III./9.1. Epitheliális eredetű petefészekrákSzánthó András

Ebben a fejezetben a cél az epithelialis eredetű petefészekrákepidemiológiájának, tüneteinek, diagnosztikájának és akezelési lehetőségeinek áttekintése eset bemutatásánkeresztül.A felhasználó a fejezet feldolgozása után tisztában lesz adaganat felismerésének és a megfelelő kezeléskiválasztásának lépéseivel.

BevezetésA petefészekrák Magyarországon az ötödik leggyakoribb rosszindulatúdaganat a nők körében, a genitális tumorok között nemcsak aleggyakoribb előfordulású daganat, hanem a legtöbb haláleset okozójais. Korai esetekben tüneteket nem okoz, így felismerése szűréshiányában nem megoldott, az esetek háromnegyede a diagnózisfelállításakor már előre haladott stádiumban van.

Ebben a fejezetben egy valós eset feldolgozásával mutatjuk be ahámeredetű betegséget, a panaszoktól, a diagnosztikai lépéseken át azelrendelt kezelésig és a kezelés hatására bekövetkezett változásokig.

Kulcsszavak: petefészekrák, serosus, mucinosus, CA 125, paclitaxel,carboplatin, platinarezisztens, topotecan,

A fejezet felépítéseA.) Panaszok

B.) Anamnézis

C.) Vizsgálatok

D.) Döntés és kezelés

E.) Összefoglalás

A.) PanaszokA példában szereplő személy (60 éves nőbeteg) a következőpanaszokkal jelentkezik a rendelésen:

-kismedencei bizonytalan fájdalom,

-görcs,

-puffadás érzés, emésztési zavarok,

-fogyás, gyengeség.

-haskörfogata az elmúlt fél évben nőtt.

B.) Anamnézis

Első menstruációja: 12. éves korban. Utolsó menstruációja: 52 éveskorban volt. Terhességek száma: 2 (1 művi vetélés, 1 spontán szülés, él,egészséges). Műtétei: nem voltak. Transfusiót nem kapott. Gyógyszertúlérzékenysége nincs.

C.) VizsgálatokA nőgyógyászati beteg vizsgálata során a panaszok és az anamnézisfelvételét követően nőgyógyászati vizsgálatra kerül sor. Ennek soránelső lépésben a külső nemiszervek megtekintése szükséges, majdkolposcopos vizsgálatot és citológiai vizsgálatot követően fizikálisvizsgálatra (bimanuális hüvelyi vizsgálat) kerül sor.

Bimanualis vizsgálat: Ép külső nemiszervek. Közepesen tág vagina.Portio folytatásában normális nagyságú uterus tapintható. Jobboldalon szabad környezet, bal oldalon az uterussal szoroskapcsolatban, kötött, egyenetlen felszínű kb. 8-10 cm átmérőjű keményterime tapintható. A hasban folyadék tapintható. A Douglas üregetfelülről benyomja a tapintható terime.

Kolposcopos vizsgálat: méhszáj harántrés, atrophias portiohám.

Rectalis digitalis vizsgálat: A rectumot oldalról és felülről keményterime domborítja be a nyálkahártya sima tapintatú.

Milyen vizsgálatokat kér?

A kismedencei terimék kimutatására és a dignitás megítélésére, tehát,hogy a talált elváltozás várhatóan jóindulatú vagy rosszindulatúnakítélhető a színkódolt ultrahang vizsgálat (color doppler) nyújtja alegnagyobb segítséget. A korszerű keresztmetszeti digitális képalkotóeljárások (CT, MR, PET-CT) lényegesen drágábbak és nehezebbenhozzáférhetők, bizonyos estekben azonban a folyamat kiterjedésénekilletve az áttétek számának és helyének meghatározásában nagyszerepük van.

A rutin labor vizsgálatokon (vérkép, vese funkciós vizsgálatok, az ionháztartás és vizelet vizsgálata) kívül petefészek daganatos betegséggyanúja esetén tumor marker vizsgálat (CA 125) végzése is lényeges,az esetek kétharmadában emelkedett érték található (> 35 IU/ml), melytöbb ezer feletti is lehet, azonban a negatív CA 125 eredmény még nemzárja ki petefészekrák jelenlétét.

