1

imunoonkológia

Združenie pacientov s hematologickými malignitami Nezábudková 52, 821 01 BratislavaE-mail: info@hematologickypacient.skTelefón: 0902 688 121Web: www.hematologickypacient.sk

2 3

Imunoonkológia alebo tiež imu-nológia nádorového procesu je inovatívny vedný odbor, kto-rý skúma mechanizmy, aký-mi sa nádor bráni imunitnej odpovedi organizmu a snaží sa ich zmeniť tak, aby viedli k zničeniu nádoru.

Hoci sa nádorové bunky líšia od vlast-ných buniek organizmu, imunitný sys-tém ich nevie vždy správne rozoznať. Rakovina sa dokáže maskovať, takže na povrchu môžu nádorové bunky vy-zerať úplne normálne a imunitný sys-tém si ich nevšimne. Aj vtedy, keď ich rozpozná, sila imunitnej odpovede nemusí stačiť na to, aby zabránila ná-dorovému bujneniu. Imunoterapia má pomôcť imunitnému systému odhaliť nádorové bunky a zároveň ho posil-niť, aby jeho odpoveď bola dostatoč-ná, teda aby dokázal nádor zničiť. Na rozdiel od klasickej chemoterapie sa táto liečba zameriava iba na nádoro-vé bunky a nepoškodzuje ostatné bunky v tele.

Imunoonkológia Ako funguje imunitný systém

Imunitný systém je obranný štít orga-nizmu. Ide o komplex mechanizmov a reakcií v organizme, ktoré ho ochra-ňujú pred vonkajšími hrozbami, pred ochoreniami spôsobenými baktéria-mi, vírusmi, jednobunkovcami, huba-mi, aj pred abnormálnymi bunkami vytvorenými z pôvodne zdravého tka-niva - nádorovými bunkami. Nádorové bunky sú vlastne odpadové produkty u každého zdravého jedinca. Tak ako baktérie. Netreba ich mystifikovať, ale brať ako každodennú realitu fun-gujúceho organizmu. Bunky imunit-ného systému neustále skúmajú iné častice látok (molekuly), s ktorými sa v organizme stretávajú a rozpo-znávajú, či sú organizmu vlastné ale-bo cudzie. Molekuly, ktoré imunitné

bunky rozpoznajú, sa nazývajú anti-gény. Normálne fungujúci imunitný systém dokáže rozoznať vlastné a cudzie antigény. Vlastné antigény akceptuje, kým cudzie vyvolávajú re-akciu imunitného systému – imunit-nú odpoveď.

Pri vytváraní imunitnej odpovede zo-hrávajú najdôležitejšiu úlohu biele krvinky (leukocyty). Rozoznávame viacero typov bielych krviniek. Dendri-tické bunky, makrofágy a NK-bunky (natural killers - prirodzení zabijaci) hliadkujú v organizme a vyhľadávajú cudzorodé prvky (antigény) a choré, poškodené a mŕtve bunky. Zabezpe-čujú tak prvú líniu imunitnej obrany, tzv. vrodenú (prirodzenú, nešpecifickú)

Makrofága Cytokíny a chemokíny

NK-bunky

4 5

imunitu. Vrodená imunita umožňuje človeku brániť sa proti škodlivinám a rôznym choroboplodným zárodkom už od narodenia.

Iné typy bielych krviniek sú T-bunky a B-bunky. Môžeme ich volať aj T-lymfo-cyty a B-lymfocyty. T-bunky a B-bunky pôsobia špecifickým spôsobom proti konkrétnym cudzorodým látkam. Sú súčasťou druhej obrannej línie, tzv. získanej (špecifickej) imunity, ktorá sa formuje v priebehu života na zák-lade kontaktu s cudzorodými látkami (napr. baktériami), ktoré nezlikvidovala prvá (prirodzená) obranná línia. Cyto-toxické (t. j. poškodzujúce, likvidujúce) T-bunky uvoľňujú chemikálie, ktoré dokážu priamo zničiť mikroorganizmy

a nádorové bunky. B-bunka reaguje na stret s cudzorodou látkou tým, že do-zrieva a mení sa na plazmatickú bun-ku. Plazmatické bunky vytvárajú pro-tilátky (nazývané aj imunoglobulíny), ktoré pomáhajú telu napádať a zabíjať cudzorodé látky. Protilátky sa dostavia na miesto pôsobenia cudzorodých lá-tok, naviažu sa na ne, a buď ich zničia sami alebo ich označia pre útok iných látok. Ďalšie biele krvinky podporujú T-bunky a B-bunky pri plnení ich úloh.

