23 instabilidade na expressão de receptores hormonais e her-2 no câncer de mama metastático
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Reunião multidisciplinar
Instabilidade na expressão de receptores hormonais e HER-2 no câncer de mama metastático
Rodrigo Munhoz – R3 Oncologia Clínica
Viúva, 2 filhos, empresária
Antecedentes pessoais:
• Menarca aos 14 anos
• HTA + SOB em 2005
• Depressão
• Nefrolitíase
Antecedentes familiares: Pai - Câncer renal
MHTAC, 65 anos
2010, Jan - Mastectomia à D + linfadenectomia
2010, mar a Maio – AC adjuvante x 4 ciclos
2010, Junho – Reação alérgica ao Docetaxel e paclitaxel. Optou-se por realizar somente Trastuzumab e RT
23/07/10 até março/11 - Trastuzumab a cada 3 semanas + Tamoxifeno adjuvante
MHTAC, 65 anos
CDI, GH 2, GN3, comprometimento de 9/22 linfonodos
IH: RE pos; RP neg, Her-2 pos 3+
2011, março – RNM de abdome após US suspeito
MHTAC, 65 anos
2011, março – Biópsia guiada por US:
2011, março a junho - Fulvestranto 500 mg IM, com PD
2011, junho a agosto - Capecitabina 2.000 mg/m2 (4.000 mg/dose diária) + Navelbine, com PD hepática.
2011, agosto a abril,2012 - Docetaxel com protocolo de dessensibilização, com respsota objetiva por imagem. Interrompido por resposta máxima.
MHTAC, 65 anos
CDI metastático
IH: RE pos, RP neg, HER-2 neg
RNM de abdome após docetaxel entre ago/2011 e abril/2012
2012, abril a agosto – Letrozol
2012, agosto – Nova progressão hepática
MHTAC, 65 anos
Em função de doença restrita ao fígado após 18 meses de doença metastática e 30 meses do diagnóstico, recomendada hepatectomia
2012, agosto - hepatectomia segmentar V e VI e nodulectomia de segmento I, sem intercorrências.
2012, agosto – AP:
Recebeu alta em bom estado geral no 12º pós-operatório.
MHTAC, 65 anos
CDI metastático
IH: RE neg, RP neg, HER-2 neg
Biópsia Sítio Tipo RE RP HER-2
2010, Jan Mama CDI Pos Neg Pos 3+
2011, Mar Fígado CDI Pos Neg Neg
2012, Ago Fígado CDI Neg Neg Neg
MHTAC, 65 anos
Como interpretar os resultados ?
A culpa é do patologista.
Provavelmente a paciente tem um segundo tumor primário de mama. Solicitarei uma RNM de mamas com urgência !
A expressão do HER-2 e RH pode variar ao longo da evolução do câncer mama.
Expressão de HER-2 / RH e progressão
Historicamente:
Padrão de expressão de RH e HER-2 no tumor primário
Base para direcionamento do tratamento na progressão/recidiva
EBCCTG meta-analysis 2005 e 2011
Vogel et al. 2002
Proporção considerável de pacientes com respostas fora do esperado um com mudança no padrão
CA de mama e variação na expressão de receptores
Brennan MJ et al. Am J Surg 1979 - perda de RE é um fenômeno observado na evolução do CA de mama
Kuukasjarvi T et al. J Clin Oncol 1996 – perda de expressão de RE na doença metastática se mostrou um fato prognóstico adverso
Autor Data
N Método Alteração Expressão RE
Alteração expressão RP
Alteração da expressão de HER-
2
Mudança no plano
terapêutico
Wang 2004 65 IH 34,5% 29,2% 16,0% NI
Guarneri 2008 75 IH/FISH 22%N->P 12%P->N 10%
36%N->P 8%P->N 28%
16%N->P 13,3%P->N 2,7%
NI
Broom 2009 100 IH/FISH 17,7%N->P 8%P->N 9,7%
37,3%N->P 0P->N 37,3%%
0 (apenas 40 pacientes)
NI
Liedtke 2009 211(789)
IH 18,4% 40,3% 13,6% NI
Sari 2010 78 IH 36%N->P 14,6%P->N 21,3%
54,2%N->P 18,1%P->N 36,1%
14,7%N->P 14%P->N 16,6%
NI
Curigliano 2011 255 IH/FISH 14,5%N->P 25,9%P->N 11,2%
48,6%N->P 19,8%P->N 35,4%
13,9%N->P 5,9%P->N 68,5%
12,1%
Lindström 2012 1010 IH/AC 32,4%N->P 7,8%P->N 24,6%
40,7%N->P 7,7%P->N 33,0%
14,5%N->P 5,8%P->N 8,7%
NI
Estudos retrospectivos
Em resumo – taxas de variação de RH de 18 a 54% e HER-2 de 0 a 34%
Curigliano G et al. Ann Oncol 2011
Estudo retrospectivo, 211 pacientes com amostras pareadas (119 com ambas as análises realizadas na mesma instituição)
Objetivo:
Avaliar a discordância na expressão dos receptores
Avaliar o impacto prognóstico da mudança na expressão
Taxa de discordância global para RE, RP e HER-2
23,8%
9,5% pacientes tiveram status alterado de triplo negativo para RH ou HER-2 pos
Liedtke C et al. Ann Oncol 2009
Mediana de sobrevida pós-recorrência
43 meses nos pacientes com amostras concordantes
15,6 meses nos pacientes com amostras discordantes
Liedtke C et al. Ann Oncol 2009
Porém – maior número de pacientes com amostras concordantes com RE / RP pos – possível viés associado à maior sobrevida
Lindström LS et al. J Clin Oncol 2012
Determinação central de amostras de pacientes com tumor de mama recidivado, porém revisão com base em dados de prontuário
Determinação do status dos receptores hormonais e HER-2 por imuhistoquímica ou métodos bioquímicos anticorpo-dependentes
Lindström LS et al. J Clin Oncol 2012