Az adott beteg esetében labor és hüvelyi ultrahang vizsgálat történt.

A labor vizsgálati eredmények a betegnél vérszegénységet, valamintjelentősen emelkedett CA 125 értéket adtak.

A hüvelyi ultrahang vizsgálat a 63x42 mm nagyságú uterus mellett baloldalon 78x82mm nagyságú, szabálytalan határú, többrekeszes,cystikus terime ábrázolódott. A septumok kiszélesedettek, 6-7 mmvastagok. A septumok és a cystikus képletek belfelszínéről számoskarfiolszerű, papillaris növedék indul ki. A képletben kóros érhálózat ésalacsony rezisztenciájú áramlás észlelhető. A Douglasban jelentősmennyiségű szabad folyadék.

Differenciál diagnosztikai szempontból milyen kórképek jöhetnekszóba? (1. ábra)

A petefészek rosszindulatú daganatait elsősorban a jóindulatúdaganatoktól és a funkcionális cystáktól kell elkülöníteni.Kismedencére korlátozódó esetekben a petefészekrák lehetőségétutánozhatja tubo-ovariális tályog, endometriozis, vagy megcsavarodottméh leiomyoma. A vastagbél gyulladásos vagy daganatos betegségeitis ki kell zárni a diagnózis keresése során. Colon carcinoma, ritkánpedig emlőkrák áttéte utánozhatja az előrehaladott ovárium carcinomaklinikai képét. A color doppler UH, szükség esetén CT, MR és a laborvizsgálatok erősíthetik, vagy zárhatják ki petefészekrák jelenlétét. (2.ábra)

D.) Döntés és kezelésMint minden daganatos megbetegedés esetén a betegre szabottoptimális kezelés meghatározása multidiszciplináris team feladata.

A nőgyógyászati onkológiai szakbizottság a leletek áttekintésétkövetően a rosszindulatú petefészekrák alapos gyanúja miattstádiumbeosztó hasműtét staging laparotomia) végzését javasolta.

A nőgyógyászati daganatos betegségek esetében a Nemzetközi Szülészés Nőgyógyász Társaság (FIGO) által leírt stádiumbeosztást kellalkalmazni. (3. ábra)

A stádium pontos meghatározása céljából alsó középvonali hasmetszéstkövetően a szabad hasi folyadékból, vagy ennek hiányában sóoldattaltörténő hasi „mosás” végzése és a nyert anyag citológiai vizsgálataindokolt. A műtét során a méh, a petefészkek, petevezeték teljes és acseplesz részleges eltávolítása történik. A peritoneumról és akismedencei nyirokcsomókból szövettani vizsgálatra mintavételjavasolt. Az esetek kétharmadában a folyamat előrehaladottstádiumban (III vagy IV stádium) van, ilyenkor a macroscoposanlátható daganat nem távolítható el teljes egészében, ezen esetekben acél a daganat megkisebbítése (debulking). Komplettnek akkortekinthető a műtét, ha daganatmentes állapotot sikerül létrehozni,optimálisnak amennyiben <1cm, inkomplettnek ha > 1cm daganatosszövet marad vissza a hasűrben. Az optimális sejtcsökkentéshez sorkerülhet a bél eltávolítására, ezért minden olyan esetben, hapetefészekrák gyanúja miatt kerül sor műtétre, a betegeknek megfelelőbélelőkészítés szükséges.

Az eltávolított anyag részletes szövettani vizsgálatát követőenhatározható meg pontosan a daganat típusa, hisztopatológiai súlyossága(grade) és a folyamat kiterjedése, stádiuma.

