INMUNOGLOBULINA INTRAVENOSA enENFERMEDADES AUTOINMUNES SISTEMICAS

Noviembre de 2007

Dr. Ernesto Cairoli

Unidad de enfermedades Autoinmunes Sistémicas,Clínica Médica “C” y Depto. Básico de Medicina

Hospital de Clínicas, Facultad de Medicina, UDELAR

ENFERMEDADES AUTOINMUNES SISTEMICAS

Las ENFERMEDADES AUTOINMUNES SISTEMICAS (EAS):

1) grupo de afecciones clínicamente heterogéneo

2) denominador común de una base patogénica autoinmune

3) lesiones en prácticamente todos los órganos

4) requieren abordaje terapéutico multidisciplinario

Font J. Medicine 2005.

ENFERMEDADES AUTOINMUNES SISTEMICAS

Mecanismos de modulación por las IGIV en las EAS:

•Mediado por el Fc: • bloqueo de receptores Fc monocito - macrofágicos• disgregación de complejos inmunes circulantes• evita el ensamblado del complejo de ataque a la membrana

•Mediado por el Fab: • bloqueo directo de autoanticuerpos ANCA, DNA, ACA, etc• interacciones idiotipo – anti – idiotipo en los receptores de LT, LB y monocitos

• disminución de la secrecion de citoquinas.

Pyne D. Rheumatology 2002.

Sibéril S, Transfusión and Apheresis Science 2007.

ENFERMEDADES AUTOINMUNES SISTEMICAS

En modelos murinos de inducción de Encefalomielitis Autoinmune Experimental (como modelo Escl. Múltiple) el tto con IGIV mostró aumentar

el número y función de LTreg (CD4 CD25high)Ephrem A, Blood 2007.

IGIV induceAumento de

LTreg

p 0,018*

Control LES remision LES activo0.0

2.5

5.0

7.5

10.0

% L

Treg

p 0,016*

(7,35)

(4,67)

(2,84)

CD

4-FI

TC

CD25-PE

Baja Media Alta

CD4+CD25High

6,2%

ENFERMEDADES AUTOINMUNES SISTEMICAS

Cairoli E. XXXV Congreso Medicina Interna 2006

LTreg como marcador de actividad en el LES

INDICACIONES DE IGIV APROBADAS por la FDA

http://www.fda.gov

Looney, J. Best Pract & Res Clin Haematology. 2006.

y las IGIV en las RESTANTES EAS?

UTILIZACION DE IGIV en EAS

Pyne D. Rheumatology 2002.

VASCULITIS

Enfermedad de Kawasaki

Vasculitis ANCA+-Granulomatosis de Wegener-Poliangeitis Microscópica-Sindrome de Churg Strauss

COLAGENOPATIAS

Lupus Eritematoso Sistémico

Síndrome Antifosfolipídico (catastrófico)

SOLO EXISTE CONSENSO DE USO de IGIV EN Enf. KAWASAKIEN LAS RESTANTES EAS, deben ser consideradas COMO

TRATAMIENTO DE SEGUNDA LINEA

UTILIZACION DE IGIV en EAS

Pyne D. The therapeutics uses of IVIG in autoimmune rheumatic diseases. Rheumatology 2002.

IGIV en ENFERMEDAD de KAWASAKI

Vasculitis sistémica primaria de grandes vasos

Afecta niños menores de 5 años (90% de los afectados)

En todas las etnias con incidencia anual variable:Latino-América 3 / 100.000 menores de 5 añosJapón 134 / 100.000 menores de 5 años

COMPLICACION: ANEURISMAS CORONARIOS EN 25% de los casosBurns J. The Lancet 2004

IGIV en ENFERMEDAD de KAWASAKI

Estudio randomizado, controlado: AAS vs AAS + IGIV (400 mg/kg/día x 4)Administró IGIV dentro de los 10 días de iniciado los síntomasInicio de síntomas: primer día de fiebre

Tto estándar: 2 g/kg IGIV en 10 a 12 hs infusión + AAS 100 mg/kg/dia

Burns J. The Lancet 2004

Newburger J. NEJM 1986

Resultados:- remisión de la fiebre de manera precoz- a 7 semanas del tto el ecocardiograma:

grupo control: 14 / 79 niños (18%) tenían aneurismasgrupo IGIV: 3 / 79 niños (3%) tenían aneurismas (p 0,005)

IGIV en el las VASCULITIS ANCA POSITIVAS

Vasculitis de mediano y pequeño vaso.Incidencia baja: 1 a 2 casos x millón hab. por año

Vasculitis ANCA+:- Granulomatosis de Wegener: cANCA 90% ± 10- Poliangeitis Microscópica: pANCA 60% ± 20-Sindrome de Churg Strauss: pANCA 40% ± 20

Mouthon L. Rev Med Interne 1999

Bacon J. NEJM 2005

IGIV en el las VASCULITIS ANCA POSITIVAS

Las IGIV podrían constituir un tratamiento de SEGUNDA LINEA en:

1) Fracaso tratamientos estándar (ciclo + prednisona)2) Mala tolerancia a los inmunosupresores3) Como primera línea en pacientes añosos Mouthon L. Rev Med Interne 1999

IGIV en el las VASCULITIS ANCA POSITIVAS

Langford C. Arthritis Res Ther 2003

Al 2003 habían 4 ensayos con tto IGIV en vasculitis ANCA+En ellos se reportaba mejoría clínica, con descenso de titulo de ANCA.Los resultados no se mantienen mas allá de 3 meses.

El uso de tratamientos estándar hace difícil la interpretación del beneficiode las IGIV como tto adyuvante.

