ﺔﯿﺒﻌﺸﻟا ﺔﯿﻃاﺮﻗﻮﳝﺪﻟا ﺔﯾﺮﺋاﺰﳉا … · ﻢﯿﺣﺮﻟا ﻦﲪﺮﻟا ﷲا ﻢﺴﺑ ﻦﯾ ﻟاَ ِﺬ ﱠ و ﻢ ُﻜ ْﻨ ِﻣ
ﻢﯿﺣﺮﻟا ﻦَـﻤﺣ ﺮﻟا ﷲا...
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1
بسم اهللا الرحمـن الرحیم
اقرأ )2( نسان من علقإلخلق ا )1( اسم ربك الذي خلقاقرأ ب)5( علم الإنسان ما لم یعلم )4( الذي علم بالقلم )3( وربك الأكرم
صدق اهللا العظیم
2
Université Sidi Mohamed Ben Abdellah
Faculté de médecine et de pharmacie de Fès
DOYEN HONORAIRE
Pr. MAAOUNI ABDELAZIZ.
ADMINISTRATION
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3
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4
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6
Je dédie cette thèse…
7
A MA TRES CHERE MAMAN
Aucune dédicace ne saurait exprimer mon respect, mon amour, et ma reconnaissance pour les sacrifices que vous avez consentis pour mon éducation et mon instruction. J’implore Dieu le tout puissant de vous accorder bonne santé et longue vie.
A MON TRES CHER PAPA En témoignage à vos énormes sacrifices. Puisse Dieu vous accorder santé et longue vie.
8
A mes sœurs
Chadia, Souad, Ikram En témoignage des profonds sentiments fraternels que je ressens pour vous. Puisse notre esprit de famille se fortifier au cours des années, et notre fraternité demeurer éternellement. J’espère que ce travail vous procurera satisfaction et fierté.
9
A mon frère Mohammed et sa femme Noujoud
Je ne saurai vous remercier pour votre accueil chaleureux, et votre hospitalité. Puisse Dieu vous accorder une vie pleine de joie.
A mes neveux
A L’adorable Yasser A Ma toute petite voisine Sarita Je vous aime beaucoup. Je vous souhaite une vie pleine de bonheur et de réussite.
10
A la mémoire de mes grands parents.
A toutes mes tantes, mes oncles, mes cousins et cousines
Veuillez trouver dans ce travail, l’expression de mon respect et ma considération.
11
A mes amies
Siham, Ghizlane, Hind, les deux Kawthar, Wafae, Ikram, Amal , Naima, Bayan, Hakima. En témoignage de l’amitié et de l’entente qui nous unissent. Je vous souhaite une vie pleine de bonheur, de joie et de réussite. Merci pour votre dévouement et amitié
A tous les internes du CHU Hassan II Fès.
Je vous souhaite succès et bonne chance.
12
A monsieur le Pr. Sendide Khalid Je vous dédie ce travail en témoignage de mon profond respect et ma reconnaissance.
13
A monsieur le Dr. El Mesbahi Omar Vous m’avez toujours apporté aide tout au long de mon stage au service d’oncologie médicale. Je vous prie respectueusement de trouver ici l’expression de ma vive gratitude, de ma reconnaissance et de l’admiration profonde que je porte à vos qualités humaines et professionnelles.
14
A tous les médecins du service d’oncologie médicale de Rabat
En témoignage de votre gentillesse, votre assistance et votre soutient.
A SOUMAYA
Je te dédie ce travail, et te souhaite toutes les belles choses de la vie, que Dieu te garde toi et ta famille.
15
REMERCIEMENTS
16
A notre maître et président de jury Monsieur le Professeur Maaouni Abdelaziz
Professeur de médecine interne
Vous nous faites un grand honneur en acceptant la
présidence de notre jury de thèse.
Vous êtes l’initiateur et le père spirituel de notre
faculté. Que ce modeste travail soit un témoignage de
notre grande estime et de notre profond respect.
17
A notre maître et rapporteur de thèse
Professeur Amarti Riffi Afaf
Professeur d’anatomie pathologique.
Vous avez accepté avec spontanéité de diriger ce
travail.
Nous avons trouvé le plus grand plaisir à travailler
sous votre direction.
Merci pour votre encadrement et votre disponibilité.
Nous vous prions cher maître de trouver ici
l’expression de notre sincère reconnaissance et
profonde gratitude.
18
A notre maître Monsieur le Professeur Ait Taleb Khalid
Professeur de chirurgie viscérale
Vous nous faites un grand honneur en acceptant la
présidence de notre jury de thèse.
Vos compétences et vos qualités humaines n’ont jamais
cessé de susciter en nous l’admiration la plus profonde.
Que ce travail soit l’expression de notre estime et
notre respectueuse considération.
19
A notre maître et juge de thèse
Monsieur le Professeur El Ibrahimi sidi Adil
Professeur de gastro-entérologie
Vous nous faites un grand honneur en acceptant de
juger ce travail. C’est l’occasion pour nous de vous
témoigner notre respect et notre profonde
considération.
Que ce modeste travail soit l’expression de notre
gratitude et notre respectueuse reconnaissance.
20
21
A notre maître et juge de thèse
Monsieur le professeur Errihani Hassan
Professeur d’oncologie médicale
Nous avons l’honneur et le privilège de vous avoir
parmi les membres du jury de notre thèse.
Que ce modeste travail soit l’expression de notre
constante admiration pour vos qualités humaines et
compétences professionnelles.
22
REMERCIEMENT PARTICULIER A monsieur le doyen de la faculté de médecine et de
pharmacie de Fès Le Professeur My Hassan Farih
Vous nous avez toujours accueilli avec bienveillance et
sympathie et vous n’avez jamais hésité à nous
accorder beaucoup de votre temps précieux.
Nous vous prions respectueusement de trouver ici
l’expression de notre vive gratitude et notre
admiration.
23
A mon cher maître Professeur Pierre Paul Bringuier
Sans qui ce travail n’aurait pas vu le jour.
Aucune dédicace ne saurait exprimer la
reconnaissance que je vous dois pour votre soutient et
votre aide énorme.
Votre gentillesse et votre amabilité m’ont touché
infiniment.
Puisse ce travail être à la hauteur de vos espérances
et digne de la confiance que vous m’avez accordée.
24
Au personnel du laboratoire d’anatomie pathologique de
l’hôpital Edouard Herriot de Lyon.
Je vous remercie vivement pour votre aide et votre
assistance à l’élaboration de ce travail.
25
Au service de gastro-entérologie du CHU Hassan II de
Fès. Et particulièrement au professeur Abqari.
Au service de chirurgie A du CHU Hassan II Fès
A DR SGHIER du département d’épidémiologie et
médecine préventive de la faculté et de médecine et de
pharmacie de Fès.
A madame Chakiri Sabah du laboratoire d’anatomie
pathologique de la faculté de médecine et de pharmacie
Fès.
26
Sommaire
INTRODUCTION………………………………………...……..........................
PREMIERE PARTIE : REVUE DE LA LITTERATURE………………….
HISTORIQUE…………………………………………………………………… BIOLOGIE DES
TUMEURS STROMALES DIGESTIVES……...................
I- Récepteurs tyrosine kinase………………………………………….
1-Structure………………………………………………………………
a- c-kit ou CD117………………………………………………………..
b- PDGFRA………………………………………………………………
2- L’activation des récepteurs tyrosine kinase et transduction du
signal ………………………………………………………………………..
II- Voies de signalisation normales et pathologiques…………………
III- Oncogenèse…………………………………………………………..
1- Les mutations de c-kit…………………………………………………
a- Mutation du domaine juxtamembranaire exon 11……………………
b- Mutation du domaine extracellulaire exon 9………………................
c- Mutation du domaine kinase I exon 13……………………................
d- Mutation de la boucle d’activation exon 17………………………….
2- Les mutations du PDGFRA…………………………………………..
3- Autres anomalies cytogénétiques…………………………………….
IV- Les inhibiteurs de la tyrosine kinase……………………………….
1- Mode d’action…………………………………………………….
a- Mésylate d’imatinib……………………………………………….
b- Les autres inhibiteurs tyrosine kinase……………………………..
c- Autres molécules…………………………………………………..
2- Mécanismes moléculaires de résistance…………………………..
a- Résistance primaire………………………………………………..
b- Résistance secondaire……………………………………………….
- Mutations secondaires…………………………………………..
- Autres mécanismes……………………………………...............
HISTOGENESE……………………………………………………………..
ASPECTS ANATOMOPATHOLOGIQUES…………………..................
I- La macroscopie……………………………………………………….
II- L’histologie…………………………………………………………….
27
1- Microscopie optique……………………………………………….
2- Microscopie électronique………………………………………….
III- L’immunohistochimie…………………………………………………
1- Le CD117…………………………………………………...............
2- Marqueurs complémentaires recommandés……………………..
a- CD34………………………………………………………..............
b- AML…………………………………………………………………
c- Desmine……………………………………………………………..
d- PS100………………………………………………………………..
3- Marqueurs complémentaires facultatifs………………………….
a- La protéine h-caldesmone…………………………………………...
b- La nestine……………………………………………………………
4- Les nouveaux marqueurs diagnostiques………………………….
a- La protéine DOG1…………………………………………………...
b- La protéine PKC…………………………………………………….
5- Les marqueurs pronostiques………………………………………
IV- Types histologiques particuliers……………………………................
1- Tumeurs stromales à fibres skénoides……………………………
2- Tumeurs du système nerveux autonome………………………….
V- Biologie moléculaire …………………………………….…………….
DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL…………………………………………...
I- Léiomyome…………………………………………………………..
II- Schwannome………………………………………………………..
III- Tumeur désmoide………………………………………................
IV- Tumeur fibreuse solitaire…………………………………………
V- Polype fibroide inflammatoire…………………………………….
VI- Tumeur myofibroblastique inflammatoire……………………...
VII- Leiomyosarcome………………………………………................
VIII- Liposarcome………………………………………………………
IX- Mélanome …………………………………………………………
X- Séminome…………………………………………………………...
FACTEURS PRONOSTIQUES……………………………………………..
I- La taille…………………………………………………....................
II- L’index mitotique………………………………………………….
III- La localisation……………………………………………………..
28
IV- Les marges de résection…………………………………………...
V- La morphologie……………………………………………………..
VI- L’effraction muqueuse…………………………………................
VII- La nécrose tumorale, les zones hémorragiques………………...
VIII- La densité cellulaire……………………………………………..
IX- Le pléiomorphisme cellulaire et les atypies
cytonucléaires…………………………………………………………..
X- Les marqueurs immunohistochimiques………………………….
XI- Cytogénétique et profil mutationnel……………………………..
XII- L’activité télomérase……………………………………………..
DONNEES EPIDEMIOLOGIQUES………………………………………..
ETUDE CLINIQUE………………………………………………………….
I- La présentation clinique………………………………………..
1- Circonstances de découverte………………………………..
2- Formes cliniques particulières……………………………...
a- Triade de carney……………………………………...
b- Neuroofibromatose type 1……………………………
c- Formes familiales…………………………………….
II- La paraclinique…………………………………………………
1- La biologie…………………………………………………...
2- L’endoscopie…………………………………………………
3- L’échoendoscopie………………………………….………..
4- L’échographie abdominale……………………….…………
5- TDM /IRM…………………………………………………...
6- PET-scanner……………………………………...………….
TRAITEMENT………………………………………………..………………
I- Les moyens …………………………………………………………………
1- La chirurgie…………………………………………………..
2- Le traitement médical………………………………………..
2.1- le traitement anticancéreux conventionnel………………..
a- la chimiothérapie……………………………………………….
b- la radiothérapie………………………………………………...
2.2-La thérapeutique ciblée…………………………………….
a- L’imatinib…………………………………………….
a.1- Les modalités d’administration……………………..
29
a.2- Résistance au traitement…………………………….
a.3- Imatinib en situation adjuvante……………...............
a.4- Imatinib en situation néoadjuvante………………….
a.5- Suivie des patients sous imatinib……………………
a.6- Les facteurs moléculaires prédictifs de réponse à
l’imatinib…………………………………………………
a.7- Chirurgie/ Imatinib………………………………….
b- Les autres inhibiteurs de la tyrosine kinase…………..
II- Les indications………………………………………………………………...
DEUXIEME PARTIE : ETUDE PRATIQUE………………………………
I- Background…………………………………………………
II- Matériels et méthodes……………………………...............
1- Données épidémiologiques…………………………………..
2- Présentation clinique……………………………………......
3- Anatomie pathologique……………………………………...
4- Biologie moléculaire………………………………………...
5- Prise en charge thérapeutique……………………………..
6- Suivi des patients…………………………………………….
7- Méthodes statistiques………………………………………..
III- Résultats…………………………………………………….
A-Epidémiologie et présentation clinique……………………..
B-Caractéristiques anatomopathologiques……………............
C-Caractéristiques moléculaires ………………………………
D- Prise en charge thérapeutique et suivi……………………..
E-Résultats statistiques…………………………………………
a- Association génotype- histopronostic…………………………
b- Association génotype- morphologie………………………….
c- Association localisation-morphologie………………………..
4- Corrélation entre les facteurs histopronostiques et index de prolifération Ki
67…………………………………………..
4.1 Taille/ ki 67………………….................................................
4.2- Index mitotique / ki 67……………………………………...
IV- Discussion ………………………………………………….
CONCLUSION……………………………………………………………………
30
FICHE DE SAISIE……………………………………………………………….
RESUME………………………………………………………………………….
ABREVIATIONS…………………………………………………………………
31
INTRODUCTION
32
Les tumeurs stromales digestives ou gastro-intestinal stromal tumors, (GIST)
sont les tumeurs mésenchymateuses les plus fréquentes du tractus gastro-intestinal.
Décrites depuis plus de vingt ans, ces tumeurs on suscité un très grand intérêt
ces dernières années depuis la découverte en 1998 de la protéine c kit ou CD117, qui
a permis une meilleure compréhension de la pathogenèse et de l’histogenèse de ces
tumeurs.
Les GISTs sont actuellement définies comme des tumeurs conjonctives à cellules
fusiformes et/ou épithélioïdes exprimant majoritairement mais pas constamment le
CD117.
Le principal problème posé par ces tumeurs est leur potentiel évolutif incertain.
La prise en charge thérapeutique a été complètement révolutionnée par
l’introduction dans l’arsenal thérapeutique d’un inhibiteur spécifique de la tyrosine
kinase (imatinib), molécule qui a clairement ouvert la voie des thérapeutiques ciblées
en oncologie médicale.
Notre travail s’intéresse aux aspects biologiques et anatomopathologiques des
GISTs, à travers une étude rétrospective portant sur dix cas de tumeurs stromales
digestives répertoriés au laboratoire d’anatomie pathologique du centre hospitalier
universitaire Hassan II Fès.
Il s’agit d’une étude essentiellement descriptive où nous avons détaillé les
particularités morphologiques et immunohistochimiques de ces tumeurs. On a aussi
réalisé en collaboration avec l’hôpital Edouard Herriot à Lyon, une étude moléculaire
complète de nos cas. Puis nous avons essayé d’établir des corrélations entre les
33
différents facteurs pronostiques classiquement retenus dans la littérature y compris le
ki 67 et le génotype.
34
REVUE DE LA LITTERATURE
35
HISTORIQUE
36
Les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) représentent la plus grande
révolution des dix dernières années dans le domaine des tumeurs mésenchymateuses.
Auparavant la morphologie distinguait principalement deux catégories de
tumeurs mésenchymateuses du tube digestive : les schwannomes et les tumeurs
musculaires lisses (léiomyomes et léiomyosarcomes), en se basant sur leur
ressemblance avec les gaines nerveuses et les cellules musculaires lisses.
Les applications immunohistochimiques et les données de la biologie
moléculaire ont permis l’individualisation des tumeurs stromales, qui sont maintenant
reconnues comme une entité distincte de première importance parmi les tumeurs
mésenchymateuses bénignes et malignes du tractus gastro-intestinal.
Pour comprendre l’état actuel, une description chronologique de l’évolution des
concepts de la classification des tumeurs conjonctives est nécessaire :
-En 1941 : Golden et Stout révèlent l’évolution inhabituelle d’une série de
tumeurs musculaire lisses du tube digestif [1].
-En 1960 : Martin et al. ont décrit des tumeurs myoïdes [2 ].
-En 1962 : Stout suggère de les appeler leiomyomes à cellules bizarres, pour
désigner des tumeurs gastriques a pronostic incertain, puis leiomyoblastomes, terme
repris fréquemment dans la littérature [3 ].
-En 1977 : Appelman utilise le terme de leiomyome cellulaire de l’estomac pour
évoquer une possible origine cellulaire stromale multipotente capable de
différentiation musculaire lisse, le nom de <<tumeur stromale>> est alors utilisé
pour la première fois dans la littérature [4].
37
Dans les années 80 l’utilisation extensive de l’immunohistochimie a révélé
l’identité singulière des tumeurs stromales digestives sans pour autant préciser leur
différentiation exacte.
-En 1983 : Mazur et Clark ont introduit le concept de tumeurs stromales pour
désigner les tumeurs conjonctives CD34+ et n’exprimant aucun marqueur de la lignée
musculaire lisse ou nerveuse [5].
-En 1984 : Herrera et al. Ont introduit le concept de plexosarcomes [6].