Szövettani csoportosítás

A petefészek rosszindulatú daganatainak 80-85%-a a cöloma hámbólalakul ki, ezek a hámeredetű rákok (epithelialis carcinoma). Arosszindulatú daganatok képződhetnek még primitív germinatívsejtekből, speciális gonadalis strómából vagy nem specifikusmesenchymából. A petefészkekben lehetnek áttéti daganatok,leggyakrabban a gastro-intestinalis daganatok illetve az emlő tumorokadnak metasztázist az ováriumba.

A hámeredetű petefészekrákok az alábbi csoportokba oszthatók (4.ábra).

A serosus korai stádiumai(I és IIA) esetében is afolyamat 30%-bankétoldali!

A serosus tumorok hámja a petevezetékek hámjához hasonló. A koraistádiumok (I és IIA) esetében is a folyamat 30%-ban kétoldali. Amucinosus daganatok hámja az endocervicalis hámhoz hasonló, ésgyakran hatalmas méretűre (akár 20 cm átmérőjűre) is megnőhetnek,10-20%-ban kétoldaliak. Az endometrioid daganat a méhtest rákjáhozhasonló szerkezetű és 20%-ban együtt is jár méhtestrákkal. Az esetek10%-ban kétoldali. Hozzávetőlegesen 10%-ban endometriózis iskimutatható, az endometriózis rosszindulatú elfajulása a betegek1%-ban fordulhat elő. A világos-sejtes daganat ritkábban előfordulótumor, az esetek 25%-ban endometriózissal jár együtt. A Brennerdaganatok a petefészek daganatainak 2-3%-t adják és 2%-krosszindulatú. A Brenner daganatok 10%-a az ellenoldalipetefészekben mucinosus cystadenomával vagy dermoid cystával járegyütt.

A borderline daganatokviselkedése nemagresszív, ritkánterjednek a hasűrbe éselvétve alakulnak átrosszindulatú daganattá.

Bármely fenti szövettani szerkezetű daganatból előfordulhat alacsonymalignitási potenciállal bíró daganat azaz borderline tumor. Arosszindulatú serosus daganatok 5-10%-a borderline daganat, míg amucinosus tumorok 20%-a kerül ebbe a csoportba, a világos-sejtesdaganatok és a Brenner tumorok között ritkán fordul elő borderlinetípus. A borderline daganatok viselkedése nem agresszív, ritkánterjednek a hasűrbe és elvétve alakulnak át rosszindulatú daganattá.

A műtét eredményességét és a szövettani leletet értékelve és a gradeilletve a stádium meghatározását követően ismételten onko-team dönta beteg további kezeléséről.

Betegünk esetében suboptimális műtét történt, mely során a méhet,petefészkeket, petevezetékeket eltávolítottuk és a cseplesz részlegesreszekciója történt. A peritoneumon számos borsónyi, babnyimetastasisnak imponáló képlet maradt vissza. A szövettani lelet apetefészek grade 3 súlyosságú mucinosus cystadenocarcinomájátigazolta.

Kemoterápia

Az elsődleges műtéti beavatkozást kombinált citosztatikus kemoterápiaadása követte, mely során alapkezelésként taxán-platina (paclitaxel-carboplatin) tartalmú kezelést alkalmaztunk, 3 hetente 6 ciklusban.

Epithelialis eredetűtumork esetében a „Goldstandard” a paclitaxel-carboplatin kemoterápiáskezelés!

Idős és/vagy rossz általános állapotú betegeknél platina tartalmúmonoterápia alkalmazása is szóba jön. A gyógyszeres kezelésre adottválaszt tumor marker (CA 125) és UH és/vagy CT vizsgálattalhatároztuk meg a kiindulási leletekkel összevetve.

A CA 125 normál értékre csökkent, ultrahang és CT vizsgálattaldaganatot kimutatni nem tudtunk.

Ezt követően havonta tumor marker vizsgálatot és 3 havonta ultrahangvizsgálatot végeztünk.

A platina alapú kezelésekkel elérhető magas válaszadás (80%) azeredményes terápia kezdetét jelenti csupán. A hatékonyságmegítélésében a daganatmentes időtartamnak és a túlélésnek nagyobb ajelentősége, a hosszú távú eredmények nem kielégítőek, kevésbétartósak. Még a szövettanilag igazolt teljes remisszió sem eredményezminden esetben hosszabb túlélést, a komplett patológiai remissziók 40%-ában megfigyelhető két éven belüli kiújulás.