Získaná a vrodená imunita spolupracu-jú. Ak organizmus napadne cudzorodý prvok, ako prvé zvyčajne reagujú zlož-ky vrodenej imunity. Ich rýchla reakcia vyvolá poplach, na základe ktorého sa aktivujú bunky získanej imunity.

Vzájomné vzťahy medzi imunitným systémom a nádorovými bunkami boli zaznamenané pri celej škále onkologických ochorení.

Druh nádoru Nádor prenikne do imunitného systému

Nádor potláča imunitnú od-poveď

Interakcia imu-nitného systému a nádoru ovply-vňuje prognózu ochorenia

Močový mechúr

Prsník

Hrubé črevo a konečník

Pažerák

Črevo

Glioblastóm (mozog)

Hlava a krk

Pečeň

Leukémia

Pľúca

Lymfóm

Melanóm

Mnohopočetný myelóm

Vaječníky

Pankreas

Prostata

Obličky

Ako funguje imunitný systém

T-bunky

Antigény

aPC

6 7

Ako prvé reagujú na nádorovú bunku zložky vrodenej imunity - NK-bunky, makrofágy a dendri-tické bunky, ktoré v organizme vyhľadávajú abnormálne bunky, vrátane nádorových. Makrofágy vytvárajú látky (oxid dusíka, cytokíny a chemocytokíny), ktorých úlohou je abnormálnu bun-ku zneškodniť. NK-bunky zas majú receptory umožňujúce rozpoznať ná-dorové bunky a odlíšiť ich od zdravých buniek. Po rozpoznaní nádorovej bun-ky na ňu NK-bunka cielene vylúči biel-koviny spôsobujúce bunkovú smrť (apoptózu). Za normálnych okolností takýto útok buniek vrodenej imunity spôsobí, že väzby medzi bielkovinami (proteínmi) a inými molekulami tvo-riacimi nádorovú bunku sa rozpadnú a tieto zvyšky sa rozptýlia, čím sa z nich stanú nádorové antigény. Ná-dorové antigény potom vyzbierajú dendritické bunky, makrofágy a ďal-šie bunky, ktoré sú spojivom medzi zložkami vrodenej a získanej imunity. Tieto tzv. bunky prezentujúce antigén na svojom povrchu vystavia (prezen-tujú) nádorové antigény.

Bunky získanej imunity komunikujú s bunkami vrodenej imunity a medzi sebou navzájom pomocou zložitej siete signálnych molekúl a recep-torov, ktoré regulujú ich činnosť. Po zachytení nádorových antigénov bun-kami vrodenej imunity je pre úplné zničenie nádoru potrebné aktivovať bunky získanej imunity – T-bunky a B-bunky. Kým B-bunky sú schopné rozpoznať cudzorodú látku – antigén, receptorom, ktorý majú na svojom povrchu, T-bunky vyžadujú, aby bol antigén bunkami vrodenej imunity pohltený, rozštiepený, vystavený na ich povrchu a naviazaný na molekuly hlavného histokompatibilného kom-plexu (MHC), čo je sústava molekúl na povrchu buniek, ktoré ovplyvňujú aktivitu bielych krviniek. Pre aktivá-ciu T-buniek sú potrebné dva signály: naviazanie antigénu na hlavný histo-kompatibilný komplex a stimulácia od buniek prezentujúcich antigén prostredníctvom rozličných interakcií medzi receptormi. Aktivované cyto-toxické T-bunky sa dostavia k nádoru a zahája imunitnú odpoveď. Keď cyto-toxické T-bunky rozpoznajú nádor, za-bijú nádorové bunky buď priamo, bez-prostredným kontaktom „bunka na bunku“ alebo pomocou iného mecha-

Ako imunitný systém reaguje na nádor

nizmu (cytokínovou signalizáciou).Aktivované B-bunky vytvárajú protilát-ky, ktoré sa naviažu na nádorové anti-gény a dávajú znamenie iným zložkám imunitného systému. Takto označené

nádorové antigény sú potom zabité NK-bunkami alebo komplementom, čo je komplex proteínov, ktoré sú súčasťou vrodenej imunity.

