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Imunoterapia no câncer gastrointestinal alto e baixo. Funciona?
Fabio KaterOncologista – BP GI e GU
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Instabilidade de microssatélite
• Tumores com defeito de reparo guardam centenas a milhares de mutações somáticas – nas regiões de acúmulo de sequencias de DNA ( microssatélites )
• Acúmulo de mutação nessas regiões do genoma é chamado de instabilidade do microssatélite
• Defeito nos genes que controlam o reparo, tais como
• MLH1
• MSH2
• PMS2
• MLH6
Ou alta taxa de instabilidade ( MSI – high)
Deficiência das enzimas de reparo
Perda do alelo promotor do gene – herdado : Síndrome de Lynch (germinativo)
Metilação do promotor – adquirido : esporádico (somático)
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Deficiência das enzimas de reparode DNA no trato gastrointestinal
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Pembrolizumabe em pacientes comdeficiência das enzimas de reparo
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Caracterização molecular e potencial imunogênico
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Caracterização molecular e potencial imunogênico
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Caracterização molecular e potencial imunogênico
• EBV com maior expressão PD-L1 e 2• MSI com maior carga mutacional
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Como fazer a avaliação do PD-L1? CPS
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Interpretação do laudo AP PD-L1 (gástrico vs pulmão)
• Câncer gástrico: é analisada a célula tumoral, e obrigatória também a análise da célula inflamatória CPS
• Câncer de pulmão: não se usa a célula inflamatória. É obrigatório a análise da célula tumoral TPS
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Correlação: MSI x PD-L1 x TML• Análise retrospectiva 581 pacientes com Gástrico ou JEG
• Prevalência das alterações • Eventos raros ( 78,7% da amostra negativa para
qualquer um dos 3 biomarcadores )
• 15% PD-L1 positivos ( cutoff de 1%)• 2,58% positivo para os 3 biomarcadores
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Pembrolizumabe3ª Linha
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Keynote-059 – 3ªLinha
Coorte 1 – taxa de resposta
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Pembrolizumabe2ª Linha
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Ausência de ganho de SG ou SLP na população CPS ≥1 em 2L
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SG de acordo com PD-L1 (2L)efeito deletério para CPS<1 e benefício para CPS >10
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Avaliação do subgrupo MSI-Hpembrolizumabe 2ª linha
(2.2+ to 12.12+)
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Pembrolizumabe 2ªLinhaEsôfago
o
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Keynote 181Ausência de benefício em SG população ITT
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KN181Benefício de SG nos escamososMaior taxa de resposta
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Keynote 181Benefício de SG para CPS≥10
Novo padrão para tumores de esôfago com
alta expressão
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KN181 -Resumo dos desfechossobrevida global
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Pembrolizumabe 1ªLinha
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Análise estatística
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Pembro não inferior a QT na na 1ªLinha para CPS≥1
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Análise de subgrupo CPS≥10
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Pembro vs QT 1ªlinhaTaxa de resposta
Menor taxa de resposta para pembro
KEYNOTE-062
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Associação de pembro a quimio não mostrou benefício de SGindependente do CPS
KEYNOTE-062
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E no outro lado do mundo...
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Ganho de SG com Nivolumabeem politratados independentedo PD-L1
ONO/ATTRACTION-2
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Selecionando pacientes para Imuno
Quimioterapia 1ªlinha
Dupla ou trio de quimio
2ª linhaPembro inferior(?) a
paclitaxel
3ªlinhaPD-L1+:
Pembrolizumabe
Pembro similar a Paclitaxel e com menos efeitos colaterais EXCETO PD-L1 negativo
CPS >10 ou MSI: Pembro
Pembro isolado: • CPS>10 e sem
necessidade de resposta
• PS ruim para quimio e CPS>1
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Selecionando pacientes para Imuno
Quimioterapia 1ªlinha
Dupla ou trio de quimio
2ª linhaPembro inferior(?) a
paclitaxel
3ªlinhaPD-L1+:
Pembrolizumab
Pembro similar a Paclitaxel e com menos efeitos colaterais EXCETO PD-L1 negativo
CPS >10 ou MSI: Pembro
Pembro isolado: • CPS>10 e sem
necessidade de resposta
• PS ruim para quimio e CPS>1
Cuidado
Análise subgrupo
Análise subgrupo
Análise subgrupo
Análise subgrupo
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Adenocarcinoma do Cólon com MSI-H• Localização: proximal
• Pouco diferenciado
• Componente mucinoso
• Alto infiltrado inflamatório
• Representam 4 a 5% dos tumores no cenário metastático