Daganat kiújulás

Betegünk esetében a rendszeres ellenőrzés során a kezelés befejezését

követő 10 hónappal ismételten emelkedni kezdett a CA 125 érték, majdultrahang vizsgálattal a hüvelycsonktól bal oldal felé ismételtenfokozott érrajzolatú, malignus struktúrájú 3,5 cm átmérőjű teriméttaláltunk, mely bimanuális vizsgálattal csak kevéssé kötöttnekimponált. A hasban jelentős mennyiségű ascites volt igazolható. CTvizsgálattal más területen recidívát nem igazoltunk.

Nagyon fontos tehát aremisszióban levőbetegek rendszeres ésszakszerű ellenőrzése.

A recidívák időben történő felismerése az egyik legfontosabb tényező,ami döntően meghatározhatja a beteg életkilátásait. Nagyon fontostehát a remisszióban levő betegek rendszeres és szakszerű ellenőrzése.Ebben nagy segítséget ad a rendszeres tumor marker ellenőrzés, deugyanilyen fontos a rendszeres ultrahangvizsgálat, színkódoltúgynevezett color Doppler segítségével. Eltérés esetén CT vizsgálatvégzése szükséges. 35 és 100 IU/ml közé emelkedett szérum CA 125érték esetén a betegek 90%-ban perzisztáló tumor, illetve recidívaigazolható ismételt laparotomia során, 100 IU/ml érték felett pedig azesetek többségében tumor található. Suspect eredmények esetén szóbajön a peritoneális mosófolyadék citológiai ellenőrzése és ennekpozitivitása esetén laparotomia végzése.

Komoly gondot jelentenek azon betegek, akiknél csak a tumormarkerszint emelkedése látható és a képalkotó eljárásokkal nem sikerül tumortkimutatni. Amennyiben a peritonealis mosófolyadék eredménye semutal recidívára, szoros ellenőrzés jöhet szóba. Az időben felismert éskezelt recidívák esetén lényegesen jobb eredmények érhetők el.

Onkoteam döntése alapján ismételt laparotomia történt, mely során 6liter ascites lebocsájtását követően a kismedencei tumoros recidívátteljes egészében sikerült eltávolítani. A szövettani vizsgálat a korábbidaganat kiújulását erősítette meg, az ascitesben daganat sejteketmutatott ki.

A daganat kiújulásagyakrabban fordul elővilágossejtes vagymucinosus szövettaniszerkezetű daganatokesetén.

A daganat kiújulása gyakrabban fordul elő világossejtes vagymucinosus szövettani szerkezetű daganatok esetén. Ugyancsak kedveza recidíva kialakulásának, ha nem platina alapú kemoterápiábanrészesült a beteg, valamint a rossz általános állapot, az idősebb életkor,az előrehaladott stádium, ascites jelenléte és a nagy kiterjedésűdaganat. Jelentősen befolyásolja a relapsus kialakulását a szövettanisúlyosság, grade 1 esetében: 22%, grade 2 esetében: 39%, grade 3esetében: 56% -os recidíva aránnyal kell számolni. A fenti faktorokelemzése segít recidíva kialakulása esetén a második vonalbeli kezelésmeghatározásához.

Mi alapján határozzukmeg, hogy valaki platinaérzékeny vagyrezisztens?