Aktivovaná T-bunka

Cytokíny

Chemokíny Oxid dusnatý

NK-bunka

NK-bunka vysiela signály

Deštrukcia abnormálnych bunkiek

Nádorové bunky

Makrofág uvoľňuje chemickélátky a zabíja nádorovú bunku

NK-bunka uvoľňuje chemické látky a zabíja nádorovú bunku

8 9

Cieľom imunoterapie je neumož-niť nádoru tieto stratégie využívať, a teda obnoviť a zvýšiť aktivitu jednot-livých zložiek získanej imunity alebo zamedziť imunosupresívnym (potlá-čajúcim obranyschopnosť imunitného systému) signálom nádorových buniek. Látky používané v imunoonkológii ne-zasahujú priamo proti nádorovým bun-kám, ale snažia sa pôsobiť na imunitný systém, aby proti nádorovým bunkám bojoval sám imunitný systém. Zároveň imunitnému systému poskytujú trvalú “pamäť“, teda mu umožnia neustá-le sa adaptovať na nádorové bunky a vytvárať tak trvalú imunitnú odpoveď.

Takáto liečba môže účinkovať dlhodo-bo, teda aj po dosiahnutí remisie chráni pacienta pred návratom ochorenia. Imunoterapia má dva základne prí-stupy:

Pasívna imunoterapia spočíva v podávaní už hotových výkonných zložiek imunitného systému, ako sú protilátky a aktivované cytotoxické bunky, ktoré v organizme plnia svoju funkciu, čiže likvidujú nádorové bunky.

Aktívna imunoterapia sa snaží vhodnou formou vakcinácie (očkova-nia) vyvolať u pacienta účinnú proti-nádorovú imunitnú odpoveď.

Ako funguje nádorová imunológia

V rámci imunoterapie sa využívajú aj: Monoklonálne protilátky. Pojem monoklonálne znamená, že tieto proti-látky sú rovnaké, pretože pochádzajú z jedného klonu imunitnej bunky. Pri „výrobe“ monoklonálnej protilátky sa postupuje tak, že najprv sa vyberie správny typ imunitnej bunky, ktorý sa presne hodí na boj s konkrétnym onkologickým ochorením. Táto imu-nitná bunka sa potom naklonuje. Nádorové bunky majú na svojom povrchu abnormálne proteíny, ktoré protilátka vyhľadá a cielene sa na ne naviaže. Po naviazaní nádorovú bun-ku zničí, zastaví jej rast, alebo do nej dopraví liečivo. Zdravé tkanivo nepo-škodí. V liečbe hematonkologických

ochorení sa využíva monoklonálna protilátka rituximab. Rituximab bol vytvorený tak, aby sa zameral na an-tigén, ktorý sa nachádza na povrchu B-lymfocytov. Keď sa rituximab na-viaže na antigén, spôsobí to bunko-vú smrť. Toto pomáha pri lymfóme a chronickej lymfocytovej leukémii, ktoré spôsobuje práve abnormálne zmnoženie zmutovaných B-lymfo-cytov. Ďalšími monoklonálnymi pro-tilátkami používanými v hematoló-gii sú obinutuzumab, ofatumumab, ibritumomab tiuxetan. Liečba mono-klonálnymi protilátkami môže mať aj nežiadúce účinky. Tým, že podnecujú imunitnú odpoveď organizmu proti nádoru, môžu spôsobiť alebo prehĺ-biť symptómy podobné chrípke, ako sú horúčka, zimnica, slabosť, závraty, nevoľnosť alebo zvracanie, bolesti svalov a kĺbov, únava, ťažkosti s dý-chaním a zníženie alebo zvýšenie krvného tlaku.

Ako nádor unikne imunitnému systému

Pre prežitie nádoru je kľúčové, aby zabránil svojmu zničeniu imunitným systémom. Nádor využíva viaceré stratégie, aby unikol pred normálnou imunitnou odpoveďou alebo ju potlačil, napríklad pomocou genetických zmien bráni tomu, aby imunitný systém doká-zal rozoznať nádorové antigény alebo vylučuje látky, ktoré potláčajú alebo menia imunitnú odpoveď organizmu, t. j. pôsobia imunosupresívne. Imunosu-presia je potlačenie obranyschopnosti imunitného systému.

Medzi stratégie, akými sa nádor bráni svojmu rozpoznaniu a zničeniu patrí aj:

E Potlačenie vylučovania látok, kto-ré umožňujú rozpoznanie nádoro-vých buniek.