-En 1986 : Walker et Dvorak ont remplacé le terme de plexome et plexosarcome
par l’acronyme GANT (gastrointestinal autonomous nerve tumors) dont le diagnostic
repose sur des critères ultra structuraux, ce qui rend leur identification problématique
en pratique courante [7].
-En 1992 : Min.Kw et al. rapportent une nouvelle entité ultrastructurale les
tumeurs avec fibres en écheveau ou fibres skénoïdes [ 8].
-En 1998 : la découverte du c-kit un nouveau marqueur immunohistochimique
des tumeurs stromales digestives (TSD) [9,10].
Kindbloom a proposé l’acronyme GIPAC (Gastrointestinal interstitiel Pacemaker
cell Tumors) en se basant sur la similitude ultra structurale et immunohistochimique
de ces tumeurs et les cellules interstitielles de Cajal – ICC-(interstitiel cell of Cajal)
suggérant que les GIST pourraient dériver des cellules de Cajal [11].
Le consensus actuel est de conserver l’expression neutre et générique, mais
dorénavant classique de TSD ou GIST. Cette expression continue encore parfois à
désigner des entités différentes selon les auteurs cependant les données les plus
38
récentes plaident pour une définition immunohistochimique des TSD articulée autour
de leur positivité au CD117.
39
BIOLOGIE DES TUMEURS STOM ALES DIGESTIVES
40
Les tumeurs stromales gastro-intestinales sont pour la plupart caractérisées par
une mutation activatrice dans deux gènes codant pour des protéines de forte
homologie appartenant à la famille de récepteurs à activité tyrosine kinase classe III,
c-kit et PDGFRA [12,13].
Ces mutations aboutissent à une activation permanente de la voie de
transduction sous jacente et à une activation des signaux mitogènes [12].
La caractérisation moléculaire des GIST peut avoir une utilité diagnostique
(PDGFRA dans les GIST CD 117-) [14], de prédiction de réponse au traitement [15] et
joue dès à présent un rôle majeur dans la décision thérapeutique bien que certaines
controverses existent.
I- Récepteurs tyrosines kinases : (RTK)
Les GIST sont caractérisées par l’expression à la surface de ces tumeurs d’un
récepteur tyrosine kinase spontanément activé après mutation somatique de gène kit
(le c-kit ou CD117) ou PDGFRA [12].
1- structure : (figure1)
Les récepteurs tyrosine kinase [16,17] sont des protéines transmembranaires
qui possèdent un domaine extracellulaire comportant le site de fixation du ligand
(facteur de croissance) et un domaine intracellulaire à activité tyrosine kinase,
permettant la phosphorylation des résidus tyrosines, ces deux domaines sont reliés
par une région transmembranaire.
Leur site kinase est normalement inactif et pour être activé, le résidu tyrosine
doit être phosphorylé.
41
La partie extracellulaire comprend des domaines permettant la dimérisation du
récepteur (domaine riche en cystéine et leucine).
Le domaine transmembranaire est composé d’une séquence hydrophobe
permettant au récepteur d’être ancré dans la membrane.
Le domaine intracellulaire tyrosine kinase est la partie la plus conservée des
récepteurs, il est formé de deux parties : une partie N- terminale, qui fixe l’ATP est
une partie C- terminale ayant une activité phosphotransférase.
L’activité kinase, résultant de l’autophosphorylation sur les résidus tyrosine
dans le domaine catalytique, n’à aucun effet sur l’expression et la localisation des
récepteurs à la surface des cellules. Cependant elle est fondamentale pour l’activation
de la transduction et pour l’induction de la prolifération et la différentiation cellulaire
[18,19].
Figure1 Famille des récepteurs tyrosine kinase
42
a- c- kit ou CD117 :
C’est un récepteur transmembranaire à activité tyrosine kinase, de 145 KD
produit du proto-oncogène Kit et dont le ligand est le stem cell factor (SCF) [12].
Il possède un rôle capital dans la différentiation et la croissance de différentes
cellules (mastocytes, cellules souche hématopoïétiques, cellules germinales et les
cellules interstitielles de Cajal -ICC-.) [12].
Les mutations de ce gène sont observées dans 85% des GIST [17] et sont
responsables d’une activation spontanée de c-kit et ce indépendamment de sa liaison
avec SCF [12,13], des signaux intracellulaires sont alors transmis par de multiples
voies métaboliques de signalisation et nombreux effecteurs intracellulaires intervenant
dans la prolifération cellulaire sont stimulés [12,20].
b- PDGFR A :
PDGFRA est un récepteur transmembranaire, son ligand est le PDGF sécrété
essentiellement par les plaquettes et également par l’endothélium et les mastocytes.
[21]
En se liant au PDGFR, PDGF augmente la synthèse de certaines protéines,
l’activité de la stromélysine (une collagénase) et la prolifération cellulaire, il a un effet
vasoconstricteur et angiogénique [21].
2- l’activation des récepteurs tyrosine kinase :
Les kinases possèdent une séquence boucle d’activation dont le positionnement
par rapport au site de fixation de l’ATP régule l’activité du récepteurs [18].
43
Cette boucle d’activation doit être phosphorylée pour que la kinase soit active.
Il existe une conformation ouverte dans laquelle il y a fixation de l’ATP et trans-
phosphorylation .Dans la conformation fermée la boucle masque le site de liaison de
l’ATP, réduisant ainsi l’activité catalytique du récepteur [18].
Ce mécanisme d’auto inhibition est commun à de nombreuses kinases et est
perturbé en cas de cancer. La répression normale des domaines catalytiques et alors
inhibée et cela forme des protéines constitutionnellement actives [18,19].
La liaison du ligand induit la dimérisation des récepteurs et stabilise le récepteur
sous sa forme active.
La protéine kinase de chaque monomère phosphoryle des résidus tyrosines de
son partenaire dans le dimère, c’est l’autophosphorylation. Cela a pour effet de
stimuler l’activité de la tyrosine kinase. Il y a alors une cascade de transduction du
signal [12, 22] (figure 2). Une fois phosphorylé, le récepteur ne peut plus être
déphosphorylé, son activité enzymatique va donc se poursuivre indéfiniment [19]. Pour
stopper son action, la cellule va internaliser le récepteur, la protéine va ensuite être
dégradée dans les lysosomes ou être renvoyée à la surface de la membrane pour être
réutilisée.
II- Voies de signalisations normales et pathologiques :
Les voies de signalisation activées par kit sont multiples et demeurent
imparfaitement connues.
La fixation du SCF, entraîne la dimérisation du récepteur puis la phosphorylation
du domaine intra cytoplasmique et la stimulation de l’activité tyrosine kinase
responsable de l’activation de protéines cibles impliquées dans différentes voies de
44
MAPK
MEK
Gene transcriptionCell cycle progression
PI3-K
R AS R AF
SOS
GRB2
PTEN AKTSTAT
R
K
R
K
Proliferation/ maturation
Survival/apoptosis Angiogenesis Metastasis
P
DNAMyc
Myc
Cyclin D1 CyclinD1
Jun Fos
PP
RTK signal transduction
pY
pY
pY
signalisation intracellulaires (MAP kinases, Ras, JACK, STAT, PI3K, AKT, P38, SHP1 et 2)
[20,22].
Des études réalisées à fin de caractériser la signalisation par les mutants de kit,
impliqués dans les GIST (figure 3), indiquent des différences dans l’activation des
différentes formes de kit. [20]
La connaissance de ces voies de signalisation permettra le développement de
nouvelles thérapeutiques ciblées.
Figure -2- La transduction du signal après activation des récepteurs tyrosine kinase.
JY Blay IGR 2006
45
Figure 3 Les différentes voies de signalisations impliquées dans les GIST
JY Blay IGR 2006
III – Oncogenèse des GIST :
1- La mutation de c-kit :
La mutation germinale de c-kit détectée dans une forme familiale rare de GIST
multiples associées à une hyperplasie du plexus myentérique du tube digestif, a été la
base de nombreux travaux de génétique moléculaire réalisés sur les GIST[9, 23].
Les résultats de ces travaux ont permis une meilleure compréhension de la
pathogénie de ces tumeurs.
Le c-kit est un proto-oncogène, situé sur le bras long du chromosome 4 [9], il
code pour un récepteur transmembranaire à activité tyrosine kinase classe III [9,12], il
a été mis en évidence en 1998 par Hirota et al qui ont établie la relation entre le
développement des GIST et la mutation de ce gène [9].
KIT KIT oror PDGFRAPDGFRA
RAS-GDP
RAF-1
SHC
BAD
SOSGRB-2
14-3-3NucleusNucleus
BCLXL
MitochondriaMitochondria
BCLXL
SRC
P
STAT1+3
P
RAS-GTP
SAPK
P
AKT
14-3-3
BADP
RAS-GAPDOK
?
MYC
PI3K
MEK1/2P P
P
P
P
MAPK
mTOR
P
P
P
P
P
P KITKITinhibitorinhibitor
46
L’activité oncogénique de KIT est associée à l’activation du récepteur
indépendamment de la liaison au ligand par le biais d’anomalies moléculaires
responsables de la conversion du proto oncogène en oncogène. Ces anomalies
correspondent dans la majorité des cas à des mutations activatrices dites gain de
fonction et le produit synthétisé à partir de cet oncogène possède une activité
permanente équivaut à une stimulation permanente de la cellule normale par les
facteurs de croissance, il en résulte un déséquilibre entre les phénomènes
apoptotiques et prolifératives en faveurs de ces derniers.
Ces mutations semblent être un élément précoce de l’oncogenèse des GIST
[9,12].
Ces mutations concernent le gène kit dans 85% des cas [17], les plus fréquentes
siègent dans l’exon 11 [12,17].
a- Mutations du domaine juxta membranaire exon 11 :
Le domaine juxtamembranaire du récepteur c-kit a pour rôle d’inhiber la
dimérisation du récepteur en l’absence du SCF [12].
Les études ont montré que délétion, insertion ou mutation ponctuelle de ce gène
aboutissent à une dimérisation du récepteur indépendamment de la fixation du SCF.
La fréquence rapportée des mutations de l’exon 11 varie entre 20% et 92% selon
les séries [12].
Les délétions et les insertions tendent à affecter la première partie de l’exon
particulièrement les codons 557 jusqu’au 559 [12].
Les mutations ponctuelles sont limitées à 4 codons 557,559, 560, et 576 [12].
47
b- Mutations du domaine extracellulaire exon 9 :
LUX et al. Sont les premiers à avoir décrit une mutation dans le domaine extra
cellulaire du kit [12,24].
Hirota et al. L’ont confirmé et ont démontré que le produit synthétisé possède
une activité kinase permanente [9].
Le mécanisme d’action de cette mutation n’a pu être déterminé.
La fréquence de cette mutation est inférieure à 10% [12]
c- Mutations du domaine kinase I exon 13 :
K642E était la première mutation identifiée dans les GIST par LUX et al [24]. Puis
observée par plusieurs autres investigateurs [25].
La fréquence de cette mutation est basse varie entre 0.8% et 4.1% [12].
d- Mutations de la boucle d’activation exon 17 :
Très rares [12]
2- Les mutations du PDGF :
Un travail du groupe Fletcher s’est intéressé aux GISTs chez qui kit n’est ni
muté ni surexprimé (kit wilde type -wt-). Ces auteurs ont recherché dans ces tumeurs
la surexpression d’un autre récepteur à activité tyrosine kinase. Ils ont pour cela
immuno-précipité toutes les tyrosines kinases dans les lysats de tumeurs kit wt par un
anticorps pan - RTK avant de les révéler par leur contenu en phosphotyrosine. C’est
ainsi qu’ils ont observé une forte surexpression du récepteur alpha au PDGF [12, 26].
48
Les mutations concernent le PDGFRA dans environ 7.6% des cas de GIST [17,27].
Ces mutations siègent principalement au sein de l’exon 18 (6%), plus rarement
au niveau de l’exon 12 (< 1%) [17,27]
La surexpression de ces deux récepteurs tyrosine kinase kit et PDGFRA, semble
exclusive l’une de l’autre, puisque les tumeurs sur exprimant kit expriment peu ou pas
PDGFRA et vis versa. [12].
Devant le caractère mutuellement exclusive des mutations kit et PDGFRA il est
intéressant de savoir si elles touchent les mêmes voies de signalisation et ont donc le
même effet biologique. En effet la même cascade de kinases en aval est activée dans
les deux cas (AKT, MAPK, STAT1…) [12]
Les mutations kit et PDGFRA rendent compte de la quasi-totalité des GIST qui
sont toutes issues de la perturbation de la voie de signalisation AKT, MAPK, STAT...etc
[12,20].
Environ 5 % des tumeurs (kit wt) ne comportent aucune anomalie moléculaire de
kit ou de PDGFRA [17,27]. Ces formes représentent presque la totalité des GISTs
associées à une neurofibromatose de type 1[28].
3-Autres anomalies cytogénétiques :
D’autres anomalies cytogénétiques, retrouvées de manière récurrente sur le
caryotype de tumeurs agressives, seraient des événements survenant en aval de la
mutation c-kit ou PDGFRA, conférant ainsi aux GISTs de nouvelles propriétés
prolifératives et extensives [12].
49
La monosomie 14q et 22q suggèrent l’inactivation de gènes suppresseurs de
tumeurs dans les premières étapes de la tumerogénèse [24 ,29].
La délétion de 1p, 9p et 11p et le gain de 8q et 17q semblent être impliqués
dans la progression tumorale des formes malignes et surtout métastatiques [17,30].
IV - Les inhibiteurs de la tyrosine kinase :
1-Mode d’action :
Ce sont des molécules capables d’inhiber l’activité tyrosine kinase, en occupant
le site de liaison à l’ATP de la tyrosine kinase, privant cette enzyme de sa source de
phosphate.
a- Mésylate d’imatinib ou STI571 (le 2 phénylamidopirimidine) :
Est une molécule qui possède une activité spécifique anti-tyrosine kinase, elle a
été initialement produite pour bloquer spécifiquement le site de liaison de l’ATP de la
tyrosine kinase BCR-ABL, est capable d’inhiber l’activité d’autres tyrosine kinase
apparentées PDGFR et KIT [31]. (Figure 4)
C’est un des premiers médicaments conçus pour agir sur les mécanismes de
transduction du signal par les voies de signalisation [32].
Plusieurs observations montrent que l’imatinib peut induire un effet anti-
tumoral par un mode d’action autre que l’effet direct sur les cellules portant les
mutations c-kit ou PDGFRA. En effet l'activité de l’imatinib pourrait être médiée par les
cellules natural killer NK [33].
50
Figure 4 ; Mode d’action. Le STI 571 se fixe sur le site de liaison de l’ATP et prive le récepteur de sa source de phosphore.
b- Les autres inhibiteurs de la tyrosine kinase :
De nombreux inhibiteurs de tyrosine kinases existent.
SU11248 : le Sutent est une molécule qui inhibe le VEGFR1,VGEFR2 impliqués
dans l’angiogenèse tumorale mais aussi kit, PDGFRA et FLT3 [34].
BMS5354825 : Cible les kinases de la famille SRC mais aussi kit, PDGFRA, bcr-
abl [35].
c- Autres molécules :
-Un inhibiteur de mTOR peut jouer un rôle extrêmement important en bloquant
les voies alternatives de signalisation et en restaurant l’efficacité de l’imatinib [36].
-Un inhibiteur de la PKC a montré son efficacité in vitro [37].
51
-Une nouvelle voie possible, la protéine de choc thermique HSP90 protège kit de
la dégradation via le protéasome. Des inhibiteurs de HSP90 ont été développés et
testés dans les tumeurs résistantes à l’imatinib [38].
2- Mécanismes moléculaires de résistance au traitement :
a- Résistance primaire :
Sont dues à une résistance intrinsèque de la cible.
KIT WT, certaines mutations du PDGFRA, amplification de la cible [15,16].
b- Résistance secondaire :
- Les mutations secondaires :
L’acquisition de nouvelles mutations est à l’origine d’une résistance au
traitement par un inhibiteur de la tyrosine kinase (l’imatinib), les causes de ces
nouvelles mutations sont vraisemblablement multiples et imparfaitement connues.
Elles surviennent sur une allèle instable préalablement activée par la première mutation
ou pourrait correspondre à un clone cellulaire présent initialement, mais dont le niveau
d’expression ne peut être mis en évidences par les techniques de biologie moléculaire
actuelles [17 ,39].
Ces mutations secondaires présentent un profil particulier, elles correspondent
presque tous à des mutations ponctuelles siégeant dans la partie du gène codant pour
le domaine tyrosine kinase (13, 14,17) [17,39].
- Autres mécanismes de résistances :
52
Autres mécanismes de résistance ont été suggérés : amplification génique,
activation des voies de signalisation secondaires (voie AKT) mais également les
interactions liées plus étroitement à la molécule : modification du métabolisme
hépatique ou du flux cellulaire par l’intermédiaire des protéines MDR. [17].
53
HISTOGENESE
54
L’histogenèse des GIST reste débattue. La cellule d’origine est encore un sujet
de controverse.
Les hypothèses anciennes d’origine musculaire ou nerveuse ont été
abandonnées. En effet l’expression de l’AML et de la NSE est très inconstante [40].
La découverte de la co-expression du CD117et du CD 34 [40 ,41] par les
cellules tumorales dans plus de 90% des cas a suggéré les deux hypothèses actuelles
principales.