104
Coorte - 1010 pacientes com
CA de mama recidivado
Coorte - 1010 pacientes com
CA de mama recidivado
RE primário/recidivaRE primário/recidiva
430459
RP primário/recidivaRP primário/recidiva Her2 primário/recidivaHer2 primário/recidiva
Lindström LS et al. J Clin Oncol 2012
32116119
Recidivas múltiplasRecidivas múltiplas
RE RP HER-2
Variação32,4%
P<0,001
40,7%
P<0,001
14,5%
P=0,44
Pos -> Neg 24,6% 33,0% 8,7%
Neg-> Pos 7,8% 7,7% 5,8%
Maior taxa perda de expressão de RE nos pacientes tratados com hormonioterapia (p < 0,001)
Lindström LS et al. J Clin Oncol 2012
Análise de acordo com o modelo de risco proporcional de Cox – maior risco de morte por CA de mama em pacientes sofreram alteração no status do RE de pos para neg
Lindström LS et al. J Clin Oncol 2012
Curvas de sobrevida – expressão de RE
Lindström LS et al. J Clin Oncol 2012
Diagnóstico ao óbito Recidiva ao óbito
Nome Autor Data N Alteração Expressão RE
Alteração expressão RP
Alteração da expressão de
HER-2
Mudança no plano terapêutico
NA Simmons 2009 25 12%P->N 12%
28%P->N 28%
8%N->P 8%
20%
BRITS Thompson 2010 137 10,2% 24,8% 2,9% 17,5%
NA Amir 2011 94 16% N->P 4,2%P->N 11,7%
40%N->P 4,2%P->N 36,1%
9%N->P 6,4%P->N 2,1%
14%
Estudos prospectivos
Estudo prospectivo, multicêntrico / 137 pacientes com recorrência à distância e locorregional –> revisão central de múltiplas amostras
73% tratadas com HT e 45,3% com QT adjuvantes
Determinação do RE, RP e HER-2 por imunohistoquímica de TMA e FISH
Thompson AM et al. Breast Cancer Res 2010
Tumor primário 1º sítio de metástasevs
Alteração da expressãoRE – 10,2%
• Neg -> Pos 2,2%
RP – 24,8%
HER-2 – 2,9%• Neg-> Pos 2,2%
Ausência de diferença no padrão de mudança quando comparadas recorrências locorregionais e à distância
Alteração no plano terapêutico em 17,5% dos casos
Thompson AM et al. Breast Cancer Res 2010
Total – 24,8% das pacientes apresentaram alteração da expressão de RH e HER-2
Laboratório único – determinação por IH e FISH94 pacientes passíveis de avaliação
Amir E et al. J Clin Oncol 2011
RE RP HER-2
Variação 16% 40% 9%
Pos -> Neg 11,7% 36,1% 2,1%
Neg-> Pos 4,2% 4,2% 6,4%
Taxa global de variação – 37,6% - sem impacto em sobrevida (p=0,85)
Alteração de conduta – 14%
Justifictivas
Drift genético resultante da progressão
Policlonalidade tumoral -> Progressão clonal de fenótipos agressivos
Seleção de clones resistentes induzida pelo tratamento
Alteração transcricional ou pós-transcricional no perfil de expressão gênica
ASCO Guidelines for Immunohistochemical Testing of Estrogen and Progesterone Receptors in Breast Cancer
• “Up to 20% of current IHC determinations of ER and PgR testing worldwide may be inaccurate (false negative or false positive)”.
Fatores pré-analíticos - Manipulação da amostra
Menor tempo até fixação – melhores resultados se até 1h
Amostras devem ser fixadas em formalina a 10% por 6 a 8h, no mínimo
Cortes de 5mm
Tempos devem ser registrados - isquemia fria, tempo de fixação, tipo de fixador.
Menor acurácia se armazenamento por mais de 6 semanas após realização dos cortes
Hammond MEH et al. J Clin Oncol 2010
Wolff AC et al. J Clin Oncol 2007
Teste deve ser repetido se:
Presença de artefatos
Tempo prolongado de isquemia ou fixação inferior a 6-8h.
Resultados discrepantes quando comparados a controles externos e internos
Realização de decalcificação com ácidos fortes
Ausência de elementos epiteliais – Fenótipo RE neg e RP pos ou RH neg nos subtipos lobular, mucinoso ou
tubular
– RH neg em lesões grau I de Nottingham
Fatores pré-analíticos – Qualidade da amostra
Hammond MEH et al. J Clin Oncol 2010
Qualidade da avaliação do status do HER-2
Associados ao laboratório
– Categorias com >95% de concordância com método alternativo confirmatório ou mesmo método (validado previamente) - teste repetido anualmente
– Procedimentos internos de controle de qualidade
– Participação em programas de validação externa
– Acreditação por agência reguladora
Wolff AC et al. J Clin Oncol 2007
Fatores analíticos
Validação do método
Treinamento da equipe
Calibração do equipamento
Metodologia de IH empregada
Qualidade dos controles
NCCN Guidelines
Conclusões
Colocar recomendação na ASCO para re-biópsia na metástase
Pontos de incerteza
Necessário determinar a proporção dos achados devidos a variações técnicas
Dados não são uniformes na literatura e carecem de validação em populações mais representativas
O impacto prognóstico e a eficácia do redirecionamento do plano terapêutico ainda carecem de comprovação prospectiva
A frequência de variação da expressão de marcadores preditivos justifica biópsias sucessivas ?