E Vylučovanie imunosupresívnych látok, ktoré menia alebo oslabujú imunitnú odpoveď. Takouto lát-kou je napríklad transformačný rastový faktor.

E Získavanie tých druhov buniek imunitného systému, ktoré bloku-

jú protinádorovú imunitnú odpo-veď. Takýmito bunkami sú naprí-klad regulačné T-bunky.

E Bránenie T-bunkám aktivovať sa, napr. poškodením signálnych dráh, ktoré odovzdávajú T-bunkám signály, na základe ktorých sa ak-tivujú.

Úlohou nádorovej imunológie je nájsť spôsob, akým modulovať imunitné dráhy tak, aby nádorové bunky ne-mohli uniknúť imunitnému systému.

10 11

Protinádorové vakcíny. Očkova-nie preventívne posilňuje imunitný systém a pomáha mu zničiť nádorové bunky. Vakcíny využívané v protiná-dorovej liečbe sú v prevažnej väčšine vytvorené tak, aby liečili už existujú-ce nádorové ochorenie, než aby pred-chádzali jeho vzniku. Vakcíny obsa-hujú nádorové antigény – proteíny alebo iné molekuly na povrchu ná-dorových buniek. Dávajú tak imunit-nému systému návod, ako vyzerajú antigény, ktoré spôsobujú rakovinu. Imunitný systém si návod zapamätá a pri stretnutí s nebezpečenstvom proti nemu okamžite zasiahne. Nie-ktoré vakcíny obsahujú antigény vlastné rôznym typom nádorov, vrá-tane kolorektálneho (rakovina hrubé-ho čreva a konečníka), prostaty, pľúc, prsníka a štítnej žľazy. Iné vakcíny sa zameriavajú na jeden konkrétny druh nádorového ochorenia. Predme-tom výskumu sú aj vakcíny schop-né „vycvičiť“ imunitný systém tak, aby napádal špecifický typ antigénu konkrétneho pacienta. Na prípra-vu nádorových antigénov sa môže použiť vzorka nádorového tkaniva získaná pri diagnostickom odbere alebo chirurgickom zákroku. Ide teda doslova o vakcínu „šitú na mieru“.

Protinádorové vakcíny sú spojené s veľmi nízkou toxicitou, ich ved-ľajšie účinky sú preto minimálne a dobre znášané. Klinické štú-die sa zameriavajú aj na skúma-nie liečby kombinujúcej vakcíny s hormonálnou terapiou, chemote-rapiou, ožarovaním a tzv. cielenou liečbou.

Cytokíny sú signálne proteíny pro-dukované bielymi krvinkami. Zúčast-ňujú sa na regulácii imunitnej odpo-vede, zápalových procesoch a tvorbe nových krvných buniek (hematopoé-ze). V liečbe pacientov s nádorovými ochoreniami sa využívajú dva typy cytokínov – interferóny (INF) a inter-leukíny (IL). Cytokínmi sú aj rastové faktory hematopoézy, ktoré pôsobia proti vedľajším účinkom niektorých druhov chemoterapie.

Jeden z interferónov – alfa (INF – alfa) môže zvýšiť imunitnú od-poveď pacienta na nádorové bunky tým, že aktivuje určité biele krvinky – NK-bunky a dendritické bunky. INF-al-fa taktiež dokáže brániť rastu ná-dorových buniek. INF-alfa sa využíva v liečbe viacerých hematoonkologic-kých ochorení, napríklad esenciálnej trombocytémie, myelofibrózy, polycy-

témie vera. Možnými vedľajšími účin-kami liečby interferónom sú najmä faryngitída (bolesť hrdla), vírusová infekcia, leukopénia (nízky počet bie-lych krviniek), nechutenstvo, depresia, problémy so spánkom, úzkosť, emoci-onálna labilita, nepokoj, nervozita, zá-vraty, bolesť hlavy, poruchy koncentrá-cie, sucho v ústach, neostré videnie, ťažkosti s dýchaním, kašeľ, nauzea (nevoľnosť) alebo vracanie, bolesť žalúdka, hnačka, vypadávanie vlasov, príznaky podobné chrípke. Zhruba pä-tina pacientov liečbu netoleruje.

