Interações Medicamentosas Adriana Andrade, MD, MPH, FACP … · Interações Medicamentosas...
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Interações Medicamentosas
Adriana Andrade, MD, MPH, FACPJohns Hopkins University
X Conferência BrasilJohns Hopkins University em HIV/AIDS
11-13 de Abril de 2012 Rio de Janeiro, Brasil
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“Um Dia da Caça Outro do Caçador”
Nós Somos os Caçadores das InteraçõesMedicamentosas
Como Minimizar as Chances de Ser Caçado….
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Caso Clínico
• Paciente feminina • 35 anos de idade • Trazida ao pronto socorro • Aguardando um voo para o Brasil• Visão embaçada • Duração de 1 hora• Não tinha outros sintomas • Sem história de trauma ocular• Exame físico mostrou …….
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Diagnostico?
Midríase Unilateral
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O que Fazer em Seguida?
1. Instilar colírio nos olhos 2. Aplicar compressas quentes3. Não é necessário tratamento algum 4. Averiguar se a paciente esta tomando
alguma medicação 5. Explicar para esta médica a importancia
de lavar as mãos depois da aplicação de medicações tópicas
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A Importância da Farmacologia Clínica
• Essa é a minha história!
• Escopolamina transdermica
• Previnir vômito e nausea
• Droga antimuscarinica
– Dilatação da pupila
• Lavar as mãos depois da aplicação da escopolamina
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O que Fazer em Seguida?
1. Instilar colírio nos olhos 2. Aplicar compressas quentes3. Não é necessário tratamento algum 4. Averiguar se a paciente esta tomando
alguma medicação 5. Explicar para esta médica a importancia
de lavar as mãos depois da aplicação de medicações tópicas
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O que Fazer em Seguida?
1. Instilar colírio nos olhos 2. Aplicar compressas quentes3. Não é necessário tratamento algum 4. Averiguar se a paciente esta tomando
alguma medicação 5. Explicar para esta médica a importancia
de lavar as mãos depois da aplicação de medicações tópicas
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A Importância da Farmacologia Clínicae das Interações Medicamentosas
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Erros nas Prescrições de Anti-retrovirais em Pacientes Hospitalizados no Ano 2000
• 86 pacientes
• Durante o período de 34 meses
• 108 erros de prescrição de medicamentos
• 5.6%→interações medicamentosas
Purdy et al., The Annals of Pharmacology, 2000.
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Erros nas Prescrições de Anti-retrovirais em Pacientes Hospitalizados no Ano 2011
• 189 pacientes; 1 ano
• 60 (21.7%) erros de prescrição de medicamentos
• 33% interações medicamentosas
• 5.6% estudo prévio
Carcelero, HIV Medicine, 2011
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Interações Medicamentosas: Um Problema do Passado e do Present
Snyder, The Annals of Pharmacology, 2011
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Porque as Interações Medicamentosas são Communs com os Anti-retrovirais?
A maioria das Interações Medicamentosas com os Anti-retrovirais Ocorrem Devido ao Mecanismo de sua Metabolização Pelo Citocromo P450
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P450
Fe3+
P450
Fe2+
P450
Fe2+O2
P450
Fe3+
NADPH
NADP
Cytochrome
P450
reductase
O2
H2O
Sistema Citocromo P450 Monooxigenase (CYP450)
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Shimada T et al. J Pharmacol Exp Ther .1994
CYP3A
CYP2D6
CYP2C
Importancia da
CYP3A4 no Metabolismo
CYP3A
CYP2C
CYP1A2
CYP2E1
?
Quantities da CYP3A4
no Fígado
Sistema CYP450 Monooxigenase
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CYP450
IPs ITRNNs
Maraviroque
Inibição
Indução
Nível Sérico
Nível Sérico
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Courtesy of Joel Gallant
Três Classes de Antiretrovirais
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Interações Medicamentosas
Farmacocinética – Absorção
• Antiácidos afetam a absorção do atazanavir
– Distribuição
• TMP/SMX desloca a warfarina da proteína de transporte
– Metabolismo
• Rifampicina induce o metabolismo dos IPs and ITRNNs
• RTV é um coadjuvante farmacológico
– Excreção
Farmacodinâmica
– Aditivo
• Aumento do risco de anemia com ganciclovir + AZT
– Sinergismo
• Maior efeito com a TARV comparado com monoterapia
– Antagonismo
• AZT and d4T diminui of efeito anti-retroviral
Modified from Joanne J. Orrick
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Exemplos de Interações Medicamentosas Importantes:
Lições Aprendidas
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Interações Medicamentosas de Fitoterápicos e Fármacos
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Interações Medicamentosas de Fitoterápicos e Fármacos
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Caso Clínico
• Paciente masculino
• 55 anos de idade
• Reclama de mudança na cor da pele por vários meses
• O exame físico mostrou …….