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Prognóstico CCR com Instabilidade de Microssatélite CALGB 80405 análise post-hoc
Innicenti F et. al.. J Clin Onco. 2017 Abs 3504
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KEYNOTE 016
Le D.T M C. et. al.. NEJM. 2015
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KEYNOTE 016
MMR-deficiente CRC
MMR-proficiente CRC
MMR-deficiente non-CRC
N 10 18 7
ORR 40% 0% 71%
DCR 90% 11% 71%
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KEYNOTE 016
NR
2,2m
NR
NR
5,4m
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KEYNOTE164Pembrolizumabe
• Fase 2
• N: 61 pacientes
• Objetivo primário: Resposta objetiva pelo RECIST 1.1
• Objetivo secundários: Duração de Resposta , SLP, GG
- Adenocarcinoma de cólon
- Metastático / Recidivado
- dMMR/MSI-H- Progressão 1ª linha de QT
Fase
2
- Pembrolizumabe 200 mg a cada3 semanas
Le Dung T et. al.. J Clin Oncol. 2018, Suppl 3514
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KEYNOTE164Pembrolizumabe
dMMR/MSI-Hl (n: 63)
Resposta Objetivaresposta completa
32%3%
SLP em 12 meses 41%
SG em 12 meses 76%
Controle de Doença em 12 meses 51%
Lee D, Journal of Clinical Oncology 36, no. 15_suppl (May 20 2018) 3514-3514
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Nivolumabe – CheckMate 142
• Fase 2• N: 74 pacientes• Objetivo primário: Resposta objetiva pelo RECIST 1.1• Objetivos secundários: Resposta objetiva por comitê independente
- Adenocarcinoma de cólon
- Metastático / Recidivado
- dMMR/MSI-H- Progressão 1ª linha de QT
Fase
2
- Nivolumabe 3 mg/Kg a cada 2 semanas
Overmann, Lancet Oncol, 18:1182-91, 2017
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Nivolumabe – CheckMate 142
dMMR/MSI-H Avaliação Local (n: 74)
Investigator Central Independente de Revisão (cego)
Resposta Objetiva 31,1% 32%
Resposta Completa 0% 3%
Resposta Parcial 31% 30%
Doença Estável 38% 34%
Progressão de Doença 26% 28%
Não Determinado 5% 5%
Controle de Doença ≥ 12 sem 69% 64%
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Nivolumabe – CheckMate 142
Reposta não depende do status do PD-L1 e sim de MSI em mCCR
Resposta Objetiva Controle de Doença ≥ 12
semanas
BRAF e KRAS Selvagem 40% 41% 79%
BRAF mutado 37% 25% 75%
KRAS mutado 19% 27% 62%
PD-L1 ≥ 1 28% 29% 52%
PD-L1 < 1 64% 28% 75%
Síndrome de Lynch - sim 36% 33% 70%
Síndrome de Lynch - não 38% 29% 75%
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Ipilimumabe + NivolumabeCheckMate 142
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Ipilimumabe + NivolumabeCheckMate 142
dMMR/MSI-H Avaliação Local (n: 119)
Investigator
Resposta Objetiva 55%
Resposta Completa 3%
Resposta Parcial 51%
Doença Estável 31%
Progressão de Doença 12%
Não Determinado 3%
Controle de Doença ≥ 12 sem 80%
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Ipilimumabe + NivolumabeCheckMate 142
Resposta Objetiva Controle de Doença ≥ 12
semanas
BRAF e KRAS Selvagem 26% 55% 77%
BRAF mutado 24% 55% 79%
KRAS mutado 37% 57% 84%
PD-L1 ≥ 1 22% 54% 77%
PD-L1 < 1 55% 52% 78%
Síndrome de Lynch - sim 29% 71% 86%
Síndrome de Lynch - não 26% 48% 81%
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Ipilimumabe + NivolumabeCheckMate 142
SLP
(%
)
SG(%
)
NivolumabeNivolumabe + Ipilimumabe
NivolumabeNivolumabe + Ipilimumabe
MesesMeses
SLP 12 m: 71%
SLP 12 m: 50%
SG 12 m: 85%
SG 12 m: 73%
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Tumor Mutation Burden
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Imuno para MSS
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Imuno para MSS
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Considerações finais Câncer Colorretal
- Não temos dados de estudo fase 3
- Biomarcador mais importante e MSI e não PD-L1
- TMB poder ser um biomarcador promissor
- A opção por 1 ou 2 IOs depende da OR almejada
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Intestino Delgado
Schrock AB. et. al. Jama Oncol. 2017
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• N: 40 – 2ªLinha
• Localização: duodeno 60%, jejuno 25%, íleo 15%
• Objetivo primário – Taxa de resposta
• Controle de doença em pacientes com MSS – 50%
Pedersen K. et. al.. WCGI 2019
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Nivolumab for previously treated unresectable metastaticanal cancer: a multicentre, single-arm, phase 2 study
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Resposta
Taxa resposta: 24% ( 9/37 pacientes)
2 RC7 RP
Mediana de 6 ciclos
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Resultados
Sobrevida livre de progressão
4,1 meses
Sobrevida global
11,5 meses
SG1ano: 48%
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Keynote028 – Canal anal
• Fase 2
• 43 pacientes rastreados
• N: 32 pacientes incluídos (74% PD-L1 ≥ 1)
• Objetivo primário: Taxa de Resposta
- Carcinoma de Canal Anal
- Metastático / Recidivado
- PD-L1 Positivo ( ≥1% )- Progressão 1ª linha de QT
Fase
2
- Pembrolizumabe 10 mg/Kg a cada 2 semanas
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Keynote 028Taxa de resposta
Resposta Completa 0%
Resposta Parcial 17%
Doença Estável 42%
Progressão de Doença 4%
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• Obrigado