Implicació de la immunitat innata en el desenvolupament i ... · polimorfisme. Relevance of...
-
Upload
nguyendung -
Category
Documents
-
view
220 -
download
0
Transcript of Implicació de la immunitat innata en el desenvolupament i ... · polimorfisme. Relevance of...
Implicació de la immunitat innata en el desenvolupament i la gravetat de les infeccions
en els malalts trasplantats
Gemma Sanclemente JuarrosAcadèmia de Ciències Mèdiques de
Catalunya i Balears17 Maig 2012
Rebuig Infeccions
Immunosupressió
SISTEMES DE DEFENSA
MECANISMES REBUIG
IMMUNOSUPRESSIÓ
Immunitat innata
Immunitatadaptativa
Infecció
Immunosupressió
HIPÒTESI
LPS
MD2
CD14
TLR
4
TLR
4
TOLLIP
MyD88
IRA
K
TIR
AP
/MA
L
IRAK-2 PKR MAPKs NFκB
TLR4
MBL-associated serin-proteases (MASP):
MASP-1MASP-2MASP-3MASP-4
Estructura de MBL
MBL MASP-2 • MBL circulant es troba en forma oligomèrica (tetràmers i hexàmers).
• MBL circulant s’uneix a Manose-associated serin proteases (MASP), la més important de les quals és MASP-2.
• El complex MBL-MASP reconeix la superfície del patogen i la unió indueix un canvi conformacional en MASP-2.
• El complex MBL-MASP indueix:
• Opsonofagocitosi directa.
• Activació del complement per la via de les lectines.
Infeccions en malalts amb trasplantament
Infection in solid organ transplant recipients.Fishman J. N Engl J Med 2007
Infecciones en el trasplante de progenitores hematopoyéticosRovira M, Ruiz I. Enferm Infecc Microbiol Clin 2007
Infecció bacteriana en Tx
Infecció bacteriana en transplantament d’organ sòlid
Les infeccions bacterianes són les més freqüents (incidència entre 33 i 54%).El focus d’infecció depèn del tipus de trasplantament
Urinària en el trasplantament renalIntraabdominal en l’hepàticPneumònia en el pulmonar i el cardíac
Mortalitat elevada (50%) quan s’associa a shock sèptic.
238 trasplantaments renals entre Gener 1990 i Juny 2001. Estudi polimorfismes TLR4. 11,34% de la cohort presentava com a mínim un polimorfisme.
Relevance of Toll-like receptor-4 polymorphisms in renal transplantation. Ducloux et al. Kidney International 2005
Variables
Inf. bacterianaCMVInf. oportunista
TLR4 wild-type
21.3%23.2%6.2%
TLR4 variant
51.9%44.4%22.2%
P
0.0020.020.008
Nº pacientsInfecció bacteriana
MajorBacterièmiaInfecció per BGN
TLR4 salvatge
211 (90.5%)
60 (28%)21 (10%)46 (22%)
TLR4 mutant
22 (9.5%)
4 (18%)2 (9%)
4 (18%)
P
0.30511
The influence of innate immunity gene receptors polymorphisms in renal transplant infections. Cervera C et al. Transplantation 2007
Nº pacientsInfecció bacteriana
MajorBacterièmiaInfecció per BGN
Nivells baixos MBL
124 (52.5%)
32 (26%)13 (10.5%)26 (21%)
Nivells mitjos MBL
75 (32%)
23 (31%)9 (12%)16 (21%)
P
0.7560.5850.907
Nivells alts MBL
37 (15.5%)
10 (27%)2 (5%)9 (24%)
694 trasplantaments hepàtics entre Gener 1997 i Març 2006.Prevalença de polimorfisme de TLR2: 10% (69 pacients), dels
quals 7% heterozigots i 3% homozigots. Polimorfisme de TLR2 s’associa a major presentació de la
infecció en forma de shock sèptic i major recurrència d’infeccions per Gram positius.
TLR2 R753Q
Wild typePolimorfisme
HeterozigotHomozigot
Infecció GP (187)
169 (90.4%)18 (9.6%)15 (8%)3 (1.6%)
No infecció (405)
366 (90.4%)39 (9.6%)27 (6.7%)12 (3%)
P
0.9990.550.41
Toll-like receptor 2 polymorphisms and Gram positive bacterial infecions after liver transplantation.Lee S et al. Liver Transplantation 2011
Infectious complications after simultaneous pancreas-kidney transplantation: a role for the lectin pathway of complement activation.Verschuren JJ. Transplantation 2008.
Mannose binding lectin gene polymorphisms confer a major risk for severe infections after liver transplantationBouwman L et al. Gastroenterology 2005.