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Cortlandt Forum, November 2006
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O Paciente O Paciente Azul Azul …… DiagnDiagnóóstico?stico?
a.a. Andorian do Star Trek Andorian do Star Trek
b.b. Carnaval no Rio Carnaval no Rio
c.c. Efeito colateral Efeito colateral
d.d. Nada de erradoNada de errado…… o o azul azul é uma cor linda uma cor linda
Cortlandt Forum, November 2006
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Argiria: Prata Coloidal Para o HIV?
Cortlandt Forum, November 2006Natural e Seguro?
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Fitoterápicos: Seguros Porque São “Naturais”?
• Comfrei (Symphytum officionale )
• Reduz estresse e ansiedade
• Hepatotoxicidade, incluindo,
hepatite, cirrosi, falha hepática
• Kava (Piper methysticum )
• Reduz estresse e ansiedade
• Hepatotoxicidade, incluindo,
hepatite, cirrosi, falha hepática
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E os Contaminantes Contidos em Fitoterápicos?
PC SPES
• Promover a saúde da próstata
• Aumento de seio, perda de libido
• Adulterado com estrógeno sintético
• Ensaio clínico para patcients com cancer de próstata foi interrompido
Contaminado com Dietilbestrol, warfarina,
alprazolam
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Interações com Anticom Anti--retroviraisretrovirais--FitoterápicosEffeito da Erva-de-São-João na Concentração Plasmática do Indinavir
Piscitelli et al., Lancet, 2000
• 8 pacientes HIV-
• Indinavir • AUC0-8 ↓57%;• Cmin ↓81%
• Hipericina potente indutor da CYP3A4
• Proibido com os IPs
IDV 800mg Erva-de-São-João 300 mg
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Interações com Anticom Anti--retroviraisretrovirais--Fitoterápicos
•• Efeito de suplementos Efeito de suplementos àà base de alho nos nbase de alho nos nííveis veis plasmplasmááticos do saquinavir (SQV)ticos do saquinavir (SQV)N = 10 pacientes HIV negativos N = 10 pacientes HIV negativos
•• ↓↓51% 51% AUC0AUC0--88, , ↓↓49%C49%Ctroughtrough, , ↓↓54% C54% Cmaxmax
Piscitelli et al., CID, 2002
SQV 1200mg ALHO 2 CAPS
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Caso Clínico
• O seu paciente decidiu parar de utilizar fitoterápicos
• Preocupado com o efeito dessas substâncias nos anti-retrovirais
• Ele gostaria de doar os seus agentes fitoterápicos a um amigo e recipiente de um tranplante cardiaco
• Ele tem um estoque grande de Erva-de-São-João
• O que você aconselharia?
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Interações com com Fitoterápicos: Só Afeta os Anti-retrovirais?
• a. Interações medicamentosas com a Erva-de-São-João só afetam os anti-retrovirais
• b. Interações medicamentosas com a Erva-de-São-João não causam rejeição
• c. O uso de uma dose baixa da Erva-de-São-João não causaria problemas
• d. Interações medicamentosas com a Erva-de-São-João podem after varias medicações
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RejeiRejeiçção Cardão Cardííaca Paca Póós Transplantes TransplanteCausada Pela Causada Pela Erva-de-São-João
• Fitoterápicos podem interagir podem interagir com vcom vááriosrios tipos de tipos de medicamedicaççõesões (CYP3A4)(CYP3A4)
•• Ttransplante de Ttransplante de óórgãos rgãos éé uma uma opopççãoão de tratamento para pacientes HIV positivos
• Foram constatadas interações medicamentosas com a Erva-de-São-João e várias drogas
Ruschitzka et all, Lancet, 2000
Michelle Rudek ,The Lancet Oncology, 2011
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Interações com com Fitoterápicos: Só Afeta os Anti-retrovirais?