La première théorie : découlée de la ressemblance des cellules tumorales avec
les cellules interstitielles de Cajal [40, 41,42]
Il s’agit d’une cellule fusiforme décrite en 1883 comme pacemaker électrique
des mouvements péristaltiques de l’intestin située dans la musculeuse intestinale. Sa
structure en microscopie électronique est très proche des cellules de Cajal, et c’est la
seule cellule à co-exprimer le CD 34 et le CD 117 [41,42].
KINDBLOOM et al ont proposé le terme GIPACT (Gastrointestinal interstitiel
Pacemaker cell Tumors) pour remplacer celui des TSD [11,41].
La deuxième théorie est celle d’une cellule mésenchymateuse indifférenciée
primitive capable de se différencier de façon normale en ICC et en cellules musculaires
lisses et de façon pathologique en TSD [41]. Cette théorie est la plus attractive elle
permet d’expliquer l’expression de marqueurs musculo-neuroenocriniens et le
développement de ces tumeurs dans des zones ne comportant pas des ICC (omentum,
mésentère).
55
ASPECTS
ANATOMOPATHOLOGIQUES
56
I- La macroscopie :
La présentation macroscopique des TSD est relativement constante est souvent
d’emblée évocatrice. [43].
Elles peuvent êtres uniques ou multiples (dans le cadre d’une triade de Carney ou
d’une maladie de Von recklinghausen) [44].
Leur taille varie de quelques mm à plus de 40cm de diamètre, elle est en moyenne
inférieure à 5 cm. [45].
La plupart de ces tumeurs se développent dans la paroi digestive [40], elles
peuvent avoir une croissance endophytique vers la lumière digestive ulcérant la
muqueuse soit exophytique vers la cavité abdominale, soit mixte réalisant un aspect
en « sablier » [44].
Ces tumeurs sont bien limitées, arrondies ou ovoïdes, à surface lisse ou bosselée,
non encapsulées [40].
A la tranche de section, la lésion est blanchâtre ferme et fasciculée, elle a un
aspect encéphaloïde, pouvant comporter en cas de tumeurs volumineuses, des
remaniements hémorragiques, myxoïdes, nécrotiques ou une dégénérescence pseudo
cavitaire [40,44].
II- L’histologie :
1-Microscopie optique :
Histologiquement, on retrouve 3 types principaux suivant l’aspect des cellules
tumorales :
57
Une prolifération de cellules fusiformes : est retrouvée dans 70% des cas. Elle est
constituée d’éléments allongés comportant un cytoplasme éosinophile, plus pâle que
celui des cellules musculaires lisses, et des noyaux effilés réguliers [40]. Les cellules
peuvent comporter une vacuole juxta nucléaire [40].
Le type épithélioïde : représente 20%, les cellules sont de formes arrondies ou
polygonales, leurs noyaux plus volumineux est souvent bordé d’un halo clair [40], ce
type histologique concerne 40% des localisations gastriques [17].
Le type mixte : 10% des cas, associant des éléments fusiformes et épithélioïdes
[40].
On peut rencontrer aussi des cellules en bagues à chaton, des cellules
plasmocytoïdes, des cellules granuleuses ou encore des cellules multinuclées [17,44].
L’architecture de la prolifération cellulaire tumorale est variée : fasciculée,
storiforme, palissadique (rappelant l’aspect des tumeurs nerveuses), alvéolaire
(rappelant l’aspect des paragangliomes) ou en îlots endocrinoïdes, ou diffuse [44].
Le stroma est grêle, parcouru de nombreux vaisseaux sanguins [40,44]. Il est
parfois abondant hyalin ou myxoïde. Des globules ou serpentassions éosinophiles
colorés par le réactif schiff (PAS) peuvent y être notés ‘‘fibres skénoïdes’’ [40]
Les remaniements sont d’autant plus fréquents que la tumeur est volumineuse :
hémorragie, nécrose, kystisation [40,44].
De nombreuses variantes histologiques existent et peuvent être trompeuses.
Les aspects histologiques peuvent varier suivant le siège de la tumeur et le type
d’anomalies moléculaires [17].
58
2-Microscopie électronique :
La microscopie électronique est peu employée en routine.
L’ultra structure des TSD ne montre généralement pas ou peu de différenciation
musculaire lisse ou schwannienne, mais par contre elle a permis d’individualiser deux
sous entités des GISTs qui sont les tumeurs du système nerveux autonome (GANT)
[7,40] et les tumeurs à fibres skénoïdes ou en écheveau [40] qui sont des fibres denses
agencées en faisceau enchevêtrés, ces fibres correspondent aux dépôts intercellulaires
éosinophiles notés en microscopie optique.
III- Immunohistochimie :
L’étude immunohistochimique est indispensable pour établir le diagnostic des
GISTs.
Elle peut employer un large panel de marqueurs incluant obligatoirement le CD34,
et le CD117 [14], dont la mise en évidence ne pose plus actuellement de problèmes
techniques particuliers.
1- CD 117 / c-kit :
C’est le marqueur incontournable du diagnostic des GISTs.
La standardisation du protocole immunohistochimique est un point important de
la sensibilité et la spécificité de l’immunodétection [40 ,46], les recommandations du
groupe francophone et celles du consensus de l’ESMO 2004, préconisent l’utilisation
de l’anticorps anti-kit polyclonal A4502 de la firme Dako (Glostrup, Danemark), à la
dilution de 1/300 en cas de démasquage antigénique par la chaleur (tampon citrate PH
6) ou à la dilution 1/50° en l’absence de restauration antigénique [17].
59
L’examen des coupes doit commencer par la recherche et l’analyse de témoins
positifs internes : mastocytes, présents constamment dans le chorion muqueux ou au
sein de la tumeur, cellule de Cajal [17,40].
La localisation de l’immunomarquage est variable au sein des cellules tumorales.
Elle est principalement cytoplasmique souvent associée à un renforcement
membranaire, qui peut être réduit en grains péri nucléaires ou dot [40], notamment
dans les formes épithélioïdes [17]
Une association de différents types d’immunomarquage est possible au sein d’une
même tumeur [40].
L’intensité et le pourcentage de cellules positives sont variables. Il n’y a pas de
consensus sur le nombre de cellules kit positives pour l’établissement d’un immuno
marquage positif, néanmoins une positivité focale < 10% doit faire porter le diagnostic
avec une grande prudence [17].
Les faux négatifs sont dus à des artefacts techniques (importance des témoins
internes), ou à un problème d’échantillonnage (limite de l’interprétation sur des
biopsies) [17].
Les cellules peuvent également avoir perdues l’expression de la protéine au cours
de l’évolution métastatique de la maladie ou au décours d’un traitement par l’imatinib
[17].
Les GISTs kit négatif représentent 5 % de l’ensemble des tumeurs [27]. Avant
d’affirmer formellement le diagnostic de kit -, il est actuellement recommandé de
rechercher une mutation du gène kit et PDGFRA par des techniques de biologie
moléculaire. [14,27]
60
Le CD117 n’est pas un marqueur spécifique, de nombreuses cellules normales et
d’autres types tumoraux peuvent exprimer kit (carcinome thymique, mélanomes,
séminomes) [40].
2- Marqueurs complémentaires recommandés :
a- CD34 :
Est le premier marqueur diagnostique utilisé dans le diagnostic des GIST.
60 à 70 % sont CD 34+ [40,47]
La fréquence de cette positivité est corrélée à la localisation tumorale [40]. Elle
varie de 90%, dans les localisations rectales ou oesophagiennes, à 47 % au niveau de
l’intestin grêle [17,40]
Ce marqueur est exprimé par de nombreuses cellules normales ainsi que par
certaines proliférations mésenchymateuses tumorales [40].
b- L’actine musculaire lisse :
30 à 40% des GIST présentent une positivité pour cette protéine, le plus souvent
focale [40,47].
Il faut distinguer cette positivité réelle des cellules tumorales et celles des cellules
musculaires résiduelles piégées au sein de la tumeur.
c- Desmine :
Est un filament intermédiaire du cytosquelette des cellules musculaires lisses et
striées. Moins de 5 % des GIST présentent une positivité pour ce marqueur [47]. Cette
positivité doit rester focale.
61
d- Protéine S100 :
5à10% des GIST sont PS100+ [40 ,47].La positivité est focale et/ou de faible
intensité. Une positivité intense et diffuse doit remettre en doute le diagnostic.
3- Marqueurs complémentaires facultatifs :
Ces marqueurs ne font pas partie des anticorps recommandés, mais peuvent être
utiles.
a- La protéine h-caldesmone : est positive dans 80% des cas. [47] elle est
également fortement exprimée dans les proliférations d’origine musculaire lisse.
b-La nestine : est exprimée dans la majorité des GIST. Marqueur non spécifique
[47], elle est également largement exprimée dans les schwannomes gastro-
intestinaux, les mélanomes et les rhabdomyosarcomes notamment.
4-Nouveaux marqueurs diagnostiques :
Ne sont pas utilisés en routine actuellement.
a- La protéine DOG1 :
A été proposée comme un marqueur spécifique et hautement sensible des GIST
[48]. La sensibilité de l’immunomarquage serait voisine de 100% pour les tumeurs
associées à une mutation de KIT comme pour celles associées à une mutation de
PDGFRA. La diffusion de cet anticorps reste confidentielle et son utilisation en routine
réclame une confirmation de ces résultats à plus large échelle.
b- La protéine kinase C thêta :
62
Est une protéine de signalisation intracellulaire mise en œuvre lors de l’activation
des récepteurs kit ou PDGFRA. Plusieurs études ont confirmé sa surexpression dans les
GIST, y compris celles kit négatives [49].
5-Marqueurs pronostiques :
Le Ki 67 (MIB1) facteur de prolifération proposé par certains comme marqueur
pronostique [17, 47,50].
D’autres marqueurs sont suggérés, ils sont en cours d’évaluation comme p16
[51], PTEN [52], ou CD44 [53].
IV- Types histologiques particuliers :
1-Les tumeurs stromales à fibres skénoïdes :
Sont des tumeurs stromales duodénales ou jéjunales principalement, qui ont la
particularité de renfermer des amas extracellulaires éosinophiles colorés par l’acide
périodique schiff [44].
Ces tumeurs se développent vers la séreuse et ont été rapportés dans quelques
cas associés à une maladie de Von recklinghausen [44].
L’étude en microscopie électronique montre que ces amas correspondent à
l’accumulation de filaments enchevêtrés denses, siègent d’une striation périodique
dont la nature est inconnue [8,44].
2- Les tumeurs du système nerveux autonome :
63
Appelées antérieurement plexosarcomes (GANT), correspondent à un type de TSD dont
les cellules présentent, à l’étude ultra structurale des aspects rappelant ceux des
plexus nerveux myentériques [7 ,40].
Ces tumeurs se développent dans l’estomac, l’intestin grêle ou dans le rétro
péritoine, sont souvent de grande taille (10cm) et ont une évolution maligne dans plus
de 50% des cas [ 7,40,44 ].
IV- Biologie moléculaire et cytogénétique :
La recherche de mutations de gène kit et de PDGFRA n’est recommandée, en
dehors des protocoles de recherche, qu’en cas de GIST kit négatifs [14]. L’analyse
moléculaire peut être réalisée à partir d’un tissu tumoral congelé (idéalement) ou fixé
au formol (bloc de paraffine) [55]. L’analyse fait appel le plus souvent à une phase de
screening par chromatographie en phase liquide à haute performance dénaturante
(DHPLC) complétée par un séquençage direct [55,56]. Ces investigations doivent être
menées dans des centres expérimentés.
64
DIAGNOSTIC
DIFFERENTIEL
65
D’autres types de lésions histologiquement ou immunophénotypiquement
proches doivent être envisagés au cours de la démarche diagnostique.
Les principaux diagnostics différentiels sont :
1-Léiomyome :
Il s’agit du premier diagnostic différentiel à envisager. Ces tumeurs siègent
essentiellement au niveau de l’oesophage ou sur le segment colorectal [40]. La
prolifération peu dense est constituée d’éléments fusiformes au cytoplasme abondant
éosinophile. Les cellules présentent une forte positivité des marqueurs musculaires,
actine musculaire lisse, desmine, h-caldesmone. CD34 et KIT sont négatifs [40,56].
Chez la femme, des léiomyomes extra génitaux peuvent se développer dans le
pelvis sur la séreuse colique ou rectale [40]. Le bilan immunohistochimique doit être
complété par la recherche des récepteurs hormonaux oestrogène et progestérone
généralement positifs [40].
2-Schwannome :
Le schwannome est bien limité, développé dans l’épaisseur de la paroi. En
revanche, il est entouré très souvent d’une couronne lymphocytaire caractéristique,
voire pathognomonique [40].
Contrairement aux GIST, KIT est négatif, la protéine S100 présente une
positivité vive et diffuse [40].
3-Tumeur desmoïde (fibromatose intra abdominale) :
66
Cette lésion peut être isolée ou se développer dans le cadre d’une polypose
adénomateuse familiale (syndrome de Gardner) [17]
L’âge moyen de survenue est plus précoce que celui des GIST, notamment en cas
de syndrome de Gardner[17].
La lésion est volumineuse, mal limitée, centrée sur le mésentère mais pouvant
infiltrer les anses intestinales, voire l’estomac.
Microscopiquement, son aspect est évocateur. Elle associe, dans un fond fibreux,
tantôt lâche, tantôt dense pseudochéloïdien, des éléments myofibroblastiques
typiques. L’immunohistochimie n’est pas indispensable. KIT peut être positif [40]. En
réalité, cette positivité serait rare en cas de respect des recommandations techniques
[40]. Les noyaux des myofibroblastes expriment la b-caténine [17].
4-Tumeur fibreuse solitaire :
Cette tumeur bénigne est très rare dans l’abdomen, néanmoins des localisations
péritonéales ont été observées [40]. Elle se caractérise par une cellularité variable,
tantôt dense de disposition hémangiopéricytaire, tantôt lâche ou fibreuse. Les cellules
présentent une vive positivité pour CD34 alors que les autres marqueurs sont négatifs
[40].
5-Polype fibroïde inflammatoire :
Cette « tumeur » rare se développe généralement au niveau de l’antre gastrique
[40]. Elle se présente comme un polype sessile intra ou sous-muqueux. Son aspect
histologique correspond à un tissu granulomateux lâche formé de cellules fusiformes
entourant de façon concentrique glandes et vaisseaux, associées à des éléments
67
inflammatoires, en particulier des polynucléaires éosinophiles. Ces cellules fusiformes
expriment CD34 ; KIT est négatif [40].
6-Tumeur myofibroblastique inflammatoire :
Cette lésion rare s’observe chez l’enfant et l’adulte jeune. Elle est parfois
volumineuse. Elle est constituée de myofibroblastes parfois atypiques associés à de
nombreux éléments lymphoplasmocytaires. En immunohistochimie, l’actine musculaire
lisse est positive de même que la protéine ALK1 ; CD34et KIT sont négatifs [40].
7-Léiomyosarcome :
Parallèlement aux localisations digestives primitives, des léiomyosarcomes
génitaux extra-utérins et du péritoine peuvent se développer dans la cavité
abdominale. Leurs cellules sont généralement bien différenciées. L’index mitotique est
généralement élevé. Leur prolifération exprime les différents marqueurs musculaires
lisses (AML, desmine, h-caldesmone) ; KIT et CD34 sont négatifs.
Chez la femme, les récepteurs hormonaux oestrogène et progestérone doivent
compléter l’étude immunohistochimique [40].
8-Liposarcome dédifférencié :
Le rétro péritoine est une localisation fréquente des liposarcomes dédifférenciés
qui peuvent s’étendre secondairement à la cavité abdominale. La prolifération de
cellules fusiformes est plus pléiomorphe que celle des GIST. Il est important de
rechercher, par des prélèvements multiples, des secteurs de différenciation adipeuse
(liposarcome bien différencié sclérosant).
68
KIT est négatif alors que les cellules tumorales expriment les marqueurs CDK4 et
MDM2. Les marqueurs musculaires peuvent être positifs sur un éventuel contingent
hétérologue [17].
9- Mélanome :
Il peut être soit primitif soit secondaire. Les cellules mélaniques peuvent,
prendre parfois l’aspect de cellules fusiformes, épithélioïdes ou pléiomorphes.
Ces tumeurs expriment le CD117 dans 36% des cas [17]. Elles présentent une
positivité vive pour la PS100, le CD 34 est négatif. Les marqueurs mélaniques sont
positifs [40].
10- séminomes :
Des séminomes peuvent se développer dans le rétro péritoine ou métastasient
au niveau intestinal.
Les cellules séminomateuses expriment le c-kit. [17]
Le CD34 et le h-caldesmone sont négatifs [17].
69
FACTEURS PRONOSTIQUES
70
Aucune GIST ne peut être a priori considérée comme bénigne.
Du fait de leur évolution imprévisible, certains auteurs ont proposé de classer les
tumeurs stromales digestives en fonction de leur risque de comportement agressif
plutôt que de les classer en tumeurs bénignes ou malignes.
Plusieurs facteurs pronostiques ont été avancés.
La classification histopronostique établie par Fletcher en 2002 [56] permet de
classer les GISTs par risque de malignité. Elle est fondée sur la combinaison de deux
critères, la taille et l’index mitotique évalué sur 50 champs à fort grossissement.
I- La taille tumorale :
Est un facteur important et la difficulté est d’établir un seuil de malignité. Une
tumeur de plus de 5 cm de diamètre est actuellement considérée comme maligne
[40,56 57]. Cependant des tumeurs de plus petite taille ont pu se révélées
métastatiques.