Mannose binding lectin gene polymorphisms confer a major risk for severe infections after liver transplantationBouwman L et al. Gastroenterology 2005.
102 trasplantaments hepàtics en 101 receptors.Els nivells de MBL post-trasplantament vénen determinats pel
genotip del donant.Els receptors que reben un fetge d’un donant amb polimorfisme de
MBL2 tenen una major incidència d’infeccions clínicamentsignificatives.
Donor mannose-binding lectin deficiency increases the likelihood of clinically significant infection after liver transplantation. Worthley D et al. Clinical Infectious Diseases 2009
Variable
MBL2 mutant vs A/ADonantReceptor
Nivells MBL ≥1 vs <1μg/mL
Incidència infecció
55 vs 32 %44 vs 40 %20 vs 52%
P
0.0020.340.003
Lectin complement pathway gene profile of donor and recipient determines the risk of bacterial infections after orthotopic liver transplantation.De Rooij B et al. Hepatology 2010.
Estudi de 143 TOHAnàlisi de polimorfismes de
MBL2, MASP2 i ficolina.Augment d’infeccions en
presència de variants al·lèliques del donant
Augment d’infeccions segons el nombre de variants al·lèliques.
El major risc és el de receptor amb MBL2 salvatge que rep un fetge d’un donant amb MBL2 variant.
Predominen en el primer període. Suposen el 90% de les infeccions en el període de neutropènia. Freqüentment cursen amb bacterièmia. Predominen els microorganismes Gram positius, sobretot ECN, en relació a la presència de catèters i mucositis. Les infeccions per Gram negatius solen ser més greus.
Infecció bacteriana en transplantament de moll d’os
136 pacients amb alo-TPH de donant HLA idèntic des de 2002 a 2006.
Avaluació de les infeccions clínicament significatives (ICS) 100 dies post-TPH.
37.5% de donants amb mutació de MBL2 i 32.3% de receptors.
Mannose-binding lectin status is associated with risk of major infection following myeloablative sibling allogeneic hematopoietic stem cell transplantationMullighan C et al. Blood 2008
Infecció viral en Tx
CMV: Principal infecció viral. Incidència 30-80%, depenent de la serologia prèvia al trasplantament, del tipus de trasplatament i de la immunosupressió. Afectació directe (orgànica) i efectes indirectes (rebuig, deteriorament de la funció de l’empelt, sobreimmunosupressió).
Virus herpes: VHS-1 i VHS-2 tenen una major incidència durant el primer mes post-trasplantament (40-50%).VEB: associació amb síndrome limfoproliferatiu.
Altres virus:Parvovirus B19: causa eritroblastopènia. Poliomavirus BK: nefropatia.
Infecció viral en transplantament d’organ sòlid
Association between mannose-binding lectin deficiency and cytomegalovirus infection after kidney transplantation.Manuel O et al. Transplantation 2007.
Nivells MBL
<500ng/mL
>500ng/mL
No CMV
0 (0%)
5 (100%)
Replicació
4 (100%)
0 (0%)
Malaltia CMV
5 (71%)
2 (29%)
P=0.005
16 trasplantats renals D+/R-3 mesos profilaxi amb valganciclovirSeguiment 1 any
245 pacients amb trasplantament renal o reno-pàncrees des de Juny de 2000 fins a Desembre 2002.
Estudi de polimorfismes de TLR4, MBL2 i MASP2.
The influence of innate immunity gene receptors polymorphisms in renal transplant infections. Cervera C et al. Transplantation 2007
Influence of mannose-binding lectin gene polymorphisms on the invasiveness of cytomegalovirus disease after solid organ transplantationCervera C et al. Transplantation Proceedings 2009.
45 trasplantats d’òrgan sòlid amb infecció per CMV. Anàlisi del polimorfisme de MBL2
Nivells baixos de MBL
Nivells alts de MBL
Relationship between Toll-like receptor 2 polymorphism and cytomegalovirus disease after liver transplantationKijpittayarit S et al. Clin Infect Dis 2007
92 trasplantaments hepàticsEstudi polimorfisme TLR2. 8% heterozigots, 5% homozigots.
Homozigotos silvestre Heterozigotos Homozigotos variante0
20000
40000
60000
80000
p=0.003
Max
imum
CM
V lo
ad,
mea
n co
pies
/mL
(95%
CI)
Relationship between Toll-like receptor 2 polymorphism and cytomegalovirus disease after liver transplantationKijpittayarit S et al. Clin Infect Dis 2007
Mannose-binding lectin deficiency is not associated with increased risk for polyomavirus nephropathyLiman P et al. Transplant Immunology 2012.
