10 20 30 40 50
Years
Onset/deterioration Residual/sable
Natural History of Schizophrenia
Worseningseverity ofsigns and symptoms
AbnormalBrain Development
NeurochemicalDysregulation
Neurodegenerative?
Frankle et al., Neuroreport, 2003
Stage of Illness
Ipotesi patogenetiche della schizofrenia
• Alterato neurosviluppo– Migrazione neronale– Selezione neuronale– Sinaptogenesi– Circuitazione cerebrale
• Neurodegenerazione –Neuroplasticità –Necrosi e apoptosi–Fattori neurotrofici
• Alterazione progressiva del neurosviluppo
= neurone sano
= neurone difettoso
Selezione neuronale corretta Selezione neuronale sbagliata
Stahl SM, Essential Psychopharmacology, 2000
Stahl SM, Essential Psychopharmacology, 2000
Migrazione corretta Migrazione sbagliata
Sinaptogenesi
Konradi and Heckers, Biol. Psychiatry, 2001
A B C
D E F
Glutammato, sinaptogenesie circuitazione cerebrale
Konradi and Heckers, Pharmacol. Ther. 2003
A – Normal glutamatesystem
B – Hypoactiveglutamate system
Synapseformation
Synapsestabilization
Formation ofneuronal circuits
Sinaptogenesi nella corteccia visiva primaria
Frankle et al., Neuron, 2003
0
40
100
10 102 103 104 105
Days after conception (log scale)
20
60
80
• Birth
LGN
Puberty
• Death
VI
3
Spine dendritiche dei neuroni piramidali nella corteccia prefrontale di pazienti con
schizofrenia
Glantz & Lewis, Arch. Gen. Psychiatry, 2000
A
0.0
0.3
0.6
Subject group
0.1
0.4
0.5
Mea
n sp
ine
dens
ity (s
pine
s/m
)0.2
C S P C S P C S P
A F2.37=2.52, p=0.09 B F2.37=6.01, p=0.006 C F2.37=2.70, p=0.08
Stahl S.M., Essential Psychopharmacology 2000
Connessione corretta
Stahl S. M., Essential Psychopharmacology 2000
Connessione sbagliata
Schizofrenia: disturbo genetico della sinapsi?
GRM3 = metabotropic glutamate receptor 3; G72; DAAO= d-amino acid oxidase;CHRNA7 = 7 nicotinic receptor; RGS4: regulator of G protein signalling 4; PRODH = proline dehydrogenase; PPP3CC ; Akt1= protein kinase B; NRG1 = neuroregulin 1;DISC1 = disrupted-in-schizophrenia 1
Harrison & Weinberger, Mol. Psychiatry, 2005
GRM3 G72 DAAO CHRNA7 RGS4 PRODH PPP3CC Akt1 NRG1 Dysbindin DISC1
Neurotransmission Plasticity Synaptogenesis
Cellularneuropathology
Dysregulated dopaminergic transmission
Cognitive and othertrait features
Psychoticsymptoms
COMT
Espressione dei geni presinapticinella schizofrenia
PFC Area 9: all genes vs. changed gene groups
Frankle et al., Neuron, 2003
Control subjects
Schi
zoph
reni
c
100 1000 10000 30000
30000
10000
1000
100
-10 -5 -2 1
2
5
10
Cy5 intensity
Cy3 intensity
Ipotesi patogenetiche della schizofrenia
• Alterato neurosviluppo– Migrazione neronale– Selezione neuronale– Sinaptogenesi– Circuitazione cerebrale
• Neurodegenerazione –Neuroplasticità –Necrosi e apoptosi–Fattori neurotrofici
• Alterazione progressiva del neurosviluppo
Neuroplasticità
– Neuroplasticità = capacità dei neuroni di rispondere agli stimoli modificando la forza delle connessioni sinaptiche, la citoarchitettura, la connettività e l’attività
• Include: funzione dendritica, ramificazione assonale, neurogenesi, sinaptogenesi, e long term potentiation
• Mediata, in parte, dalla “cascata” di secondi messaggeri indotta dall’interazione neurotrasmettitori-recettori
– Il cervello non è “fisso” dopo la fase di mielinizzazione che si completa con l’ adolescenza
– Va incontro ad un continuo rimodellamento morfologico
• Sinapsi, spine, arborizzazione dendritica, connettività
– La plasticità del cervello è essenziale per l’apprendimento e la memoria
Stahl SM, Esential Psychopharmacology, 2000
ApoptosiNecrosi
Suicidiodel neurone
Assassiniodel neurone
-7.5
0.0
7.5
Fron
tal L
obe
Tiss
ue C
hang
e (%
)
-5.0
2.5
-2.5
5.0
PatientsControls-25
50
Cor
tical
Sul
cal C
SF C
hang
e (%
)
25
0
PatientsControls-40
0
50
Fron
tal L
obe
CSF
Cha
nge
(%)
-30
30
-20
40
PatientsControls
Schizofrenia e neurodegenerazione
20
10
-10
Ho et al., Arch. Gen. Psychiatry, 2003
A B C
Fattori neurotrofici (BDNF*)
– I fattori neurotrofici garantiscono la sopravvivenza neuronale, la plasticità, la differenziazione,la sinaptogenesi, la connettività• rimodellamento continuo delle sinapsi, spine, e
dendriti– BDNF è presente soprattutto nell’ippocampo
e nella corteccia cerebrale– Dati preliminari evidenziano alterazioni dei livelli
nella schizofrenia
*Brain-derived neurotrophic factor.