Aj interleukíny zohrávajú dôležitú úlohu v normálnej imunitnej odpove-

di a schopnosti imunitného systému reagovať na nádor. Poznáme viac ako tucet rozličných interleukínov, vrátane IL-2, známeho aj ako rastový faktor T-buniek. IL-2 vytvárajú aktivo-vané T- bunky. Zvyšuje proliferáciu bielych krviniek, vrátane cytotoxic-kých T-buniek a NK-buniek, čím zväč-šuje možnosti protinádorovej imunit-nej odpovede. IL-2 zároveň podporuje B-bunky vo vytváraní protilátok, ktoré tiež poškodzujú nádorové bunky.

Ako funguje nádorová imunológia

12 13

Zhrnutie

E Imunitný systém pozostáva z dvoch základných zložiek – vro-denej a získanej imunity. Obe zo-hrávajú významnú úlohu pri hľadaní a ničení anormálnych buniek, vráta-ne nádorových buniek

E Nádory si dokážu nájsť spôsoby, ako uniknúť imunitnej odpovedi alebo ju potlačiť, čo napokon vedie k rastu nádoru a postupu ochorenia.

E Je potrebné rozumieť tomu, akú úlo-hu má imunitný systém pri vzniku nádorových ochorení a mechaniz-mom, pomocou ktorých nádory uni-kajú rozpoznaniu a útoku imunitné-ho systému.

E Posilnením imunitného systému môžeme predchádzať onkologickým ochoreniam.

E Rozsiahle štúdie potvrdili, že pacien-ti so silným imunitným systémom sú schopní lepšie odpovedať na kon-venčnú chemoterapiu a chrániť sa pred návratom onkologického ocho-renia.

E Imunoonkológia je progresívnym a inovatívnym vedným odborom, ktorý skúma mechanizmy, akými sa nádor bráni imunitnej odpovedi or-ganizmu a snaží sa ich zmeniť tak, aby viedli k zničeniu nádoru.

Slovník pojmov

Antigén. Cudzorodý prvok, ktorý vy-voláva imunitnú odpoveď organizmu.

Antigén prezentujúca bunka. Táto bunka na svojom povrchu vy-stavuje vzorky cudzích (napríklad nádorových) antigénov, čím umožňuje ich rozpoznanie T – lymfocytmi.

B-bunka. B-lymfocyty alebo B-bunky (pri laboratórnych vyšetreni-ach označované aj ako bunky CD19 a CD20), sú špecializované bunky im-unitného systému. Vznikajú a vyvíjajú sa v kostnej dreni. Zrelé B- lymfocyty sa nachádzajú v kostnej dreni, lym-fatických uzlinách, slezine, v určitých úsekoch čriev a v krvnom obehu. B-lym-focyt reaguje na infekciu tým, že doz-rieva a mení sa na plazmatickú bunku. Plazmatické bunky vytvárajú protilátky (nazývané aj imunoglobulíny), ktoré pomáhajú telu napádať a zabíjať cud-zorodé látky (cudzorodé antigény). Pro-tilátky sa dostavia na miesto pôsobenia cudzorodých látok, naviažu sa na ne, a buď ich zničia sami alebo ich označia pre útok iných látok .Každý antigén má svoju protilátku. Jedna plazmatická bunka dokáže vytvárať iba jeden typ protilátky. Rozlišujeme päť hlavných tried protilátok (imunoglobulínov): IgG, IgA, IgM, IgD a IgE. Každá z tried im-

unoglobulínov má odlišné chemické vlastnosti a špecifické funkcie.

Cytokín. Bielkovina (proteín) vyt-váraná bielymi krvinkami. Cytokíny sa podieľajú na regulácii imunitnej odpovede, zápalových procesoch a tvorbe nových krvných buniek (he-matopoéze).

Dendritická bunka. Ide o druh bielej krvinky schopný pohltiť cud-zorodú bunku (ide o schopnosť tzv. fagocytózy). Je súčasťou vrodenej imunity, „strážcom tela“ čakajúcim v rôznych tkanivách na antigény. Patrí medzi antigén prezentujúce bunky.

Hlavný histokompatibilný kom-plex (MHC) je sústava molekúl na povrchu buniek, ktoré ovplyvňujú ak-tivitu bielych krviniek.

Imunoonkológia (nádorová imunológia). Vedný odbor, ktorý skúma mechanizmy, akými sa nádor bráni imunitnej odpovedi organizmu a snaží sa ich zmeniť tak, aby viedli k zničeniu nádoru.