II- L’index mitotique :
Pose le même problème de valeur seuil. La tendance actuelle est de la prudence
au delà de 5 mitoses pour 50 champs [40, 56,57].
La classification histopronostique de Fletcher définit quatre groupes : de très
faible risque, de faible risque, de risque intermédiaire et de haut risque.
71
Tableau 1. Critères histopronostiques des tumeurs stromales gastrointestinales
(GIST). D’après Fletcher et al. [56]
Risque de Malignité Taille Index mitotique
Très bas risque
Bas risque
Risque intermédiaire
Haut risque
< 2 cm
2-5 cm
<5cm
5-10cm
> 5 cm
> 10 cm
indifférent
< 5 mitoses/50 CFG
< 5 mitoses/50 CFG
6-10mitoses/50CFG
< 5 mitoses/50 CFG
> 5 mitoses/50 CFG
Indifférent
> 10 mitoses/50CFG
La valeur proposée pour ces deux valeurs varie selon la localisation dans le tractus
digestif [40,57].
La localisation constitue donc un facteur pronostique.
III- La localisation :
Les localisations, oesophagienne, duodénale et iléale ont souvent, à taille et à
index mitotique égaux, une évolution plus péjorative que les tumeurs stromales
gastriques. (tableau2).
72
Bénigne
Tumeur intestinale max 2cm
Et <5/50 CFG
Tumeur gastrique max 5cm
Et <5/50CFG
Maligne
Tumeur intestinale sup à 5cm
ou sup à 5/50 CFG
Tumeur gastrique sup à 10cm
ou sup à 5/50CFG
Incertain
Tumeur intestinale sup à 2cm
Tumeur gastrique sup à 5cm
Et 10cm et < 5/50CFG
Tableau 2. Classification en fonction de la localisation [36].
IV-Les marges de résection :
Des marges infiltrées sont associées à un mauvais pronostic [40].
V- La morphologie :
L’aspect épithélioïde de certains TSD est souvent associé à un comportement
agressif si la tumeur siége au niveau de l’intestin grêle [40].
VI- Effraction muqueuse :
Est péjorative doit être distinguée de l’ulcération de la muqueuse [40].
73
VII- La nécrose tumorale, les zones hémorragiques :
Sont de pronostic défavorable [40].
VIII- La densité cellulaire :
Une forte densité cellulaire est un facteur péjoratif. Elle a une valeur prédictive à
la fois sur le risque métastatique et sur la mortalité [40, 57,58].
IX- Le pléomorphisme cellulaire et les atypies cytonucléaires :
Les atypies cytonucléaires sont citées comme un facteur de mauvais pronostic.
Pour la plupart des auteurs, le pléomorphisme cellulaire n’est pas corrélé à une
évolution tumorale agressive [57].
X- Les marqueurs immunohistochimiques :
Les marqueurs de prolifération tels le Ki 67, et proliferating cell nuclear antigen
(PCNA) [40, 47, 50,58].
Ces marqueurs sont non opérateurs dépendants. Un index de prolifération élevé
supérieur à 10% est en faveur de la malignité [17].
D’autres marqueurs de prédiction de malignité sont en cours d’évaluation
comme p16 [51], PTEN [52], ou CD44 [53].
XI- Cytogénétique et profil mutationnel :
74
La valeur pronostique des différentes mutations des deux gènes cibles est
largement débattue. Des études ont montré que la nature des mutations est corrélée à
un potentiel évolutif variable. Les mutations impliquant les codons 557 et/ ou 558 de
l’exon 11, se sont révélées associées non seulement à un phénotype malin mais aussi
à un comportement métastatique. [40,59].
Il a été démontré que le type de mutation a surtout une forte valeur prédictive de
réponse au traitement, les patients ayant une mutation de l’exon 11 ont une meilleure
réponse au traitement par l’imatinib, alors que 80 % des GISTs KIT wt ou avec mutation
du PDGFRA continuent à progresser sous imatinib [15].
Les tumeurs comportant une mutation de l’exon 9 de kit ont une sensibilité
intermédiaire au traitement par l’imatinib [12,40].
Les aberrations cytogénétiques sont impliquées dans la progression tumorale
des formes malignes et surtout métastatiques [12, 40].
XII- L’activité télomérase :
La télomérase est une enzyme capable de rajouter des séquences télomériques
aux extrémités des chromosomes. Son activation entraîne l’immortalisation de la
cellule tumorale.
L’expression de cette enzyme (hTERT) a été étudiée par immunohistochimie, elle
concerne préférentiellement les GIST à haut risque. L’intensité du signal est corrélée à
l’index mitotique de ces tumeurs [40,60]
Aucun critère n’étant suffisant à lui seul d’évaluer le pronostic, l’intégration de
plusieurs critères à une classification pronostique est nécessaire.
75
Le système de grade histologique des sarcomes intégrant un degré de
différentiation, n’est pas réellement applicable aux tumeurs stromales.
76
DONNEES
EPIDEMIOLOGIQUES
77
- Les GIST sont des tumeurs rares, elles représentent 1 à 3% des cancers
gastro-intestinaux, mais près de 20% des cancers de l’intestin grêle [61].
Ce sont les tumeurs mésenchymateuses les plus fréquentes du tractus digestif.
-Leur incidence est estimée à 15 nouveaux cas/ million d’habitant/ an, soit
900 nouveaux cas / an en France [61,17].
-L’âge médian du diagnostic est compris entre 55 et 65 ans [17].
-Il n’existe pas de prédominance de sexe [17]. Dans quelques séries on retrouve
une prédominance masculine.
-Les facteurs étiologiques sont inconnus [44]
-La répartition topographique des GIST est décroissante de l’estomac au
rectum [17] :
L’estomac 60-70%.
L’intestin grêle 20 à 30%
Le colon et le rectum 5%.
L’œsophage 5%.
Quelques GISTs appendiculaires ont été rapportées.
5% se développent en dehors du tractus intestinal aux dépend du
péritoine, du mésentère et de l’épiploon.
78
ETUDE CLINIQUE
79
I- La présentation clinique des GIST :
1-Circonstances de découverte :
Les GIST sont en général, asymptomatiques, elles sont découvertes fortuitement
lors d’un bilan d’imagerie, au cours d’une intervention chirurgicale ou d’une
endoscopie [61,62].
Dans le cas contraire, lorsqu’elles sont volumineuses, ces tumeurs peuvent
donner lieu à une symptomatologie digestive peu spécifique et la clinique dépendra du
site tumoral. L’hémorragie digestive est révélatrice dans 50 à 70% des cas [61,63]. Plus
rarement elles sont révélées par des douleurs abdominales, des troubles de transit ou
la palpation d’une masse abdominale [61].
2-Formes cliniques particulières:
a- La triade de Carney :
Entité rare (une soixantaine de cas depuis sa description en 1977) [61].
Elle survient chez l’adolescent et la femme jeune (<35 ans),associe
classiquement des TSD gastriques malignes multiples, un chondrome pulmonaire et un
para gangliome extra-surrénalien fonctionnel qui peut se révéler malin [61,64].
Le plus souvent deux de ces tumeurs sont retrouvées, parfois de manière méta-
chrone, la combinaison de TSD et chondrome pulmonaire est la plus fréquente 56%
[61]
Sa mortalité globale est de 20% [61].
80
b- Neurofibromatose type 1 :
La prévalence des TSD dans la maladie de Von recklinghausen est de 25% des
cas dans des études autopsiques et de 5% dans les tumeurs révélées cliniquement [28].
Habituellement ces TSD sont découvertes chez des adultes déjà porteurs de
lésions cutanées [44].
Les TSD survenant dans le cadre de maladie de Von recklinghausen ne
présentent pas de particularités morphologiques, mais sont souvent multiples [28,44].
c-Les formes familiales :
De rares formes familiales de TSD multiples ont été décrites [65,66 ,67]
Dans les syndromes familiaux, une consultation d’oncogénétique, après
information et accord du patient, est recommandée.
II- La Para clinique :
1-Biologie :
La biologie est peu contributive, l’anémie est la conséquence directe du
saignement.
Il n’existe pas de marqueurs tumoraux spécifiques.
2-L’endoscopie :
Les aspects endoscopiques des TSD ne sont pas spécifiques.
81
L’endoscopie permet de visualiser la tumeur, qui se présente le plus souvent
comme une masse, réalisant l’aspect d’ une formation arrondie bombant sous une
muqueuse normale ou ulcérée en cas de tumeur endophytique. Lorsque la tumeur est
exophytique la paroi peut praitre simplement rigidifiée ou encore présenter une
voussure posant le problème de compression extrinsèque [44].
D’autre part l’endoscopie permet de réaliser des biopsies même si elles ne sont
contributives que dans 15 à 30 % des cas [61].
3-L’écho endoscopie :
Les tumeurs stromales se présentent comme des formations arrondies ou
ovalaires plus ou moins hypoéchogènes siégeant dans la 4ème couche (musculeuse) ou
la 3ème couche ( sous muqueuse) [44, 68].
L’échoendoscopie fournie également quelques éléments pour l’orientation
pronostique de la lésion, des critères échoendoscopiques prédictifs de malignité ont
été établies par plusieurs études, mais leur performance reste décevante.
La présence de deux critères des trois critères établis par Plazzo et al (taille
supérieure à 3 cm, marge extraluminale irrégulière, hétérogénéité) semble indiquer la
malignité dans 100 % des cas [61,68].
Les biopsies endoscopiques sont souvent négatives car trop superficielles, une
deuxième série de biopsies plus profondes parfois réalisées sous écho endoscopie
peut être proposée pour affirmer le diagnostic [61].
La sensibilité de la ponction sous écho endoscopie pour le diagnostic de la
malignité des lésions sous muqueuses est décevante.
82
4-L’échographie abdominale :
Effectuée dans le cadre d’un inventaire d’extension générale est sensible pour la
détection des métastases hépatiques [14].
L’échographie a été supplantée par la TDM et l’IRM pour la description des
rapports tumoraux locorégionaux et la description des métastases [14].
5-TDM ou l’IRM :
Permet de mettre en évidence la tumeur, un éventuelle envahissement des
organes de voisinage et /ou la présence de métastases.
En cas de tumeur rectal l’IRM est plus performante [14].
6-Le PET- scanner :
Intérêt surtout pour le suivi des patients sous traitement médical.
Fondé sur le métabolisme in vivo du fluoro-2-désoxy D glucose, le PET scanner
semble être le meilleur examen radiologique pour évaluer précocement l’efficacité du
traitement par l’imatinib [14,69].
Il se discute aussi pour des lésions suspectes de métastases [14,69]
Sachant qu’il existe 15% de faux négatifs [15].
83
TRAITEMENT
84
Le développement de thérapeutiques ciblées a complètement révolutionné la
prise en charge des tumeurs stromales digestives réputées depuis longtemps
chimiorésistantes.
Cependant, la chirurgie reste le gold standard pour les GISTs localisées.
I- Les moyens :
1- La chirurgie :
La résection chirurgicale est le principal traitement des GISTs.
Le but de la chirurgie est d’obtenir la résection complète de la tumeur en évitant
sa rupture.
Les taux de résécabilité des tumeurs primitives non métastatiques oscillent
entre 60 et 90% [70,71].
Le caractère complet de l’exérèse est le facteur pronostique thérapeutique
déterminant : une chirurgie complète permet d’obtenir des survies globales à 5 ans de
l’ordre de 50% (médiane de survie de 60 mois) (figure 5) [71], alors q’une chirurgie
incomplète fait chuter cette survie globale à moins de 10%.
85
Figure 5 : survie globale (courbe de Kaplan-Meyer) chez 59 patients après résection
complète de la tumeur primitive. [71] le taux de survie à 5 ans est de 54%. Aparicio et
al, Eur J surg Oncol 2004
La rupture tumorale qu’elle soit spontanée ou liée aux manipulations lors de la
chirurgie s’accompagne d’un risque de dissémination péritonéale et entraîne une
survie équivalente à celle d’une exérèse incomplète [14,71,72]. En cas d’adhérence
avec un viscère de voisinage, la sécurité recommande d’en effectuer l’exérèse au lieu
de tenter une libération hasardeuse pouvant entraîner une effraction tumorale qui
altère définitivement le pronostic [71].
86
En ce qui concerne les marges de sécurité, il n’existe pas de consensus sur les
marges optimales de résection [14]. Les tranches de section doivent être indemnes
d’infiltration tumorale au niveau de l’organe d’où provient la tumeur. Une marge de 1 à
2 cm est considérée comme suffisante [14,73].
Le curage ganglionnaire : comme pour tout les sarcomes et à la différence des
adénocarcinomes, le curage ganglionnaire n’est pas systématique dans la mesure où
les métastases ganglionnaires sont rares [14, 73,72, 75]. La plupart des équipes
retrouvent un envahissement ganglionnaire < à 10% sur les pièces d’exérèse et le
risque de récidive ganglionnaire est < à 5% [71,76].
L’exérèse ganglionnaire ne se fera que devant un envahissement macroscopique
des lymphatiques [14].
La chirurgie coelioscopique est globalement déconseillée vu le risque d’effraction
tumorale. [14].
2- Traitement médical :
2.1-Traitement anti-cancéreux conventionnel :
a-La Chimiothérapie :
L’efficacité de la chimiothérapie systémique dans les tumeurs stromales
est très faible, avec des taux de réponse de 0 à 10% [44,77].
Les anthracyclines et l’ifosfamide sont les plus utilisés, en mono ou en
poly chimiothérapie, par analogie avec la prise en charge des tumeurs
sarcomateuses [44,77].
87
La chimio-embolisation tumorale et la chimiothérapie intrapéritonéale
sont à l’étude [71].
Une seule étude randomisée a évalué l’intérêt d’une chimiothérapie
intra péritonéale après exérèse complète de sarcomatose. La médiane de
survie sans récidive est de 18 moi et la médiane de survie globale est de 29
mois, sans différence significative avec ou sans chimiothérapie intra
péritonéale [78].
Il n’existe aucun élément en faveur de la chimiothérapie en situation
adjuvante autre que les études générales sur les sarcomes.
b- La radiothérapie :
Rôle limité du fait de sa toxicité potentielle sur les structures
digestives de voisinage [44].
La radiothérapie n’a été utilisée que ponctuellement à visée
symptomatique dans des cas de tumeurs fixées, responsables de douleurs
ou en cas de tumeurs hémorragiques [73].
La radiothérapie est en effet inefficace ou peu efficace à visée
palliative, elle n’a été utilisée en adjuvant que dans de petites séries de
patients qui avaient des facteurs de mauvais pronostic (envahissement local,
marges envahies, rupture tumorale), sans que son intérêt puisse être
démontré [73]
2.2-Thérapeutique ciblée :
a-L’Imatinib ou STI 571 :
88
L’utilisation du STI571 dans les TSD est liée à son action inhibitrice de
la protéine c-kit, qui est activé indépendamment de son ligand dans ce type
de tumeurs. (cf. biologie des TSD)
L’efficacité de ce traitement a d’abord été suggérée par les résultats
spectaculaires obtenus dans une observation de TSD métastatique (Joensuu
H) [79], puis a été confirmée dans le cadre de plusieurs essais cliniques.
(tableau 3)
ETUDE DOSE EFFECTIF RO SD RO+SD
EORTC PHASE I 400/1000mg 36 56% 36% 92%
EORTC PHASE II 800 mg 27 70% 18% 88%
Intergroup phase III 400 mg
800 mg
463
462
50%
51%
32%
31%
82%
82%
B2222 400mg
600mg
73
74
50%
58%
31%
24%
81%
82%
Intergroup
S00333
400mg
800mg
373
373
43%
41%
32%
32%
75%
73%
Tableau 3 : Taux de réponse après traitement par le STI 571 au cours des différents
essais cliniques [80, 81, 82, 83, 84].
Le STI571 a obtenu dans le cadre des tumeurs stromales digestives
l’autorisation de mise sur le marché en février 2002 aux USA et en juin 2002
en France.
L’efficacité de l’imatinib dans les tumeurs stromales digestives
localement avancées ou métastatiques est maintenant bien établie. En
89
revanche son bénéfice en traitement adjuvant et néo adjuvant à la chirurgie
est en cours d’évaluation.
a.1-Les modalités d’administration :
La dose optimale, la durée de traitement, ne sont pas définitivement
établies et sont susceptibles d’évoluer rapidement.
- La dose recommandée :
Actuellement, il est recommandé de débuter le traitement par une dose
quotidienne de 400 mg [14, 15,73], dans la mesure où les différentes études
qui ont comparé la dose de 400 mg versus 600 mg ou 800 mg n’ont montré
aucune amélioration de la survie globale pour une tolérance nettement
inférieure [15, 82, 83,84].
L’escalade de dose semble rattraper l’échec de faibles doses [15].
- La durée de traitement :
En dehors des essais cliniques, l’imatinib doit être poursuivi jusqu’à
progression où intolérance [15,73].
- Les effets secondaires :
La tolérance de l’imatinib est dose dépendante. Les trois effets
secondaires les plus fréquents sont les oedèmes, l’asthénie, et les troubles
digestifs [15].
Le traitement peut entraîner en cas de tumeurs volumineuses une
hémorragie pouvant menacer le pronostic vital d’où la nécessité d’évaluer le
90
risque hémorragique et de prévoir une exérèse à froid plutôt qu’en situation
d’urgence [14,15].