Az egyik legfontosabb kérdés azonban az első vonalbeli kezeléshatásosságának meghatározása. Azon betegek, akik platina alapúkezelésben részesültek két csoportra oszthatók, a platina-érzékeny és aplatina-rezisztens csoportra. Az első csoportba tartoznak azon esetek,ahol a platinakezelés óta eltelt idő > 6 hónap, a második csoportbakerülnek, akiknél a folyamat a platinakezelés alatt is továbbprogrediált, illetve a kezelés befejezését követő 6 hónapon belül márismételten megjelent a daganat. Az eredményességet döntőenbefolyásolja az elsődleges kezelés óta eltelt idő. Amennyiben a kezelésóta 5-12 hónap telt el, az ismételt kezeléstől 26 %-ban várhatóeredmény, ha 13-24 hónap az eltelt idő, akkor 33 %-os, és ha 2 évnélhosszabb idő telt el, úgy már 59 %-os kezelési hatásossággalszámolhatunk. Miután igen fontos a platinamentes időszak hossza,korai recidíva esetén más kombinációk jönnek szóba.

Betegünk esetében második vonalbeli kezelésre tekintettel az egy évenbelüli kiújulásra, olyan daganatellenes gyógyszerek jönnek szóba,

melyekkel a platina mentes időszak meghosszabbítható.

Leggyakrabban liposomalis capsulába helyezett doxorubicin,topotecan, etoposid, gemcitabin adásával érhető el megfelelőeredmény.

Milyen készítményeketalkalmazhatunkmásodvonalbelikezelésként?

A nőgyógyászati multidiszciplináris onkológiai szakbizottság javaslataalapján Caelyx kezelést indítottunk, melyet 4 hetente összesen 6alkalommal kapott a beteg. A kezelés hatására állapota javult, CA 125értéke ismételten normalizálódott. Rendszeres ellenőrzéseketvégeztünk, majd fél év elteltével a CA 125 szint ismét emelkedni kezdetttöbb száz feletti értéknél, kimutatható morfológiai eltérést sem CT semUH nem igazolt, ascitesen kívül, melynek lebocsátást követően a tumorcitológiai vizsgálat pozitív eredményt adott, így ismételten, mostharmadik vonalú daganat ellenes gyógyszeres kezelést kezdtünktopoizomeras II gátló (Hycamtin) 3 hetente történő adagolásával.

E.) ÖszefoglalásA petefészek rosszindulatú daganatai aspecifikus panaszokat okoznak,így felismerésük későn, a folyamat előrehaladtával történik. Adiagnosztikában a legnagyobb segítséget a színkódolt ultrahangvizsgálat és az esetek nagyobb részében a tumor marker (CA 125)eredmény emelkedett értéke adja. CT és UH vizsgálattal az esetlegesszervi és kiterjedt nyirokcsomó érintettségről lehet képet kapni. Ascitesesetén a műtét előtt végzett punkció citológiai vizsgálata is igazolhatjaa daganatot. A pontos diagnózist és stádiumot alsó középvonalbelihasmetszés útján végzett műtét adja, mely során törekedni kell amaximális tumor redukcióra. A beteg további sorsát a visszamaradtdaganat szövet nagysága meghatározza, ez tekintendő a legfontosabbprognosztikai faktornak. A szövettani lelet birtokában kiegészítőkombinált ciklikus polikemoterápia végzendő, az első vonalban taxanés platina alapú szerekkel. Rendszeres ellenőrzés szükséges aremisszióba került betegeknél, mert jelentős számban történik adaganat kiújulása, melyet operatív és/vagy második illetve szükségesetén harmadik vonalú kemoterápia követ.

HivatkozásokM. A. Bookman The addition of new drugs to standardtherapy in the first-line treatment of ovarian cancer Ann Oncol(2010) 21(suppl 7)

J. A. Ledermann and R. S. Kristeleit Optimal treatment forrelapsing ovarian cancer Ann Oncol (2010) 21(suppl 7)

Winter WE 3rd., Maxwell GL, Tian C, et al:. Prognosticfactors for stage III epithelial ovarian cancer: a GynecologicOncology Group Study. J Clin Oncol 2007;25:3621-3627.

Hennessy BT, Coleman RL, Markman M: Ovarian cancerLancet 2009;374,1371-82

Markman M: Optimal management of recurrent ovariancancer Int J Gynecol Cancer 2009;Suppl 2, S 40-3.

National Comprehensive Cancer Network, Ovarian CancerGuideline Version 2010