• a. Interações medicamentosas com a Erva-de-São-João só afetam os anti-retrovirais
• b. Interações medicamentosas com a Erva-de-São-João não causam rejeição
• c. O uso de uma dose baixa da Erva-de-São-João não causaria problemas
• d. Interações medicamentosas com a Erva-de-São-João podem after varias medicações
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Interações com com Fitoterápicos: Só Afeta os Anti-retrovirais?
• a. Interações medicamentosas só afetam os anti-retrovirais
• b. Interações medicamentosas não causam rejeição
• c. O uso de uma dose baixa da Erva-de-São-João não causaria problemas
• d. Interações medicamentosas com a Erva-de-São-João podem after varias medicações
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Tem Notícias Boas….
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Concentração Plasmática do IDV (7 Dias) e do IDV + Panax quinquefolius (22 Dias)
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
8000
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Time (h)
Ind
ina
vir
Co
nc
en
tra
tio
n (
ng
/mL
)
D7 [IDV]
D22 [IDV]
Andrade, Brown et al , BMC Complement Altern Med. 2008
↓16% Indinavir AUC0-8
IDV 800mg Ginseng 3000mg
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Mais Estes Resultados Podem Ser Genralizados Para Todos os Produtos
a Base de Ginseng?
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Variação nas Bulas dos Fitoterápicos Podem Afetar Resultados de Estudos Farmacocinéticos
Straus, NEJM, 2003
Variação cerca de 130% entre o
maior e o menor valor dos
ingredientes ativos
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Produtos Fitoterápicos são Complexos: Componentes Químicos Que Causam Interações Medicamentosa?
• Ginsenosides• Re• Protopanaxdiol:Proto
panaxtriol ratio (PPD:PPT)
• Polissacarídeos• Panaxans
• Peptidoglicanos
Attele et al, Bioch Pharm, 1999
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E tem muito mais...
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Principais Interações no Uso de Medicamentos Fitoterápicos
• Alcachofra
• Boldo
• Camomila
• Cáscara Sagrada
• Castanha-da-Índia
• Centella Asiática
• Cimicífuga
• Equinacea
• Erva-cidreira
• Erva-doce
• Eucalipto
• Valeriana
• Gengibre
• Ginkgo biloba
• Guaco
• Guaraná
• Hortelã-pimenta
• Maracujá
• Salgueiro
• Sene
• Saw Palmetto
• Tanaceto
• Uva-Ursi
Nicoletti er al INFARMA v.19, nº 1/2, 2007
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Caso Clínico
• Paciente feminina
• 50 anos de idade
• HIV+
• Darunavir/r + Raltegravir + Emtricitabina
• Osteoartrite causando dor nos joelhos
• Tratada com injeções de corticóide
• Chorando, inchaço nas pernas, acúmulo de gordura, glucose elevada, fraqueza, tontura
• Costisol 1.8 (baixo)
• Exame físico mostrou …….
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DiagnDiagnóóstico?stico?
SÍNDROME DE CUSHING Causa?
Interaçaõ Medicamentosa com o Ritonavir e o Corticóide
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Penzak, dt al JAIDS; 2005;40:573–580Esteróides e os IPs
10 pacientes HIV-Prednisona 20 mg antes e após da administração de ritonavir Ritonavir 200 mg, duas vezes ao dia, do 4th ao 14th dia
↑30% AUC
Prednisolona
Inibição da
CYP3A4
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Esteróides e a CYP3A4
Interação Importante
Via Oral– Hidrocortisona
Inalada– Budesonida – Fluticasona
Interação de Menor Importancia?
Via Oral
– Prednisona
– Dexametasona
Inalada
– Beclometasona
– Flunisolida
– Triamcinolona
Observação: Informação Baseada em Interações Teóricas
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Interações Medicamentosas Inesperadas: Qual é o Mecanismo?
↓25-40% nos níveis séricos do atazanavir após a adição de tenofovir quando combinado com e sem of ritonavir
Taburet AM, et al. Antimicrob Agents Chemother .2004Kaul S et al. ICAAC 2003.