91
a.2-La résistance au traitement :
Peut être primaire (dans les 6 premiers mois), ou secondaire. Celle-ci
peut être partielle (évolution au niveau d’un nombre limité des lésions
métastatiques) ou multifocales [14, 15].
a.3-L’imatinib en situation adjuvante :
Bien que d’autres thérapeutiques ciblées ont démontré leur bénéfice
en situation adjuvante, la place de l’imatinib en adjuvant reste à établir.
Plusieurs essais sont en cours, leur recul est encore insuffisant pour
déterminer l’impact de l’imatinib sur la rechute des GIST à haut risque [14,
15].
Cependant il faut souligner que la résistance au traitement pourrait
être majorée par l’utilisation de l’imatinib précocement.
a.4-L’imatinib en situation néo-adjuvante :
Peut être indiqué à fin de simplifier le geste chirurgical et le rendre
moins mutilant (préservation sphinctérienne pour le rectum) [14, 15].
a.5-Suivi des patients traités par imatinib :
Le scanner est un outil facilement disponible, il est recommandé pour
le suivi des patients sous imatinib d’étudier la taille et la densité des lésions
au scanner [15,85].
En cas d’efficacité de l’imatinib la lésion peut rester de même taille
28% des cas, ou diminuer de taille 54% des cas. Il existe cependant des cas
92
où l’on peut assister à une fausse progression avec augmentation de la taille
tumorale malgré une authentique réponse, mise en évidence par une lésion
hypodense, correspondant à une hémorragie intra tumorale ou à une
dégénérescence myxoïde [86]. Ce fait illustre clairement que les critères
traditionnels de la réponse tels que RECIST ou OMS doivent être révisés pour
les thérapeutiques ciblées.
Le PET-scann a également montré une grande sensibilité, la captation
du glucose radioactif diminue nettement dans les premières 24h [87].
Cependant il faut souligner que 20% des GIST ne fixent pas le FDG
avant tout traitement et dans ce cas la scintigraphie ne permet pas de juger
de l’efficacité du traitement [15].
En routine, le PET-scann n’est pas recommandé sauf en cas de
progression douteuse au scanner ou, après progression, pour prouver une
efficacité précoce de l’augmentation de dose de l’imatinib [14,15].
a.6-Les facteurs moléculaires prédictifs de réponse à l’imatinib :
Les réponses à l’imatinib sont corrélées aux mutations de gènes kit et
PDGFRA.
Les patients avec une mutation de l’exon 11 de kit ont un meilleur
taux de réponse que ceux de l’exon 9 ou ceux sans mutation de kit [12,15].
Les mutations du PDGFRA sont, en pratique clinique, souvent
prédictive d’une résistance à l’matinib [15].
93
Actuellement la recherche des mutations de kit et de PDGFRA n’est pas
réalisée en routine [14], mais il est probable qu’elle deviendra systématique
dans un avenir proche pour une prise en charge plus pertinente.
a.7-chirurgie/ imatinib :
Les résultats du traitement des GIST par l’imatinib conduisent à
reconsidérer les attitudes médicales et chirurgicales à différents moments de
la prise en charge de ces tumeurs.
L’imatinib a démontré son efficacité en situation de récidive ou de
métastase.
Mais les taux de réponse complète sont faibles et environ 15% des
patients développent des résistances secondaires [15,71].
Une chirurgie adéquate reste donc le standard pour les GISTs
primitives résecables [14,71].
La place d’une chirurgie secondaire est à considérer à fin de mettre le
patient en rémission complète quand la réponse à l’imatinib est maximale.
Elle est discutée dans les situations suivantes [71,72]:
-Les tumeurs primitives rendues résecables.
-Les grosses masses nécrotiques.
-La re-progression localisée.
-La place d’une chirurgie secondaire sur les métastases résiduelles et
en cours d’évaluation.
94
b-Les autres inhibiteurs de la tyrosine kinase :
Plusieurs inhibiteurs de tyrosines kinases sont en développement dans
les GIST et ont montré une certaine efficacité.
Le sutent ou le SU 11248 a obtenu récemment une autorisation de
mise sur le marché (AMM) conditionnelle, par le FDA puis par la commission
européenne pour le traitement des GIST non résecables et/ou métastatiques
après échec ou intolérance au traitement à base de mésylate d’imatinib
[15,34].
D’autres molécules sont à l’essai notamment BMS354825, les
inhibiteurs de la voie m Tor…...etc [35, 36, 37,38].
II- Les indications
Les recommandations selon le FFCD et le NCCN version3 2006 [73]
• GIST résecables non métastatiques, R0:
– Chirurgie seule.
• GIST résecables non métastatiques, R1, 2:
– Reprise chirurgicale.
– Imatinib.
• GIST résécabilité douteuse ou chirurgie mutilante:
– Imatinib néo adjuvant 400 mg
• GIST non résecables, non métastatiques
– Imatinib 400 mg puis chirurgie au max de la réponse 6 à 12 mois.
• GIST métastatique:
– Chirurgie si risque de complications.
95
– Imatinib 400 mg.
• Progression sous imatinib:
– Imatinib 800 mg.
– Sutent
Toutes les décisions thérapeutiques concernant les GIST doivent faire l’objet
d’une concertation multidisciplinaire.
96
ETUDE PRATIQUE
97
I-Background ;
Ce travail s’intéresse aux aspects biologiques et anatomopathologiques des
tumeurs stromales digestives.
Son but est d’établir une étude descriptive des GIST en détaillant leurs
particularités histologiques, immunohistochimiques et moléculaires, tout en soulignant
l’intérêt de la biologie moléculaire dans le diagnostic, le pronostic et surtout dans les
attitudes thérapeutiques relatives à ces tumeurs.
II-Matériels et méthodes ;
Il s’agit d’une étude rétrospective, à propos de 10 cas de tumeurs stromales
digestives répertoriées au laboratoire d’anatomie pathologique du centre hospitalier
universitaire Hassan II Fès durant une période de deux ans, allant du mois 09-2004 au
mois 09-2006.
Le travail a consisté au recueil des données épidémiologiques, et cliniques des
patients atteints de GIST, dont le diagnostic a été retenu sur les caractéristiques
morphologiques et immunohistochimiques.
Une étude moléculaire a été aussi réalisée. Puis on a essayé d’établir une
corrélation entre les différents facteurs histopronostiques de ces tumeurs.
- Les critères d’inclusion :
L’histologie et l’immunohistochimie sur biopsie ou sur pièce d’exérèse.
- Les critères d’exclusion :
98
Immunohistochimie positive à d’autres marqueurs conjonctifs et négativité au
CD 34 sauf positivité au CD 117.
Nous avons répertorié un certain nombre de données sur une fiche de saisie, à
partir du dossier médical des patients.
1-Les données épidémiologiques :
-Age au moment du diagnostic.
-Sexe.
-Localisation.
-Atteinte syndromique.
2-Présentation clinique :
- Circonstances de découverte.
- Délai du diagnostic.
- Aspect endoscopique et radiologique.
- L’extension locorégionale et générale.
3-Anatomie pathologique :
a-Les types de prélèvements :
Les biopsies étaient jugées contributives lorsqu’elles faisaient évoquer ou
confirmer le diagnostic de tumeurs stromales digestives.
Les pièces opératoires sont prélevées après une étude macroscopique
minutieuse : dimensions, couleur, limitation, aspect à la coupe etc.…
b-Histologie :
99
- La technique :
- Fixation au formol à 10%, déshydratation dans des bains successifs
d’Ethanol, imprégnation par le toluène et la paraffine.
- Inclusion dans un bloc de paraffine.
- Coupes de 5µ.
- Coloration à l’hématoxyline éosine safran.
- Etude au microscope optique.
c- mmunohistochimie :
-La technique :
Le panel d’anticorps utilisé : (tableau 4)
1- A visée diagnostique :
CD 117 ou c-kit (utilisé dans un seul cas).
CD34 : marqueur de certaines tumeurs conjonctives dont les tumeurs
stromales et des vaisseaux.
PS100 : marqueur des cellules de Schwann
AML : marqueur des cellules musculaires lisses
2- A visée pronostique :
ki67 : marqueur de prolifération, positif au niveau de toutes les cellules
en cycle.
100
Tableau -4-
Anticorps Clone Dilution Laboratoire
CD34 QBEND10 Prêt à l’emploi Immunotech
PS100 Polyclonal Prêt à l’emploi Immunotech
AML 1A4 Prêt à l’emploi Immunotech
Ki 67 MM1 Prêt à l’emploi Immunotech
CD117 - - -
- Un démasquage antigénique à la chaleur dans un tampon citrate PH=6.
- Révélation des anticorps par une technique d’immunoperoxydase indirecte
basée sur le complexe streptavidine biotine.
d- Critères histopronostiques :
En se référant à la classification de Fletcher retenue par l’OMS, les critères
évalués sont :
- La taille.
- L’index mitotique.
4-Biologie moléculaire :
L’étude moléculaire a été réalisée au laboratoire d’anatomie pathologique de
l’hôpital Edouard Herriot de lyon.
- La technique :
L’extraction de l’ADN et la recherche de mutation ont été faites sur des
prélèvements tumoraux fixés au formol et inclus en paraffine.
101
Les mutations sont recherchées sur les exons 9, 11, 13,17 de kit, et les exons
12, 14,18 de PDGFRA.
Les différents exons étaient amplifiés par PCR ou la réaction de polymérisation
en chaîne, en utilisant les amorces figurant sur le tableau 5.
A l’exception de l’exon 9, La technique de détection consiste en une phase de
criblage par la technique de D-HLPC par un WAVE SYSTEM (transgenomic), puis une
phase d’identification de mutations par séquençage.
La D-HLPC est une chromatographie par interactions avec un support
hydrophobe, qui se font par l’intermédiaire d’une molécule interagissant d’une part
avec le squelette des ponts phosphodiesters de l’ADN double brin et d’autre part avec
le support : les molécules d’ADN double brin sont donc retenues d’autant plus
longtemps qu’elles sont plus longues. Si une partie de la molécule est dénaturée, elle
interagit moins avec la colonne et est donc retenue moins longtemps.
La région étudiée est amplifiée par PCR. En fin de PCR on effectue un cycle de
dénaturation et de renaturation de façon à former, en cas de mutation, des hétéro
duplex qui sont partiellement dénaturés et donc retenus moins longtemps sur la
colonne.
Les produits de la PCR sont épurés par QUIAGEN MINIELUTE PCR purification
columns, puis ils sont séquencés par DYEANMIC et DYE TERMINATOR KIT(Amersham
Bioscience), puis sont analysés par un séquenceur automatique MEGABACE 1000
(Amersham Bioscience).
102
Pour L’exon 9 de kit, la duplication des 6 nucléotides (codons 502-503) a été
vérifiée par une électrophorèse en gel d’agarose à haute résolution (Resophor,
Eurobio).
Tableau -5- Kit exon 9 upper Kit exon 9 lower
5’-GATGTGGGCAAGACTTCTG-3’ 5’-TTACCTTTAAATGCAAAGTTAA-3’
Kit exon 11 upper Kit exon 11 lower
5’-CCAGAGTGCTCTAATGACTG-3’ 5’-ACTGTTATGTGTACCCAAAAAG-3’
Kit exon 13 upper Kit exon 13 lower
5’-GCTTGACATCAGTTTGCCAGT-3’ 5’-GGCAGCTTGGACACGGCTTTA-3’
Kit exon 17 upper Kit exon 17 lower
5’-TGAACATCATTCAAGGCGTATTGCTT-3’ 5’-TTGAAACTAAAAATCCTTTGCAGGAC-3’
PDGFRA exon 12 upper PDGFRA exon 12 lower
5’-TCCAGTCACTGTGCTGCTTC-3’ 5’-GCAAGGGAAAAGGGAGTCTT-3’
PDGFRA exon 14 upper PDGFRA exon 14 lower
5’-TGAGAACAGGAAGTTGGTAGCTCA- 3’ 5’-GATGGAGAGTGGAGATTTAAGCC- 3’
PDGFRA exon 18 upper PDGFRA exon 18 lower
5’-ACCATGGATCAGCCAGTCTT-3’ 5’-TGAAGGAGGATGAGCCTGACC-3’
5-Prise en charge thérapeutique :
- La chirurgie :
Type de chirurgie.
Limite d’exérèse.
Reprise chirurgicale.
- Imatinib :
Palliatif
103
Adjuvant
Néo adjuvant
6- Suivi des patients :
-Recul, exprimé en mois, il a été calculé à partir de la date de l’intervention.
-Rémission complète.
-Récidive locorégionale.
-Récidive métastatique.
-Décès imputable à la maladie.
7-Méthodes statistiques :
- Etude descriptive de la série avec calcul des fréquences, des moyennes et
écart type.
- Tests non paramétriques, pour les variables à deux classes : test exact de
Fisher, et chi-2.
L’objectif de ces tests est de vérifier l’existence d’une association entre la
localisation et l’aspect histologique, entre le génotype et l’histopronostique, le
génotype et l’aspect morphologique et entre le ki67, la taille et l’index mitotique.
III- Résultats :
A-Epidémiologie et présentation clinique:
104
- La part des GIST par apport aux cancers digestifs recrutés durant la même
période :
-Total de recrutement : 232
-Total des GIST : 10 soit 4.3 %
- Les caractéristiques des patients : (tableau 6)
Notre série regroupe dix patients. Leur âge moyen au moment du diagnostic est
de 53.8 ±17.68 ans (29-82 ans).
Il existe une prédominance masculine avec un sex ratio : 3/2.
Le mode de révélation principal est une masse abdominale dans 4cas soit 40 %.
l’hémorragie digestive a conduit au diagnostic dans 3 cas, soit 30% des cas,des
douleurs abdominales étaient présentes dans deux cas, un seul cas a été révélé par
des vomissements isolées.
Les localisations tumorales sont l’estomac 60% (six cas), puis le jéjunum 20%
(deux cas), le rectum 10%(un cas), et le méso colon 10% (un cas).
Une neurofibromatose type1 était associée dans un seul cas (Cas n°5).
L’exploration endoscopique réalisée pour toutes les GIST gastriques et rectales
de notre série a permis la visualisation de la tumeur sous forme d’une formation
polypoïde unique (fig5) parfois ulcérée en son centre (dans 2 cas) (fig6). L’aspect
d’une compression extrinsèque a été retrouvé dans un cas.
Le TOGD était réalisé dans deux cas avec des images radiologiques
superposables à celles d’une tumeur bénigne réalisant une image lacunaire régulière.
105
Tous nos patients ont bénéficié d’une TDM abdominopelvienne, ayant mis en
évidence une masse tissulaire sans envahissement ganglionnaire (figure 7). Cet
examen a permis de préciser le développement endo ou exoluminal des tumeurs et
d’apprécier l’extension locorégionale et générale de celles ci.
Aucun de nos patient n’a été métastatique d’emblée.
Figure 5 : Tumeur stromale gastrique ( cas n° 9 ) : aspect d’une tumeur sous muqueuse faisant saillie dans la lumière
Figure 6 : Tumeur gastrique (cas n° 7) aspect de tumeur sous muqueuse ulcérée en son centre.
106
Figure 7 : Enteroscanner montrant un épaississement iléal gauche circonférentiel
Tableau 6 : Caractéristiques épidémiologiques des patients.
N°cas Age ans Sexe Localisation Circonstances de découverte
Délai de diagnostic
1 41 M Estomac Masse 2 ans 2 70 M Jéjunum Méléna 1 mois 3 50 M Estomac Masse 3 mois 4 42 F Mésocolon Masse+douleur 2 ans 5 33 M Jéjunum Sd sub-occlusif 1 semaine 6 70 M Estomac Vomissements 3 mois 7 29 F Estomac Masse 1 an 8 82 F Estomac Hématémèse 36 mois 9 56 F Estomac Douleurs
abdominales 2 mois
10 65 M Rectum Rectorragies 3 mois
107
Tableau-7- : Les aspects radiologiques et endoscopiques des tumeurs
* Extension appréciée sur les données de l’imagerie et sur l’exploration per-opératoire
B-Caractéristiques anatomopathologiques :
La taille tumorale varie entre 1.5-24 cm avec une moyenne de 10.5 ±7.12 cm.
Les biopsies étaient réalisées dans 6 cas, elles étaient contributives dans la
moitié des cas.
N°cas localisation
Endoscopie TDM
abdomino-pelvienne
Opacification Extension* Biopsie
1
Estomac Compression extrinsèque
Masse tissulaire Non faite Localement avancée
Non faite
2 Jéjunum FOGD et Colonoscopie normale
Epaississe-ment pariétal iléal
Non faite Tumeur localisée
Non faite
3 Estomac Formation polypoïde ulcérée
Masse tissulaire Image lacunaire régulière
Tumeur localisée
Positive
4 Mésocolon Non faite Masse tissulaire extra-luminale
Non faite Localement avancée
Non faite
5 Jéjunum Non faite Distension grêlique en amont d’un rétrécisse- ment du grêle
Non faite Localement avancée
Positive
6 Estomac Tumeur sous muqueuse
Masse tissulaire endolumi- nale
Image lacunaire régulière
Tumeur localisée
Non faite
7 Estomac Formation ulcérée Masse tissulaire endo et exoluminale
Non faite Localement avancée
Positive
8 Estomac polype Masse tissulaire Non faite Tumeur localisée
négative
9 Estomac Tumeur arrondie sous muqueuse
Masse kystique exoluminale
Non faite Tumeur localement avancée
négative
10 Rectum Polype rectal Masse tissulaire Non faite Tumeur localisée
négative
108
Sur le plan histologique, le type cellulaire fusiforme (B) était prédominant, il
représente 60% des cas, le type épithélioïde (C) était présent dans un cas soit 10%, et le
type mixte dans deux cas soit 20% des cas.