Il BDNF nella corteccia prefrontaledei soggetti con schizofrenia
Weickert et al., Mol. Psychiatry, 2003
Npg B
DN
F m
RN
A/2
0g
RN
A
0
1.0
2.5
2.0
1.5
0.5
S
*
NBO
NF
PRO
TEIN
(% C
ontro
l)
0
60
120
100
80
20
S
*
40 Gra
ins/
cell
0
60
80
20
40
II III
*
V VICortical Layer
Neurogenesi
– Neurogenesi si riferisce alla produzione di nuovi neuroni• Si verifica nel cervello dell’adulto (Eriksson
1998; Kempermann 1999). I neuroni stabiliscono nuove connessioni
da un ambiente ricco di stimoli, esercizio, apprendimento (Gould 1999, 2000)
da stress, invecchiamento, e elevati livelli di glucocorticoidi (Gould 2000)
– Neurogenesi evidenziata nella zona subventriculare e nell’ippocampo del cervello adulto (Gould 1999)
– Potenzialmente implicata nei cambiamenti delle aree cerebrale• Morfologia Cellulare, plasticità neuronale,e
rimodellamento– Verosimilmente mediata dalle neurotrofine
(BDNF)
Ipotesi patogenetiche della schizofrenia
• Alterato neurosviluppo– Migrazione neronale– Selezione neuronale– Sinaptogenesi– Circuitazione cerebrale
• Neurodegenerazione –Neuroplasticità –Necrosi e apoptosi–Fattori neurotrofici
• Alterazione progressiva del neurosviluppo
Alterazione progressivadel neurosviluppo
– La schizofrenia si realizza quale conseguenza di alterazioni molteplici del neurosviluppo, di cui alcunesi verificano nelle fasi precoci della vita e nella prima infanzia (neurosviluppo precoce), altre durante l’adolescenza/prima vita adulta (neurosviluppo tardivo)
– Queste alterazioni tardive, già attive nei mesi precedenti l’inizio del primo episodio, continuano ad esercitare i loro effetti dannosi durante i primi anni di malattia
– Quali siano i meccanismi di neurosviluppo che garantiscono tale progressione della malattia non è noto
Ho et al., 2003
Neuropatologia della schizofrenia
Andreasen et al., 2001
Dilatazioneventricolare
Controllo Pazientecon schizofrenia
Wright et al., 2000; Callicott & Weinberger, 1999
Alterazioni macroscopicheDilatazione dei ventricoli cerebraliRiduzione del volume cerebrale (ippocampo,
corteccia prefrontale, corteccia temporale superiore, talamo)
Riduzione dello spessore corticaleRiduzione della girificazione corticaleAlterazioni morfologiche dell’ippocampoAsimmetria cerebrale
Tali alterazioni sono presenti:● nei pazienti al primo episodio● nei pazienti drug-naive● prima dell’esordio● nei parenti sani a rischio
Punti critici:● risultati spesso contraddittori● modificazioni spesso di entità modesta ed
espressi come media di gruppo● aspecificità
Neuropatologia della schizofrenia
Alterazioni microscopicheRiduzione delle dimensioni dei neuroni piramidali ippocampali e neocorticali
PFCRiduzione delle arborizzazioni e spine dendritiche dei neuroni piramidali PFCRiduzione dei neuroni GABAergici “a candelabro” nella PFC Riduzione markers funzionalità presinaptica (sianptofisina, complexina…)Riduzione del numero dei neuroni talamici (nucleo medio-dorsale)Riduzione del numero degli oligodendrocitiRiduzione dei livelli di acido N-acetilaspartico (marker di integrità neuronale)
anche in pazienti al primo episodio o drug-naive in PFC e ippocampoPresenza di raggruppamenti neuronali aberranti (per locazione e/o
aggregazione) nella lamina III della corteccia entorinale e della sostanza bianca neocorticale
Globalmente tali alterazioni suggeriscono un deficit nell’elaborazione delle informazioni nella PFC e della sua connettività con altre aree cerebrali che, verosimilmente, sono responsabili della disfunzione cognitiva
Selemon, Goldman-Rakic,1999; Rajkowska et al., 1998; Glantz & Lewis, 2000; Garey et al., 1998Woo et al. 1998; Jakob & Beckmann 1986; Arnold et al., 1991; Bertolino & Weinberger, 1999
In definitiva la neuropatologia della schizofrenia sembra consistere in alterazioni quantitative di vari parametri che regolano i microcircuiti cerebrali e che interessano:
– l’arborizzazione denditrica
– i corpi neuronali
– gli assoni
– i terminali sinaptici
– elementi glialiEsse sono responsabili della così detta disconnessione funzionale per cui la schizofrenia è oggi considerata una
Patologia della sinapsi