105 trasplantaments renals. Alta virèmia BK quan nivells de virèmia >104 c/mL durant 3
setmanes.Percentatge deficiència MBL: 24%.
Activation of innate immune defense mechanisms contributes to polyomavirus BK-associated nephropathyRibeiro A et al. Kidney International 2012
Virus herpes simple: reactivació entre la 2ª i 3ª setmana post-TMO. Manifestació més freqüent: gingivoestomatitis. CMV: incidència 70-80%. Entre empelt i dia +120. Infecció asimptomàtica o afectació multiorgànica. Risc de sobreinfecció bacteriana o fúngica. VVZ: elevada mortalitat si no es tracta.VHH-6: principal causa d’encefalitis en el alo-TMO.EnterovirusVirus respiratoris: alta mortalitat si cursen amb pneumònia. VEB: pot ocasionar síndrome limfoproliferatiu.
Infecció viral en transplantament de moll d’os
Polymorphisms in toll-like receptors genes and susceptibility to infections in allogeneic stem cell transplantationCarvalho A et al. Experimental Hematology 2009.
Estudi en 221 trasplantaments de moll d’os.El 39% van presentar una infecció per CMV.Els pacients amb infecció per CMV presentaven més
freqüentment polimorfisme de TLR9.No associació de TLR2 ni TLR4 amb la infecció per CMV.
Infecció fúngica en Tx
15 centres2011-200616.808 trasplantamentsIncidència IFI: 3.1%
(trasplantament intestinal11.6% vs renal 1.3%)
Invasive fungal infections among organ transplant recipients: results of the transplant associated infection surveillance network (TRANSNET).Pappas P et al. Clinical Infectious Diseases 2010.
Genetic variability of innate immunity impacts human susceptibility to fungal infections.Carvalho A et al. Int J Infect Dis 2010
Genetic variability of innate immunity impacts human susceptibility to fungal infections.Carvalho A et al. Int J Infect Dis 2010
En el període precoç el principal factor de risc és la neutropènia; en períodes més tardans és la EICH Candida: ha disminuït la incidència gràcies a la profilaxi. Augment de la proporció de Candida no albicans. Aspergillus: primer pic de presentació en la fase de neutropènia, i segon pic de presentació a partir del dia +100 en context de EICH i el seu tractament.
Infecció fúngica en transplantament de moll d’os
Toll-like receptor 4 polymorphisms and aspergillosis in stem-cell transplantationBochud P et al. N Engl J Med 2008.
336 trasplantaments33 pacients amb aspergil·losi probable o provada
Polymorphisms in toll-like receptors genes and susceptibility to infections in allogeneic stem cell transplantationCarvalho A et al. Experimental Hematology 2009.
221 trasplantaments alogènics. Estudi de polimorfismes de TLR2, TLR4 i TLR9.
No relació entre TLR2 o TLR9 i infecció fúngica.Els pacients amb colonització fúngica presentaven major
proporció de polimorfisme de TLR4.Els pacients amb infecció fúngica probable/provada
presentaven una menor proporció de polimorfisme de TLR4.
Hipòtesi: el polimorfisme de TLR4 dificulta el reconeixement del fong (colonització), però al mateix temps es dificulta una resposta inflamatòria perillosa per al pacient.
Influence of polymorphisms in innate immunity genes on susceptibility to invasive aspergillosis after stem cell transplantation.De Boer M et al. PloSOne 2011.
44 alo-TMO que presenten aspergil·losi invasiva vs grup control sense AI (64).
S’avaluen els polimorfismes de 10 gens implicats en la immunitat innata.
El polimorfisme de TLR4 del donant s’associa a una major incidència d’aspergil·losi invasiva en el receptor.
IMPLICACIONS CLÍNIQUES
Implicacions pronòstiquesEstratificació del risc pre-trasplantamentModificació de les profilaxis actuals
Implicacions terapèutiquesEstudis amb administració de MBL recombinant
Infectious Diseases
Gemma SanclementeIrma Hoyo
Carlos CerveraAsunción Moreno
Immunology
Belén SuárezFrancisco Lozano
Microbiology
Francesc MarcoMª Ángeles Marcos
Manel AlmelaTomás Pumarola
Renal Tx Unit
Frederic CofánNuria Esforzado
María José RicartF. OppenheimerJM. Campistol
Liver Transplant Unit
Antoni RimolaMiguel Navasa
Investigadors del grup d’infecció en malalts transplantats
Heart Tx Unit
Félix Pérez-VillaMontse Cardona
Mª Angeles Castell