Selon la classification histopronostique par risque de malignité établie par
Fletcher et al, 3 étaient de bas risque (30%), et 7 de haut risque (70 %). (tableau-8-).
En ce qui concerne le profil immunohistochimique des tumeurs étudiées : 90 %
des tumeurs expriment le CD34 (D, E), quatre tumeurs présentaient une
différenciation musculaire (soit 40%), et une nerveuse (10%).
CD34 était négatif dans un seul cas, cependant l’immunomarquage au CD117
était positif ce qui a permis de retenir le diagnostic de GIST. (Tableau 9-).
L’index de prolifération Ki67 était significativement positif dans un seul cas
(15%) (H, I), faiblement positif dans 4 cas (G), et négatif dans 3 cas. (F)
Tableau-8- : Aspects histologiques des tumeurs et histopronostic : N° CAS Type histologique Taille Index mitotique* Histopronostic
1 Fusiforme 24 cm 0 Haut risque
2 Mixte 4 cm 1 Bas risque
3 Mixte 14 cm 28 Haut risque
4 Fusiforme 12 cm 9 Haut risque
5 Fusiforme 1.5 cm 0 Bas risque
6 Mixte 7 cm 10 Haut risque
7 Fusiforme 14 cm 24 Haut risque
8 Fusiforme 4 cm 2 Bas risque
9 Epithélioïde 16 cm 10 Haut risque
10 Fusiforme 4 cm 29 Haut risque
* Mitose par 50 champs à fort grossissement
109
Tableau -9- : Profil immunohistochimique des tumeurs
N° cas CD 117 CD 34 AML PS 100 Ki 67
1 Non fait ++ Négatif Négatif Négatif
2 Non fait ++ + + Non fait*
3 Non fait ++ Négatif Négatif 2%
4 Non fait ++ Négatif Négatif 5%
5 Non fait ++ ± Négatif rare
6 Non fait ++ Négatif Négatif négatif
7 Non fait ++ ± Négatif négatif
8 Non fait ++ Négatif Négatif rare
9 + Négatif ++ Négatif 2%
10 Non fait ++ Négatif Négatif 15%
* Prélèvement exigu
A- GIST: HEx100: prolifération tumorale d’architecture fasciculée, bien limitée.
B- GIST : HEx 400, prolifération fusocellulaire avec rares mitoses.
110
C- GIST :HEx 400, prolifération épithélioïde.
D- GIST : immunomarquage positif au CD34 Gx100
E- GIST :Immunomarquage positif au CD34 Gx200
111
F- GIST: Immunomarquage par le Ki 67 négatif Gx200
G- GIST : immunomarquage par le Ki67 faiblement positif Gx200
H- GIST immunomarquage par le KI67 intense Gx100
112
I- GIST immunomarquage par le KI67 intense Gx200
C-Caractéristiques moléculaires :
La recherche de mutation de kit et/ou du PDGFRA a été réalisée dans neuf cas.
Les mutations retrouvées sont toutes des mutations de l’exon 11 (7 cas), trois
mutations ponctuelles, deux délétions, et deux insertions.
La recherche de mutation du PDGFRA a été réalisée dans deux cas, lorsque la
mutation du kit n’a pas été retrouvée, elle n’a décelé aucune anomalie moléculaire.
(Tableau 10)
113
Tableau-10- : Profil mutationnel des tumeurs.
N° cas Mutation de kit Mutation du PDGFRA Type de mutation 1 Exon 11 - V560D 2 Exon 11 - W557G
3 Exon 11 - Insertion de 3 nucléotides
4 Aucune Aucune Aucune 5* Exon 11 - Délétion 6 Exon 11 - W557G 7 Exon 11 - Délétion WK 8 Aucune Aucune Aucune 9 Non faite Non faite Non faite
10 Exon 11 - Insertion de 3 nucléotides
* Neurofibromatose type 1
D-la prise en charge thérapeutique et suivi :
La prise en charge thérapeutique a dans tous les cas débuté par un geste
chirurgical, adapté à la localisation tumorale et à son extension régionale.
La résection était complète sur le plan macroscopique dans tous les cas, avec
des marges saines en histologie dans neuf cas, et infiltrées (R1) dans un seul cas.
Le suivi des patients est essentiellement clinique, les examens complémentaires
ne sont demandés qu’en présence de signes d’appels.
Un seul cas de récidive a été rapporté (cas n°3) après un intervalle libre de trois
mois, chez qui un traitement à base d’Imatinib a été instauré à raison de 600 mg/jour
avec une rémission complète après 15 mois de traitement.
Un cas de décès a été noté en rapport avec une péritonite post opératoire.
Les autres patients sont tous asymptomatiques.
114
Le recul moyen est de 13 mois.
E- Résultats statistiques :
1- Association génotype/histopronostic :
Mutation it Histopronostic
Bas risque Haut risque Total
Aucune 1 1 2
Exon 11 2 5 7
Total 3 6 9
Selon le test exact de Fisher il n’existe pas d’association entre l’existence de la
mutation de l’exon 11 du kit et l’histopronostic (p=0.58 non significatif).
2-Association génotype/ morphologie :
Mutation de kit Histologie
Fusiforme Mixte Total
Aucune 2 0 2
Exon11 4 3 7
Total 6 3 9
Selon le test exact de Fisher il n’existe pas d’association entre le génotype et
l’aspect morphologique des tumeurs (p = 0.41 non significatif)
115
3-Association localisation /morphologie :
Localisation Histologie
Epithélioïde Fusiforme Mixte Total
Estomac 1 3 2 6
Jéjunum 0 1 1 2
Mésocolon 0 1 0 1
Rectum 0 1 0 1
Selon le test du chi-2, il n’existe pas d’association entre la localisation de la
tumeur et sa morphologie (p =0.89 non significatif)
4-Corrélation entre les facteurs histopronostiques et index de prolifération Ki 67.
4.1 Taille / ki 67 :
Ki 67 Effectif (n) Taille moyenne (écart type)
Faiblement positif 5 9.5 (6.38)
P=0.40
Négatif 3 15 (8.5)
Très positif 1 4 (0.00)
Selon le test du chi 2 il n’existe pas d’association entre la taille et l’index de
prolifération ki67 (p non significatif)
4.2 Index mitotique/ ki 67 :
Ki67 Effectif (n) Index mitotique
moyenne (écart type)
Faiblement positif 5 9.8 (11.05)
P= 0.29
Négatif 3 11.33 (12.05)
Très positif 1 29.00 (0.00)
116
Selon le test de chi 2 il n’existe pas d’association entre l’index mitotique et
l’index de prolifération ki 67 (p non significatif).
117
DISCUSSION
118
Les GIST sont les tumeurs mésenchymateuses les plus fréquentes du tube
digestif. Elles constituent le premier exemple de tumeurs solides traitées efficacement
avec un anti-oncogène spécifique.
Notre étude permet d’établir en plus des caractéristiques épidémiologiques et
cliniques de ces tumeurs, une étude phénotypique et génotypique de ce cancer.
La plus grande majorité de données épidémiologiques publiées sur cette
pathologie résulte d’études rétrospectives.
Les résultats épidémiologiques de notre série rejoignent ceux de la littérature.
L’âge médian dans les séries les plus larges est compris entre 55 et 65 ans [17],
concernant le sex ratio les études ne mentionnent aucune différence de sex ratio,
d’autres notent une discrète prédominance masculine comme dans notre série [17,44].
La répartition topographique rapportée dans la littérature est superposable à nos
constatations avec une nette prédominance des localisations gastriques 60 à 70% des
cas [17].
Le diagnostic précis des GISTs est devenu indispensable depuis l’avènement
d’une thérapie spécifique, d’où la nécessité de déterminer la meilleure stratégie
diagnostique.
Les biopsies ne sont contributives que dans 15-30% des cas [61]. Il n’existe pas
de consensus quant à la nécessité d’établir un diagnostic préopératoire par une micro
biopsie, celle-ci reste néanmoins recommandée par la plupart des experts [14].
En pratique la biopsie n’est utile que lorsque l’exérèse d’une tumeur n’est pas
envisagée, et dans le cadre d’une tumeur métastatique d’emblée ou localement
119
évoluée à fin de définir un traitement médical. Les risques potentiels des biopsies sont
essentiellement l’essaimage et l’hémorragie [14].
Les biopsies doivent être réalisées par une équipe expérimentée. Elles peuvent
être réalisées par voie endoscopique, écho endoscopique, percutanée ou
chirurgicalement [14].
Dans notre série les biopsies étaient réalisées par voie endoscopique, elles
étaient positives dans la moitié des cas.
L’étude au microscope optique retrouve les trois types histologiques, fusiforme,
épithélioïde, et mixte avec des fréquences similaires à ceux rapportées dans la
littérature [17,40]. Cependant on n’a pas retrouvé d’association entre le type
histologique de la tumeur et sa localisation contrairement aux données de la littérature
[17].
L’immunohistochimie est une étape indispensable au diagnostic. Le CD117
constitue un marqueur incontournable du diagnostic des GIST. Il est exprimé dans 95%
des cas [17].
5% des GISTs sont CD117 négatifs [17].
Dans notre série en raison de la non disponibilité du CD117, le diagnostic de
tumeur stromale digestive a été retenu devant la positivité au CD34 et l’absence de
marquage significatif aux autres marqueurs conjonctifs AML et PS100.
L’étude moléculaire des GISTs occupe actuellement une place de plus en plus
importante, la recherche de mutations est actuellement recommandée pour les GIST kit
négatif [14], mais la place de la biologie moléculaire en pratique courante est
susceptible d’évoluer rapidement.
120
Nous rappelons que 85% des GISTs présentent des mutations de kit [17], les plus
fréquentes étant ceux de l’exon 11. Les mutations du PDGFRA représentent 7.6% [17]
Ces mutations sont responsables de l’activation spontanée de l’un ou de l’autre
de ces récepteurs tyrosine kinase [12].
Dans notre étude neuf cas ont fait l’objet d’une étude moléculaire complète. Les
mutations de l’exon 11 sont retrouvées dans 7 cas, cependant aucune anomalie
moléculaire de kit ou de PDGFRA n’a été retrouvée dans deux cas.
Selon les données de la littérature, la majorité des GIST kit WT présentent des
mutations du PDGFRA [26,27]. Il serait donc intéressant de disposer d’anticorps
permettant la mise en évidence de cette protéine par immunohistochimie de façon
fiable et reproductible.
Cependant dans environ 5% des GISTs kit WT, aucune anomalie moléculaire de
kit ou de PDGFRA n’est retrouvée [17, 26,27]. Ce qui suggère l’existence d’autres
mécanismes alternatifs d’oncogenèse. Ces formes représentent presque la totalité des
GISTs associées à une neurofibromatose type1 [17].
Dans cette série une maladie de Von recklinghausen a été notée dans un cas (cas
n° 5), l’étude moléculaire de cette tumeur a retrouvé une délétion au niveau de l’exon
11 du gène Kit.
Certains GISTs CD117 négatif présentent des mutations de kit, ce fait peut être
expliqué par une perte de l’expression de la protéine au cours de l’évolution
métastatique de la tumeur, au décours d’un traitement par l’Imatinib ou par des
artefacts techniques (faux négatifs).
121
Les corrélations de ces mutations avec des formes anatomocliniques ou avec un
potentiel évolutif variable ont fait l’objet de plusieurs études publiées avec des
résultats parfois contradictoires.
La valeur pronostique de la simple présence des mutations a été suggérée par
plusieurs équipes Ernst1998, Lasota 1999 [89,90].Ces résultats ont été contreversés
par d’autres études plus récentes ayant montré que c’est la nature des mutations qui
serait corrélée à un pronostic particuliers Corless 2002, Emile 2004, Martin 2005[91,
92,93].
La forte valeur prédictive de ces mutations sur la réponse aux inhibiteurs
tyrosine kinase a été également démontrée.
Dans l’étude phase II CSTI571 B2222 qui a inclus 127 patients, le taux de
réponse partielle était de 83,5% chez les patients ayant des mutations de l’exon 11 du
kit contre 47,8% pour les patient avec mutation de l’exon 9 (p=0.0006) et 0% pour les
patients sans mutation détectable de kit ou de PDGFRA (p=0.0001). Les différences en
terme de survie sans progression et de survie globale sont aussi significatives. [83]
(Figure 8)
122
A
B
Jours
Surv
ie s
ans
prog
ress
ion
%
Jours
Surv
ie g
loba
le%
123
Figure8 Courbes de survie comparant la survie sans progression (A) et la survie
globale (B) chez les patients ayant des mutations de l’exon 11, exon 9 ou sans
mutation détectable. Etude B2222 (Heinrich 2003) [83].
Dans une étude récente phase III, américaine sur une série de 384 patients les
taux de réponse objective étaient significativement plus importantes chez les patients
ayant des mutations de l’exon 11 de kit 67 %, contre 40% pour les mutations de l’exon
9 et 39 % quand aucune mutation n’est retrouvée (p=0.0022) [94].
Une autre étude randomisée phase III sous l’égide de l’EORTC(n=377) a
confirmé ces données en montrant des différences significatives en termes de réponse
objective, évaluée selon les critères RECIST, de survie sans progression et de survie
globale entre les différents profils mutationnels (résultat tableau 11) [95].
Cette étude a également montré que pour les mutations de l’exon 9 de kit, la
survie sans progression est significativement plus importante dans le bras 800 mg
versus 400 mg (P = 0.0013), ce qui suggère que la posologie des inhibiteurs de la
tyrosine kinase devrait être adaptée selon le type de mutation. (Figure -9-).
124
Tableau 11 : Réponse au traitement par Imatinib en fonction des différentes mutations.
EORTC phase III [95].
Réponse Mutation de kit Mutation du
PDGFRA
Wild
type
Total
Exon 9 Exon
11
Exon
13
Exon
17
RC 3 16 0 0 0 0 19
5.17% 6.45% – – – – 5.04%
RP 17 152 4 2 3 12 190
29.31% 61.29% 66.67% 66.67% 30.00% 23.08% 50.40%
S 27 63 2 1 3 26 122
46.55% 25.40% 33.33% 33.33% 30.00% 50.00% 32.36%
P 10 8 0 0 4 10 32
17.24% 3.23% – – 40.00% 19.23% 8.49%
Non
évalué
1 9 0 0 0 4 14
1.72% 3.63% – – – 7.69% 3.71%
Total 58 248 6 3 10 52 377
RC; rémission complète; RP, réponse partielle;S, stabilisation; P, progression.
125
Figure 9 : Courbe de survie sans progression comparant deux doses 800mg versus
400mg dans les mutations de l’exon9 de kit [ 95 ].
En ce qui concerne les mutations du PDGFRA. Sur des études in vitro, les
mutations de l’exon 12 et 14 du PDGFRA sont sensibles à l’imatinib [96], les mutations
de l’exon 18 sont tous sensibles sauf les mutations D842V, RD841- 842KI, DI842-
843IM qui sont résistantes, tout en soulignant que la mutation D842V représente
62.2% de l’ensemble des mutations du PDGFRA. La mutation du PDGFRA est alors, en
pratique courante prédictive d’une résistance à l’imatinib.
Ces études illustrent l’intérêt d’une caractérisation moléculaire de ces tumeurs
pour une prise en charge thérapeutique plus pertinente.
Dans notre travail l’objectif de l’analyse mutationnelle est d’établir une étude
moléculaire descriptive des GIST puis de vérifier l’existence d’association possible
entre la présence des mutations et l’histopronostic et entre le type de mutations et
l’aspect morphologique des tumeurs.
126
D’après le test exact de Fisher, on n’a pas trouvé d’association entre les
mutations de l’exon 11 du kit et l’histoprnostic, ni entre ces mutations et la
morphologie des tumeurs. Ces résultats ne sont pas très significatifs du fait de
l’utilisation de test peu puissant en raison de l’effectif réduit de notre série.
Cette étude moléculaire a surtout des conséquences majeures sur nos patients
car d’une part elle a permis de confirmer le diagnostic d’autre part ces malades
pourront, en cas de récidive locorégionale ou métastatique, bénéficier d’une
thérapeutique ciblée adaptée au profil mutationnel de leurs tumeurs.
En ce qui concerne l’immunomarquage au ki 67, l’index de prolifération est
considéré significatif quand il est supérieur a 10 % [17] ce marqueur est proposé par
certains auteurs comme étant un facteur pronostic dans les GIST [47,50]. Dans notre
série le ki67 était significativement positif dans un seul cas sur sept cas classés à haut
risque selon la classification de Fletcher. D’après le test de chi 2, on n’ a pas trouvé
d’association entre le ki67, la taille et l’index mitotique contrairement aux résultats
publiés dans des séries plus larges [50]. Cependant ce marqueur n’a pas été
recommandé dans les différentes réunions de consensus.
Dans cette étude on n’ a pas pu avoir une idée sur l’existence d’une corrélation
entre les facteurs pronostiques, l’existence d’une anomalie moléculaire et l’évolution
des patients du faite de l’effectif réduit, du recul insuffisant mais surtout du fait de la
qualité du suivie de nos patients qui est essentiellement clinique et non radiologique.