Imunosupresia je potlačenie obra-nyschopnosti imunitného systému.

Makrofág. Bunka, ktorá je schopná pohltiť cudzorodú látku (ide o scho-

14 15

Podrobné informácie o invalidite, ťažkom zdravotnom postihnutí, práceneschopnosti, ale aj ďalších právnych súvislostiach hema-toonkologických ochorení nájdete v našom časopise Krvinka a na webovej stránke www.hematologickypacient.sk, kde je vám k dispozícii aj bezplatná právna poradňa pre pacientov a ich blízkych.

Ak sa chcete o svojom ochorení poradiť s hematológom, volajte bezplatne na te-lefónne číslo 0800 007 693 v pracovných dňoch od 14.00 – 17.00.

Právna poradňa

Hematologická poradňa

pno sť tzv. fagocytózy). Je súčasťou vrodenej imunity,

NK-bunka. NK bunky (Natural Killer Cells – prirodzení zabijaci) zabíjajú bunky napadnuté infekciou tým, že do nej vstreknú smrtiace chemické látky. Vytvárajú sa v kostnej dreni a v relatívne malých množstvách sa nachádzajú v krvnom obehu a tka-nivách. Chránia organizmus pred ví-rusovými infekciami a pravdepodobne aj pred nádorovými ochoreniami.

T-bunka alebo T-lymfocyt (pri lab-oratórnych vyšetreniach označované aj CD-3) priamo napádajú bunky infik-ované vírusmi a zároveň regulujú funk-cie imunitného systému. T-bunky vzni-kajú z krvotvornej kmeňovej bunky v kostnej dreni, no vyvíjajú sa v tzv. detskej žľaze (týmus). Týmus je žľaza s vnútorným vylučovaním, ktorá sa nachádza za hrudnou kosťou. Každá T-bunka reaguje na špecifický antigén. T-bunky sa líšia svojou schopnosťou rozpoznať antigén a svojou úlohou pri zabezpečovaní imunitnej odpovede.

Cytotoxické T-bunky (CD-8) za-bíjajú infikované bunky, na ktoré sa naviažu. Chránia organizmus pred baktériami a vírusmi, ktoré dokážu prežiť a reprodukovať sa vo vlastných bunkách tela. Cytotoxické T-bunky reagujú aj na cudzie tkanivá, napríklad na transplantované orgány. Pomocné T-bunky pomáhajú B-bunkám vytvárať protilátky a T-bunkám napádať cudzo-rodé prvky.

Regulačné T-bunky, ich úlohou je potlačiť a “vypnúť“ iné T-bunky. Bez regulačných T-buniek by imunitný sys-tém pokračoval v imunitnej odpovedi aj po zničení antigénu.

16

Združenie pacientov s hematologickými malignitami zastupuje pacientov s nádorovými ochoreniami krvi, krvotvorných buniek a lymfatického systému, ako sú leukémie, lymfómy, myelodysplastické syndrómy, mnohohopočetný myelóm, poly-cytémia vera, esenciálna trombocytémia a myelofibróza. Pacientom pomáhame dostať sa k správnej liečbe, dodržiavať liečebný režim, poskytujeme im aktuálne a zrozu-miteľné informácie o ich ochorení a právach pri poskytovaní zdravotnej starostlivosti.

Sme pripravení počúvať vás, hľadať odpovede na vaše otázky a pomôcť vám dostať sa k najlepšej možnej liečbe.

Ak potrebujete pomoc, podporu či radu alebo vás zaujíma naša činnosť, môžete sa na nás obrátiť:

emailom: info@hematologickypacient.sk

poštou: Združenie pacientov s hematologickými malignitami, Nezábudková 52, 821 01 Bratislava

telefonicky: 0902 688 121

Združenie pacientov s hematologickými malignitami

Spracované podľa: The science behind Immuno – Oncology, Bristol – Myers Squibb Company, 2015

What is an immuno-oncology? A guide for patients. European Cancer Patient Coalition, 2015 What is cancer immunotherapy? Dostupné na http://www.cancerresearch.org/cancer-immuno-

therapy/what-is-cancer-immunotherapy.

Odborné posúdenie MUDr. Pavel Kotouček

Združenie pacientov s hematologickými malignitami a Klub pacientov Slovenskej myelómovej spoločnosti, 2016.

www. hematologickypacient.sk

www.facebook.com/hematologickypacient