El uso de IGIV adicional a la prednisona e inmunosupresores mostró beneficiosen comparación con el grupo placebo, con mejoría clínica y reducción de nivelesde proteína C reactiva.

La respuesta ha sido variable y de corta duración.

Constituye un buen arma terapéutica cuando existe sospecha de infección o el paciente tiene una situación que lo defina como crítico.

Jayne D. Best Pract Res Clin Rheum 2005

IGIV en el LUPUS ERITEMATOS SISTEMICO

Los datos inician en 1992.Ensayos no randomizados, no controlados. Datos de reportes aislados.

Los casos donde se uso IGIV:- PTA- Lupus neuropsiquiátrico, Psicosis- Derrame Pleural- Miocarditis Lúpica- Vasculitis

Los resultados mas numerosos son en Nefropatía Lúpica:- se encontró disminución de la actividad- disminución de la VES y los anti-DNA- el efecto fue transitorio con duración aprox de 6 semanas- disminución de la proteinuria

IGIV en el LUPUS ERITEMATOS SISTEMICO

Incluye 14 pacientes con nefropatía III o IV (por PBR).

Reciben tto estándar: prednisona + ciclofosfamida x 6 bolos.

Luego randomización en dos grupos:A) ciclofosfamida plan decreciente bolos mensuales x 18 meses (9 pacientes)B) IGIV mensual x 18 meses (5 pacientes)

Resultados: no encontraron diferencias significativas en función renal y proteinuria

Boletis et al. Lancet 1999.

IGIV en el LUPUS ERITEMATOS SISTEMICO

Incluye 7 pacientes refractarios tto prednisona + ciclofosfamidaSe realizo PBR en 6/7, tres con membranosa y tres con proliferativaPacientes 1 y 2 recibieron IGIV x 6 y pacientes 3 al 7 recibieron 1 a 2 pulsos IGIV

Levy Y. Sem Arthritis Rheum 2000

IGIV en el LUPUS ERITEMATOS SISTEMICO

Los pacientes 3 a 7 el nivel previo fue de 5,3 gr/24hs llegando a 2,1 gr/24hs 6 meses mas tarde. Los niveles de colesterol descendieron y los de albúmina llegaron a la normalidad.

Levy Y. Sem Arthritis Rheum 2000

Con la evidencia disponible actualmente, NO SE PUEDE RECOMENDAR EL USO

RUTINARIO de IGIV en el LESPyne D. Rheumatology 2002.

SE RECOMIENDA el USO de IGIV EN LA NEFRITIS LUPICA COMO UNA INMUNOTERAPIA DE RESCATE o SALVATAJE

IGIV en el LUPUS ERITEMATOS SISTEMICO

ESTARIA INDICADA en CASOS SEVEROS QUE NO RESPONDIERON AL TTO CONVENCIONAL o COMO REGIMEN AHORRADOR DE PREDNISONA

DONDE SOLO ALTAS DOSIS SERIAN NECESARIAS y FUERAN MAL TOLERADAS

COMPLICACIONES del uso de las IGIV en las EAS

1) Falla renal2) Elevado riesgo trombótico arterial3) Elevado riesgo trombótico venoso

LESSAF

Vasculitis

Looney, J. Best Pract & Res Clin Haematology. 2006.

COMPLICACIONES del uso de las IGIV en las EAS

INSUFICIENCIA e INJURIA RENAL AGUDA

Mecanismo de injuria:- lesión osmótica inducida por la sucrosa en el túbulo proximal- deposito de inmunocomplejos a nivel glomerular renal

Predisposición a la injuria renal:-elevada dosis de IGIV (mayor a 2g/kg)-preparados con sucrosa (el 88% de los casos reportados)-mayor de 65 años-diabetes-hipertensión arterial sistémica-hiperviscosidad –paraproteinemia-nefrotóxicos-daño renal previo

COMPLICACIONES del uso de las IGIV en las EAS

Marie I. Rev Med Int 2006

Los eventos trombóticos se estiman entre 1 – 4,5%Estudio prospectivo mostró 6/46 eventos trombóticos (13%)

Metanálisis: 40 artículos, 92 pacientes con eventos trombóticos asociado a IGIV- la trombosis arterial (66%) fue mas frecuente que la venosa

- ACV 41 pacientes, IAM 16 pacientes- ETV 31 pacientes, 24 pacientes TVP con o sin TEP- se produjeron en pacientes con FRV

- HTA 32%- Dislipemia 16%- Diabetes 10%- Trombofilia 4%

COMPLICACIONES del uso de las IGIV en las EAS

El 50 a 75% de los eventos se produjeron dentro de las 24 horas de iniciada la infusión.

Predisposición a eventos trombóticos:- mayores de 65 años- ETV previa- dosis superiores a 2 g/kg o elevada velocidad de infusión

Marie I. Rev Med Int 2006

INMUNOGLOBULINA INTRAVENOSA enENFERMEDADES AUTOINMUNES SISTEMICAS

CONLUSIONES IGIV y EAS

1) esta pautado su uso como estándar en la Enfermedad de Kawasaki

2) la indicaciones en LES y Vasculitis ANCA+ son en situaciones específicasen las que el tratamiento estándar NO logró remisión de la EAS

3) el uso de IGIV en las EAS deben ser consideradas como tratamientos: SEGUNDA LINEA o INMUNOTERAPIA DE RESCATE

4) considerar las situaciones de riesgo para evitar complicaciones:-INJURIA RENAL- EVENTOS TROMBOTICOS ARTERIALES y/o VENOSOS