127
CONCLUSION
128
Les avancées récentes dans la connaissance, la prise en charge des tumeurs
stromales digestives et l’arrivée des thérapeutiques ciblées spécifiques, exigent
d’établir une meilleur stratégie diagnostique et de définir les éléments du pronostic et
de prédiction de réponse au traitement à fin d’aider le clinicien à la sélection des
patients et au choix thérapeutique.
Le pathologiste y joue un rôle primordial par la confirmation du diagnostic en se
basant sur des outils classiques comme l’histologie et l’immunohistochimie, par la
mise en évidence de produit d’expression d’oncogènes CD117 et éventuellement
PDGFRA dans l’avenir, mais aussi par le conditionnement et la conservation des tissus
tumoraux pour l’analyse moléculaire destinée actuellement à la recherche mais dont la
place en pratique courante est susceptible d’évoluer rapidement.
Il est probable que au cours des prochaines années on ira vers une
caractérisation beaucoup plus personnalisée et presque « au cas par cas » des tumeurs
stromales et peut être de nombreuses autres tumeurs également à l’étude, et ce pour
la mise en place de thérapeutiques ciblées basées sur le type d’anomalie biologique
« moléculaire » en cause dans chaque type de tumeur. Comme les anomalies
génétiques sont variables d’un cas à l’autre même dans un même type histologique,
les anatomo-pathologistes seront de plus en plus amenés à travailler en étroite
collaboration avec les généticiens et les biologistes moléculaires pour déterminer le
profil moléculaire exact de chaque type de tumeur et permettre ainsi aux thérapeutes
de traiter leurs patients sur des données objectives et fortement prédictives de
pronostic.
L’approche diagnostique et thérapeutique de ce type de tumeurs et
probablement de tous les cancers dans peu de temps, ne pourra plus se faire que dans
129
un cadre multidisciplinaire avec une confrontation de toutes les données relatives aux
patients et leur inclusion dans des études prospectives pour évaluer l’impact des
différents critères étudiés et du traitement sur le pronostic. Nous proposons que par
exemple pour les tumeurs stromales un dossier informatisé complet soit réalisé sur le
modèle qui suit avec une mise à jour périodique en fonction de l’évolution des
patients.
130
Exemple de Fiche de saisie GIST
Identité
Nom et prénom └──┴──┴──┴──┴──┴──┴──┘ └──┴──┴──┴──┴──┴──┴──┘
Adresse du patient
………………………………………………………………………………………………………………
…………………………………………………
N° de téléphone └──┴──┘└──┴──┘└──┴──┘└──┴──┘└──┴──┘
Age ; └──┴──┴──┴ans
Sexe : o Masculin o Féminin
Antécédents
Neurofibromatose o GIST familiale o
Autres ……………………………………………….
Mode de diagnostic
o Fortuit o endoscopique o autre
o Symptômes
o Oui o Non
131
Si oui
o Hémorragie
o Masse
o Douleur
o Vomissements
o Occlusion
o Autres…………………………………………..
Date du diagnostic └──┴──┘ mois └──┴──┴──┴──┘année
Localisation de la tumeur primitive
o Estomac
o Intestin grêle
o Duodénum o jéjunum o iléon
o Œsophage
o Côlon
o Rectum
o Mésentérique
o « Extra digestif »
Taille de la tumeur primitive └──┴──┘cm
Examens complémentaires
Endoscopieo Oui o Non
132
Si oui aspect
…………………………………………………………………………………………………
Biopsie o positive o négative
Scanner abdominopelvien o Oui o Non
Si oui
aspect…………………………………………………………………………………………………….
Opacification o Oui o Non
Si oui aspect……………………………………………………………………
Extension
Localement avancées o Oui o Non o Non précisé
Métastases ganglionnaires o Oui o Non o non précisé
Métastases viscérales o Oui o Non o non précisé
o Synchrone o métachrone o non précisé
Siège des métastases
o Foie
o Péritoine
o Autres
Caractéristiques anatomopathologiques:
Référence d’anapath └──┴──┴──┴──┴──┴──┴──┘
Morphologie
133
o Fusiforme o épithélioïde o mixte o fibre skénoïde
autres…………………………………………………………………………..
Index mitotique └──┴──┘
Ki67 o fait └──┴──┘% o Non fait
Immunohistochimie :
o Tumeur primaire
CD117 positive o négative o non réalisé o
CD34 positive o négative o non réalisé o
AML positive o négative o non réalisé o
PS100 positive o négative o non réalisé o
Autres positive o négative o non réalisé o
o Métastase(s)
CD117 positive o négative o non réalisé o
CD34 positive o négative o non réalisé o
AML positive o négative o non réalisé o
PS100 positive o négative o non réaliséo
Autres positive o négative o non réalisé o
Biologie moléculaire
134
o Tumeur primaire
Kit o réalisé o non réalisé
Siège de la mutation o exon 11
o Exon 9
o Exon 13
o Exon 17
PDGFRA o réalisé o non réalisé
Siège de la mutation o exon 12 o Exon 18
o Métastase
Kit o réalisé o non réalisé
Siège de la mutation o exon 11
o Exon 9
o Exon 13
o Exon 17
PDGFRA o réalisé o non réalisé
Siège de la mutation o exon 12 o Exon 14
Traitement :
Chirurgie o oui o non
Si oui
Type de chirurgie………………………………………………………….
135
Date d’intervention └──┴──┘jours └──┴──┘ mois └──┴──┴──┴──┘année
Type de résection : o R0 o R1 o R2
Reprise chirurgicale o oui o non
Médical o oui o non
o Traitement médical par Imatinib
Date de début de traitement └──┴──┘jours └──┴──┘ mois └──┴──┴──┴──┘année
Dose quotidienne de Glivec : └──┴──┴──┴ mg/jour
Durée de traitement └──┴──┴──┴jours
Réponse au traitement
Date d’évaluation └──┴──┘jours └──┴──┘ mois └──┴──┴──┴──┘année
o RO
o Stabilisation
o Réponse partielle
o Progression
Suivi ;
Date de la dernière consultation └──┴──┘ jour └──┴──┘ mois └──┴──┴──┴──┘année
Durée de suivi └──┴──┘ mois
Suivi du patient sans progression └──┴──┘ mois
Perdu de vue o
Si décès, date du décès └──┴──┘ jour └──┴──┘ mois └──┴──┴──┴──┘année
Cause du décès ……………………………………………………
136
RESUME
Les GISTs sont des tumeurs rares, toutefois elles représentent les tumeurs
mésenchymateuses les plus fréquentes du tractus gastrointestinal.
Ce travail est une étude essentiellement descriptive des GISTs. Il s’intéresse aux
aspects biologiques et anatomopathologiques de ces tumeurs.
Parmi 232 cancers digestifs colligés au laboratoire d’anatomie pathologique du
centre hospitalier Hassan II de Fès sur une période de deux ans nous avons retrouvé
dix cas soit 4.3%.
L’âge moyen de nos patients est de 53.8+/-17.68 ans, avec une légère
prédominance masculine (sex-ratio 3/2).
La symptomatologie n’est pas spécifique, la masse abdominale, les hémorragies
digestives dominent les circonstances de découverte.
Les localisations sont principalement l’estomac (n=6) suivi du jéjunum (n=2),
méso colon (n=1) et rectum (n=1).
La taille tumorale moyenne est de 10.5+/- 7.2 cm.
Le type cellulaire fusiforme représente 2/3 des cas, le type épithélioide est
présent dans un seul cas, le type mixte dans deux cas.
La majorité des cas sont positifs au CD34 (n=9), un seul cas négatif au CD34
mais positif au CD117.
9 cas ont fait l’objet d’une analyse mutationnelle complète au laboratoire
d’anatomie pathologique de l’hôpital Edouard Herriot de Lyon. Les mutations
137
retrouvées sont toutes des mutations de l’exon 11de kit (n=7), aucune anomalie
moléculaire de kit ou de PDGFRA n’a été retrouvée dans deux cas.
Selon la classification histopronostic de Fletcher trois cas sont de bas risque et
sept cas de haut risque.
Nous avons essayé aussi d’établir des corrélations entres les différents facteurs
pronostiques classiquement retenus dans la littérature y compris le génotype et les
marqueurs de prolifération ki 67 et ce à travers les données publiées dans la littérature
et à travers nos cas malgré l’effectif réduit de notre série.
138
ملخصاألورام المشیجیة المعدیة المعویة ، أورام ناذرة ، لكنھا تشكل األورام األكثر شیوعا من بین أورام اللحمي المتوسطي
. للجھاز الھضمي
حالة سرطان للجھاز الھضمي مسجلة بمختبر التشریح المرضي للمستشفى الجامعي الحسن الثاني بفاس 232من بین
.%4.3حاالت ألورام مشجیة معدیة معویة ، أي ما یعادل 10خالل سنتین ، عثرنا على
، الجنس الذكوري ھو األكثر إصابة ، العالمات السریریة تختلف، كتلة بطنیة، نزیف 53.8 ± 17.68معدل السن ھو
. دموي یشكالن العالمات السریریة األساسیة
حالة (، المساریقي القولوني )حالتان(الدقیق ، متلوة بالمعي)حاالت 6(مواضع األورام تتمركز أساسا في المعدة
.10 ± 7.12قد األورام معدلھ ) . حالة واحدة(، والمعي المستقیم )واحدة
. النوع الخلوي المغزلي یمثل الثلثین، النوع الظھاري لوحظ في حالة واحدة، والنوع المركب في حالتین
CD117لكنھا حاملـــة لـ CD34معبرة لـ، حالة واحدة غیر )حاالتCD34 )9أغلبیة الحاالت تعبر
جمیع . حاالت خضعت لتحلیل لجزئیة الحمض النووي في مختبر التشریح المرضي لمستشفى ایدوارد ابریو بفرنسا 9
kitلم یتم العثور على أي طفرة سواء في الجین ). حاالت exon11 kit )7 » « الطفرات التي عثر علیھا تخص الجین كیت
.في حالتین PDGFRAأو
.حاالت خطورتھا عالیة 7حاالت ذات خطورة منخفظة و 3حسب تصنیف التشخیص النسیجي لفلیتشر ،
و الطراز العرقي من خالل ki67حاولنا من خالل ھذه الدراسة إیجاد عالقات بین مختلف العوامل التشخیصیة
. ا على الرغم من العدد الصغیر لھذه السلسلة معطیات الكتابات المنشورة ومن خالل الحاالت التي قمنا بدراستھ
139
ABREVIATIONS ADN…………………....Acide désoxyribonucléique
AML…………………....Actine musculaire lisse
ATP…………………….Adénosine triphosphate
BCR ABL……………...Breakpoint cluster region-abelson leukemia
CDD……………………Circonstance de découverte
CFG……………………Champs à fort grossissement
DHLPC………………...Denaturing high- pressure liquide chromatography.
DOG1………………….Discovered on GIST 1
EORTC……………… .European organisation for research and treatment of cancer.
ESMO…………………European society for medical oncology.
F……………………….Féminin
FFCD…………………Fédération francophone de cancérologie digestive.
FDA…………………..Food and drug agency
FDG 18……………….Fluro2-désoxyDglucose.
Flt3…………………...FMS-like tyrosine kinase3
GANT………………..Gastrointestinal autonomous nerve tumor
GIPACT……………..Gastrointestinal interstitial pacemaker cell tumor
GIST…………………Gastro-intestinal stromal tumor
HE…………………...Hématoxyline Eosine
HSP90………………..heat shock protein
Htert 2……………….Human telomerase reverse transcriptase
ICC…………………..Interstitial cell of Cajal
IRM………………….Imagerie par résonance magnétique.
JACK………………...Janus kinase
140
KIT wt……………….Kit wilde type.
M…………………….Masculin
MAPK………………Protéine kinase activé par des mitogènes.
MDR ………………Multidrug resistence
m TOR……………..Mammalian target of rpamycine
NCCN……………..National comprehensive cancer network
NK………………...Natural killer
NSE..........................Enolase neuronale spécifique
PAS………………..Periodic acide shiff
PKC……………… Protéine kinase C
PCNA……………..Proliferating cell nuclear antigen
PCR……………… Polymerase chaine reaction
PDGF……………...Platelet derived growth factor
PDGFRA………….Platelet derived growth factor receptor alpha
PET………………..Positon emission tomography
PI3K……………....Phosphoinositol 3 kinase
RAS……………….protéine G monomérique ou petite protéine G.
RECIST……………Response evaluation criteria in solid tumors
RTK………………..Récepteur tyrosine kinase
SCF………………...Stem cell factor
SRC……………….tyrosine kinase cytoplasmique
TDM……………….Tomodensitométrie
TOGD……………...Transit oeso-gastroduodénal TSD………………..Tumeurs stromales digestives
STAT………………transducteur du signal et activateur de la transcription.
VEGFR.....................Vascular endothelial growth factor
141
BIBLIOGRAPHIE
[1]T.Golden and A.P.Stout, Smooth muscle tumors of the gastrointestinal tract and retroperitoneal tissues, Surg Gynecol Obstet (73) 1941:784-810
[2] Martin JE, Bazin P, Feroldi J, Cabanne F. intramural myoïde tumors of the stomach, microscopic consideration of 6 cases. Ann Ant Pathol ( Paris) 1960 (5):484-97
[3]A.P Stout, bizarre smooth muscle tumors of the stomach, Cancer 15 (1962):400-409.
[4] H.D. Appelman, Helwig EB. Cellular leiomyomas of the stomach, in 49 patients. Arch pathol lab Med 101 (1977): 373-377. Abstract –EMBASE/ abstract- MEDLINE.
[5] M.T Mazur and H.B.Clark, gastric stromal tumors. Reappraisal of histogenesis, Am J Surg pathol 7 1983: (507-519). Abstract –MEDLINE/abstract-EMBASE.
[6] G.A.Herrera, Dm.Pinto, W.E. Grizzle and S.G.Han, malignant small bowel neoplasm of enteric plexus derivation ( plexosarcoma light and electrom microscopic study confirming the origin of the neoplasm, Dig Dis Sci 29 1984: 275-284. Abstract- MEDLINE/Abstract- EMBASE.
[7] Walker P, Dvorak AM. Gastrointestinal autonomic nerve (GAN) tumor. Ultrastructural evidence for a newly recognized entity.arch pathol lab med 1986 ;110 (4)309-16
[8] Min KW, Small intestinal stromal tumors with skenoid fibers. Clinico pathological, immunohistochemical and ultra structural investigatins. Am J Surg pathol 1992;16;145-155
[9] Hirota, Isozakik, Moriyama y, Hashimoto k, Nishida t et al. Gain of function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors. Science.1998 jan 23: 279 (5350): 577-80.
[10] Sarlomo-Rikala M, Kovatich AJ, BaruseviciusA, Miettinen M. CD117: a sensitive marker for gastrointestinal stromal tumors that is more specific than CD34. Mod Pathol 1998; 11:728-34
[11] Kindblom LG, Remotti HE, AldenborgF, Meis, Kindblom JM. Gastrointestinal pacemaker cell tumor (GIPACT): gastrointestinal stromal tumors show phenotypic characteristics of the interstitial cell of Cajal. Am J Pathol 1998 may 152 (5): 1259-69. Abstract Medline.
142
[12] Christopher L, Corless, Jonathan A, Fletcher and Micheal C. Heinrich. Biology of gastrointestinal stromal tumors. J clin oncol volume 22 (18); 3816-3825 (2004).
[13]Duensing.A, Heinrich MC, Fletcher CD, Fletcher JA. Biology of gastrointestnal stromal tumors: kit mutations and beyond. Cancer Invest 2004;22:106-16.
[14] J,Y.Blay. S.Bonvalot. Consensus meeting for the management of GIST. Report of the GIST consensus conference of 20-21 March 2004,under the anspices of ESMO.
[15] Jérome Fayette, Pierre méeus, Isabelle Ray-Coquard, Dominique Ranchère, et al. Traitement médical des tumeurs stromales gastro-intestinales localisées et avancées : standards thérapeutiques en 2006. Bull Cancer 2006 ;93 :S173-80
[16] Membrane receptors with protein-tyrosine kinase activity. Jean-Jacques Feige and Edmond M. Chambaz INSERM U244, DRF/LBIO/BRCE, Centre d'Etudes Nucléaires, 85X, 38041,Grenoble Cedex, France January 2003.
[17] Laurent Doucet. Définition, données récentes en antomopathologie et biologie moléculaire des tumours stromales gastro-intestinales. Bull cancer 2006 ; 93 :S157-65.
[18] Hubbard S.R., Mohammadi M., Schlessinger J. 1998. Autoregulatory mechanisms in protein-tyrosine kinases. J. Biol. Chem. 273: 11987-11990.
[19] ] Blume-Jensen P., Hunter T. 2001. Oncogenic kinase signalling. Nature. 411: 355-365.
[20] J.M.Vanderwinden, D.Wang, N.Paternotte, S.Mignon, K.Isozaki, C.Erneux. Differences in signalling pathways and expression level of the phosphoinositide phosphatase SHIP1 between two oncogenic mutants of the receptor tyrosine kinase kit. Cellular signalling 18 (2006) 661-669.
[22] F.Peyade, B.Taillan, C.Lebrum, V.Barron, P.Dujardin. Tyrosine kinase; implication en pathologie tumorale et perspectives thérapeutiques. Rev Méd int 1998;19;366-72.