Tenofovir não é metabolizado pela CYP3A4
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Interações Medicamentosas Além da CYP450
• Tenofovir + lopinavir/r →tenofovir ↑AUC 32%1
• Tenofovir ↑AUC 55%
com atazanavir/r 400-100 mg, e 31% com atazanavir/r 300-100 mg2
• Tenofovir ↑AUC 22% e ↓Ctrough 37% com o darunavir/r 300-100 mg duas vezes ao dia3
1Kearney BP. AIDS. 2006; 2Agrawala S et al. 8th IWCPHT. 2005; 3Prezista [package insert]. Raritan, NJ: Tibotec, Inc 2006; 4Kiser JJ et al. Clinical Pharmacology and Therapeutics; 2008
Tenofovir + lopinavir/r →↓17% clearance renal do tenofovir comparado com a TARV com o tenofovir sem IPs4
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Interações Medicamentosas Com Drogas Novas
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Courtesy of Mark Sulkowski
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Courtesy of Mark Sulkowski
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Courtesy of Mark Sulkowski
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Nem Todas as Interações Medicamentosas São Iguais
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Lipid-Lowering Agents and PIs:Drug-Drug Interactions
*AUC ↑↑↑with DRV
FibratesFluvastatin
Pravastatin*Ezetimibe
Fish oil
Use cautiously
Statin + fibrateAtorvastatin
Rosuvastatin
Niacin
LovastatinSimvastatin
Contraindicated
Low interactionpotential
Fitchenbaum CJ, et al. AIDS. 2002;16:569-577. Hsue PH, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45:3445-
3450. Gerber J, et al. IAS 2003. Abstract 870. Carr RA, et al. ICAAC 2000. Abstract 1644. Telzir [package insert];
2003. Gerber JG, et al. CROI 2004. Abstract 603. Reyataz [package insert]; 2005. Aptivus [package insert]; 2005.
Prezista [package insert]; 2006.
Courtesy of Joseph Cofrancesco
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Estatinas e os IPs: Inibição da CYP3A4
56 pacientes HIV-Estatinas 40 mg daily, SQV/r, RTV
Fichtenbaum CJ egt al. AIDS. 2002
Simvastatina e Atorvastatina são Metabolizadas pela CYP3A4
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Estatinas e Efavirenz: Indução da CYP3A4
Simvastatina e Atorvastatina são Metabolizadas pela CYP3A4
Gerger JG. JAIDS. 2005, Courtesy of John G. Gerber
52 pacientes HIV –
SIM and ATOR 40 mg, PRA 10 mg and EFV 600 mg
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Nelfinavir Diminui a Concentração Sérica da Pravastatine Sem o Ritonavir
Pravastatina não émetabolizado pela CYP3A4 Indução de outras vias metabolicas
↓50% Pravastatin AUC
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Pravastatin e Polimorfismo: OATP
↑21-96% Pravastatin AUC
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Interações Medicamentosas com Anti-retrovirais e Rifampicina
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Important Drug Interactions with Rifampin
• NRTIs (AZT, 3TC, TDF, etc.)– No significant interactions
• NNRTIs (EFV, NVP)– RIF decreases NVP exposure 40-50%, EFV 20-35% (but effects
highly variable)
• Protease inhibitors (LPV/r, DRV/r, ATV/r, etc.)– RIF decreases exposure >80%, in most cases– Increasing the PI dose can lead to hepatotoxicity
• CCR5 Inhibitors (Maraviroc)– RIF reduces maraviroc exposure by 63%
• Integrase inhibitors (RAL)– RIF reduces raltegravir exposure by 40-60%
Slide Courtesy of Kelly Dooley, JHU
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Interações Medicamentosas Não São Tão
Simples Como Esperávamos
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Is rifapentine as potent an inducer of
metabolizing enzymes as rifampin?
TBTC Study 29B: Dooley et al. (2012) CPT, in press
*Midazolam is a CYP3A4 probe drug
Slide Courtesy of Kelly Dooley, JHU
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H2 Blockers
Methadone
Proton Pump Inhibitors
“Azoles”Benzodiazepines
Anti Depressants Other ARV Drugs
Sidenafil
Antineoplastics
Phenytoin
Carbamazepine
Phenobarbital Recreational Drugs
Calcium channel Blockers
Immune Suppressors
Antiarrhythmics
Ergot Alkaloid
Food
Tadlalafil
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Drug-Drug Interactions: Stepwise Approach
• Take a medication history
• Check pocket reference
• Consult pharmacists/drug info specialists– DHHS Guidelines (http//aidsinfo.nih.gov)
– Johns Hopkins HIV Guide (http://www.hopkins-hivguide.org/)
– Clinical Care Options
– University of Liverpool (http://www.hiv-druginteractions.org/)
– Medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.asp
– HIV In Site (http://www.hivinsite.com/arvdb?page=ar-00-02)
– AIDSmeds.com (http://www.aidsmeds.com/cmm/)
– Micromedex