[23] Nishida.T, Hirota S, Taniguchi M, Hashimoto K, Isokasi K, Nakamura H, et al. Familial gastrointestinal stromal germline mutation of the kit gene. Nature genet 1998; 19:323-324
[24] Lux ML, Rubin BP, Biase TL et al : Kit extracellular and kinase domain mutations in gastrointestinal stromal tumors. J pathol 193:505-510,2001.
143
[25] Lasota J, Wozniak A, Sarloma Rikala M, et al: Mutations in exons 9 and 13 of kit gene are rare events in gastrointestinal stromal tumors: a study of 200 cases. Am J Pathol 157:1091-1095,2000.
[26] Heinrich MC, Corless CL, Duensing A et al: PDGFRA activating mutations in gastrointestinal stromal tumors. Science 299:708-710,2003
[27] Medeiros F, Corless CL, Duensing A, Hornick JL, Oliveira AM, Heinrich MC, et al. Kit negative gastrointestinal stromal tumors: proof of concepts and therapeutic implications. Am J Surg Pathol 2004;28:889-94
[28] Miettinen M, Fetsch JF, Sobin LH, Lasota. Gastro intestinam stromal tumors in in patients with neurofibroatosis 1: a clinicopathologic and molecular genetic study of 45 cases. Am J Surg Pathol 2006;30:90-6
[29] Fukusawa T, Chong JM, Sakurai S, Koschiishi N, Ikeno R, Tanaka A et al. Allelic loss of 14q and 22q, NF2 mutation and genetic instability occur independency of c-kit mutation in gastrointestinal stromal tumor. Jpn J Cancer Res 2000;27:1241-9
[30] Chen Y, Trenz CC, Lion CP, Chang MY, Li CF, Lin CN. Biological significance of chromosomal imbalance aberrations in gastrointestinal stromal tumors. J biomed sci 2004;11:65-71.
[31] Durker BJ, Tamuras, Buchdunger E, et al. Effects of selective inhibitors of the abl tyrosine kinase on the growth of bcr-abl positive cells. Nat med 1996;2:561-566.
[32] J. Fayettea, b,*, J.-Y. Blaya.b Thérapies ciblées et immunomodulation dans les tumeurs solides
Service d’oncologie médicale, pavillon E, hôpital Édouard-Herriot, 5, place d’Arsonval, 69003 Lyon, France.
[33] Christophe Borg, Magali Terme, Julien Taïeb, Cédric Ménard, Caroline Flament, Caroline Robert, Koji Maruyama, Hiro Wakasugi, Eric Angevin, Kris Thielemans, Axel Le Cesne, et al. Novel mode of action of c-kit tyrosine kinase inhibitors leading to NK cell–dependent antitumor effects. J Clin Invest. 2004 August 1; 114(3): 379–388.
[34] Demertigd,Desai J, Fletcher JA, Morgan JA, Fletcher CDM, Kasanovick a et al. SU11248, a multi targeted tyrosine kinase inhibitor can overcome imatinib resistance caused by diverse genomicmechanism in patients with metastatic GIST.Proc Am Soc Clin Oncol 2004;22 abstract 2003.
144
[35]Evans TR, Morgan JA, Van Den Abele AD, MC Pherson IR George S, Crawford D et al. Phase I dose escalation study of the SRC and multikinase inhibitors BMS 354825 in patients with GIST and other solid tumors .Porc am soc clin oncol 2005;23, abstract3034.
[36] Van Oosterom A, Reichardt P, Blay JY, Dumez H, Fletcher J, Debeic Rychter M et al. A phase I/II trial of the oral m Tor inhibitor everolimus and imatinib mesylate in patients with gist refractory to IM.; study up date. Proc am soc clin oncol 2005; 23 abstract 9033.
[37] Rreichardt P, D Pink D, T.Lindner T, MC Heinrich, PS Cohen, Y Wang et al. a phase I/II trial of the oral PKC inhibitor 412 in combination with IM in patients with GIST refractory to IM .proc am soc clin oncol 2005 23 abstract 3016.
[38] Bauers Yul, L Demerit G, Fletcher JA. Targeting HPS90 in im resistant gist kit degradation as a broadly revelant salvage therapy in the annual CTOS meeting 2005 abstract 457.
[39]Debiec- Rychter M, Cools J, Dumez H, Sciot R, Stul M, Mentens N, et al. mechanisms of resistance to imatinib mesylate in gastrointestinal stromal tumors and activity of the PKC412 inhibitor against imatin ib resistance mutant. Gastroenterology 2005;128:270-9.
[40] Muna Sabah, Mary leader and Elaine Kay. gastrointestinal stromal tumors: an update. Current diagnostic pathology (11) 6;2005:400-410.
[41] Xiaojuan Wang, Ichiro Mori, Weihua Tang, Hirtoshi Utsunomiya, Misa Nakamura et al. gastrointestinal stromal tumor: Are they of cajal cell origin? Experimental and molecular pathology 72, 172-177 (2002).
[42] Tim L.Robinson, Kanishka Sicar, Bryan R, Hewlett, et al. gastrointestinal stromal tumors may originate from a subset of CD 34 positive interstitial cells of cajal. Am J Pathol 156 (4) 2000:1157-1163
[43] Balaton AJ, Coindre JM, Cvitkovic F. Tumeurs stromales digestives. Gastroenterol Clin Biol 2001 ; 25 : 473- 82.
[44] B.Petitjean, S Beaulieu, A Mouboutin-Sanchez, A Bergue. Tumours stromales digestives EMC gastroenterology 9-027-A-15
145
[45] Miettinen M, Sobin LH, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors of the stomach: a clinicopathologic, immunohistochemical and molecular genetic study of 1765 cases with long-term follow-up. Am j surg pathol 2004;29:52-68.
[46] CD Fletcher and J.A Fletcher, Testing for kit CD117 in gastrointestinal stromal tumor: another hercect test. Am J clin pathol 118(2002):163-164.
[47] Miettinen M, Majidi M, Lasola J, Pathology and Diagnostic criteria of gastrointestinal stromal tumors GISTs a review Eur J Cancer 2002; 38: s39- s51.
[48] West RB, Coruss CL, Cheu X, Rubin BP, Subramanian S, Montgomery K, et al. The novel marker, DOG 1, is expressed ubiquitously in GIST irrespective of Kit or PDGFRA mutant status Am J Pathol 2004: 164: 107- 13.
[49] Motegi A, Sakurai S, Nakayama H, Sano T, Oyawa T, Nakajima T. PKC theta a novel immunohistochemical marker for gastrointestinal stromal tumors ( GIST), especially useful for identifing Kit-negative tumors. Pathol Int 2005; 132: 106- 12.
[50] Xiaojuan Wang, Ichiro Mori, Weihua Tang, Hirtoshi Utsunomiya, Misa Nakamura et al. Helpful parameter for malignant potential of gastrointestinal stromal tumors GIST. Jpn Clin Oncol 2002;32(9) 347-351.
[51] Schneider-stock R, Boltze C, Lasota J, et al. Loss of p16 protein defines high risk patients with gastrointestinal stromal tumors: a tissue microarray study. Clin Cancer Res 2005;11:638-45.
[52] Ricci R, Maggiano N, Castri F, Rinnelli A, Murrazio M, et al. Role of PTEN in gastrointestinal stromal tumor progression. Arch pathol lab med 2004 ;28 :421-5
[53] Montgomery E, Abraham SC, Fischer C, Deasel MR, et al. CD44 loss in gastric stromal tumors as prognostic marker. Am J Surg Pathol 2004 ;21 :168-77
[54] Le cesne A, Landi B, Bonvalot S, Monges G, Ray Coquart I, Duffaud F, et al. Recommaudations pour la prise en charge des TSGI. Hepato Gastro 2005 ; 12 : 377- 83 .
[55] M.Bui Nguyen Binh, F.Collin, J-M Coindre. Sarcomes des tissus mous : données moléculaires actuelles mise au point. Cancer radiothérapie 10 (2006) :15-21.
146
[56] Fletcher CD, Breman JJ, Corless C, Gorstein F, Lasota J, Longley BJ, et al. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: a conseusus approach Hum Pathol 2002; 33: 459 – 65.
[57] M miettinen, W El Rifai, H Sobin and J Lasota. Evaluation of malignancy and prognosis of gastrointestinal stromal tumors: A review, Human Pathol (33) 2002: 478-483
[58] J.Goldblum and H.D.Appelman. stromal tumors of the duodenum. A histologic and immunohistochemical study of 20 cases. Am J Surg Pathol 19: 71-80
[59] E. Wardelmann, I. Losen and V.Hans et al. deletion of Trp 557 and lys 558 in the juxtamembrane domain of the c-kit proto oncogene is associated with metastatic behaviour of gastrointestinal stromal tumors, Int J Cancer 106 (2003):87-895.
[60] M. Sabah, R. Cummin, M. Leader and E. Kay, Expression of human telomerase reverse transcriptase in gastrointestinal tumors occurs perferentialy in malignant neoplasms, Hum
Pathol 35(2004): 1231- 1235.
[61] F.Clère, E.Carola, C.Halimi, A.De Gramond, S.Bonvalot, Y.Panis, F.Carnot. Actualités sur les tumours stromales gastrointestinales: à partir de sept observations de tumeurs malignes. Rev Méd Int 2002 ; 23 :499-507.
[62] Ray-Coquard I, Le cesne A, Blay JY. STI 571 et tumeur stromale digestive. Bull cancer 2001; 8:661-662.
[63] Ludwig DJ, Traverso LW. Gut stromal tumors and their clinical behavior. Am J Surg 1997; 173: 390- 4.
[64] Carney JA. Gastric stromal sarcoma, pulmonary chondroma and extra adrenal paraganglioma (carney triade): natural history, adenocortical component and possible familial occurrence. Mayo clin proc 1999;74:543-52
[65] O’Riain C, Corless CL, Heinrich MC, Keegan D, Vioreanu M, Maguire D, et al. Gastrointestinal stromal tumors: insights from a new familial GIST kindred with unusual genetic and pathologic features. Am J Surg Patho 2005; 29:1680-3.
[66] Frederick P. li, Jonathan A. Flecher. Michael C. Heinrich. Et al.
147
Familial GIST syndrome: Phenotypic and molecular features in a Kindred. J Clin Oncol 2005; 23( 12) 2735- 43.
[67] Rosh T, Lorenz Rdaucygier H, Von Wichert A, Classen M. Endosonographic diagnosis of sub mucosal upper gastrointestinal stromel tumors: Scand J Gastroenterol 1992; 27: 1-8.
[68] Palazzo L, Landi B, Celliet C, Cuillerier E, Roseu G, Barbier JP Endosonagraphic features predictive of benign and maligant smooth muscle tumors. Gut 2000; 7: 705- 712.
[69] Van deu Abeele AD, Badawi RD, use of positron emission tomography in oncology aand its potential role to assess response of gastrointestinal stromal tumors after imatinib mesylate treatment: a quantitive analysis correlated with FDG PET findings. Am J, Raeutgenol 2004; 183: 1619- 28.
[70] De Matteo RP, Lewis JJ, Leug D, Mudan S, woodruff JM, Brennan M. two hundred gastrointestinal stromal tumors: recurrence patterns and prognostic factors for survival. Ann Surg 2000; 231(1): 51-8.
[71] S. Bonvalot. Traitement chirurgical des GISTs à l’heure du Glivec. Annales de chirurgie (130) 2005.
[72] Delphine Rouquie, Sylvie Bonvalot. Chirurgie des tumours stromales gastrointestinales aux stades localise et métastatique. Bull cancer 2006; 93: S 173- 80.
[73] Fédération francophone de cancérologie digestive FFCD.
[74] Clary BM,De Matteo PR,Lewis JJ,Leung D,Brennan MF.Gastrointestinal stromal tumors and leiomyosarcoma of the abdomen and retroperitoneum :a clinical comparaison.Ann surg oncol 2001 ;8 :290-9.
[75] Kosmadakis N, Visvardis FE, Kartsaklis P, Tsimara M, Chatziantoniou A , Panapolous I, et al. The role of surgry in the manadgement of gastrointestinal stromal tumor (GISTs) in the era of imatinib mesylale effectinness. Surg oncol 2005; 14: 75- 84.
148
[76] Pierie JP,Choudry U.Muzikansky A,Yeap BY,Souba WW.OH MJ the effect of surgery and grade on outcome of gastrointestinal stromal tumors.Arch Surg 2001;136(4):383-9
[77] L. Zeleck la chimiothérapie des sarcomes des tissues mous. Mise au point. Cancer- radiothérapie 10 (2006) 68-71
[78] [78] Bonvalots, Canvalcanti A, le Pachaux C, Terruer P, Vanel D, Blay JY, et al. Rondomized trial of cytoreduction alone in patients with péritonêal sarcomatosis Eur J Surg Oncol 2005 ; 31 : 917- 23.
[79] Joensus H, Roberts Pjsarlomori Kala M, Andersson LC, Tervartiala P, Tuveson D, et al. Effect of the tyrosine Kinase inhibitor STI 571 in a patient with a métastasic gastrointestinal stromal tumor. E. Engl J Med 2001; 344: 1052- 1056.
[80] Van Oostrom at Judson I, Verweij Stoobants S, Donato Di, Paola E, Dimitrijevic Set al. safety and efficacy of imatinib ST571 in metastatic GISTs a phase I study. Lancet 2001; 358; 1421-1423.
[81] Verweij J, Van Oosterom A, Blay JY, Judson I, Rodenhuis S, Vandergaa FW et al. Imatinib mesylate(STI571 Glivec, Gleevec) is an active agent for GIST, but does not yield responses in other soft-tissue sarcomas that are unselected for a molecular target. results from an EORTC soft tissue and bone sarcoma group phase II study. Eur J Cancer 2003 sep; 395 (14); 2006-11.
[82] Verweij J, Casali PG, Zalcberg J, Le Cesne, A Reichardt P Blay JY et al. Progression free survival in gastrointestinal stromal tumors with high dose imatinib randomised trial. Lancet 2004; 364; 1127-34.
[83] Demerit GD, Von Mehren M, Blanke CD, Van Den Abbeele AD et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. N engl j med 2002;347:472-80
[84] Rankin C; Von Mehren M, Blanke C, Benjamin R, Fletcher CDM, Bramwell V et al . Dose effect of imatinib in patients with metastatic GISTs phase III sarcoma group study S0033.proc am soc clin oncol 2004; 22 abstract 9005 .
[85] Benjamin R, Choi H charnsangavej C, et al. We should desist using RECIST, at least in GIST. Connective tissue oncology society.2003 (8th annual meeting: abstract 195).
[86] Choi H, Charnsangavej C, De castro et al. CT tomography evaluation of the response of gasrointestinal sromal tumors after imatinib mesylate treatment: a
149
quantitative analysis correlated with FDG PET finding. Am J Roentgenol 2004;183:1619-28.
[87] Van den Abbeele AD, Badawi RD. Use of positron emission tomography in oncology and its potential role to assess response to imatinib mesylate therapy in gastrointestinal stromal tumors (GIST). Eur j cancer 2002;38:S60-65
[88] National comprehensive cancer network
[89] Ernst SI, Hubbs AE, Prygodzki RM, et al. Kit mutation portends poor prognosis in gastrointestinal stromal/smooth muscle tumors. Lab Invet 1998,78:1633-1636.
[90] Lasota J, Jasinski M, Sarlomo Rikala M, Miettinen M. Mutations in exon 11 of c-kit occur preferentially in malignant versus bengn gastrointestinal stromal tumors and do not occur in leiomyoma or leiomyosarcomas. Am J Pathol 1999 jan 154(1); 53-60
[91] Corless cl, mc greevely, haley a, town a, heinrich mc. Kit mutations are commen in incidebtal gastrointestinal stromal tumors one centimetre and less in size. Am J Pathol 2002 may 160 (5);1567-72.
[92] Emile JF, Theou N, Tabone S, et al. clinicopathologic, phenotypic, and genotypic characteristics of gastrointestinal mesenchymal tumors. Clin gastroenterol hepatol 2004;2:597-605.
[|93] Martin J, Poveda A, Liombart, Bosh A, Ramos R, Lopez Guerrero JA, et al. deletions affecting codons 557-558 of the c-kit gene indicate a poor prognosis in patients with gastrointestinal stromal tumors; a study by spanish group for sarcoma research. J Clin Oncol 2005 sep;1;23 (25);6190-8.
[94] M. C. Heinrich, J. S. Shoemaker, C. L. Corless, D. Hollis, G. D. Demetri, M. M. Bertagnolli, J. A. Fletcher. Correlation of target kinase genotype with clinical activity of imatinib mesylate (IM) in patients with metastatic GI stromal tumors (GISTs) expressing KIT (KIT+) JCO 2005 ASCO annual meeting proceeding vol 23 16S 2005;7
[95] Maria Debiec-Rychter, Raf Sciot, Axel Le Cesne, Marcus Schlemmer, Peter Hohenberger, Allan T. van Oosterom, Jean-Yves Blay, et al. KIT mutations and dose selection for imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours European Journal of Cancer , Volume 42, Issue 8 , May 2006, Pages 1093-1103
[96]Corless CL, Shoroeder A, Griffith D, Town A, Mc Greevey L, Harrell P et al. PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumors; frequency spectrum and in vitro sensitivity to imatinib. J clin oncol 2005; 23; 5357-64.
150