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Terapéutica antimicrobiana

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I. ANTIMICROBIANOS: CLASIFICACIÓN, MECANISMO DE

ACCIÓN, ESPECTRO y FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA.

Generalidades sobre espectro de acción e indicaciones de cada

familia. Conceptos de farmacocinética y farmacodinamia clínica.

Dosificación de antimicrobianos en situaciones especiales: insuficiencia

renal, insuficiencia hepática, obesidad mórbida y en el anciano. Nuevos

antibióticos.

1. Clasificación de los antibióticos. Mecanismos de acción. Efecto

Bactericida y Bacteriostático

Habitualmente los antibacterianos se clasifican en diferentes grupos según

su estructura química, actividad, efecto antimicrobiano o mecanismo de acción.

Este último suele estar ligado a la estructura química y existen cinco mecanismos

de acción principales:

1. Inhibición de la síntesis de la pared bacteriana (actúan impidiendo la

formación del peptidoglucano).

2. Alteración de la permeabilidad de la membrana citoplasmática (destruyen

la bacteria).

3. Inhibición de la síntesis proteica en el ribosoma.

4. Bloqueo de la síntesis de ácidos nucleicos.

5. Inhibición de la síntesis de cofactores metabólicos (es el caso de las

sulfamidas, que actúan bloqueando la síntesis de folatos)

Además de estos cinco, existen otros mecanismos añadidos, como en el

caso de los macrólidos, que poseen la capacidad de disminuir la fijación y

adherencia bacterianas, reducir la producción de toxinas y exotoxinas y facilitar la

acción del complemento. Además, en el caso de los β-lactámicos, pueden llevar un

inhibidor de enzimas inactivadoras de antibióticos, como las β-lactamasas, que se

utilizan para recuperar la actividad del β-lactámico. Las principales combinaciones

son amoxicilina-ácido clavulánico, piperacilina-tazobactam y ampicilina-sulbactam

(esta última ya no está comercializada).


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MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ANTIMICROBIANOS

Por su efecto antibacteriano, se clasifican en

bactericidas: cuando su acción es letal, destruyen la bacteria, lo que le

impedirá volver a crecer después de desaparecido el antibiótico del medio y

bacteriostáticos: cuando provocan una inhibición del crecimiento sin

destruir la bacteria, por lo que una vez desaparecido el fármaco del medio, el

microorganismo podría volver a crecer (sobre todo si el sistema inmune no colaboró

en su destrucción).

Sin embargo, ambos términos no son excluyentes entre sí para un mismo

antibiótico, ya que un mismo fármaco puede comportarse como bacteriostático o

bactericida, independientemente de su mecanismo de acción, dependiendo de la

concentración que alcance en el foco infeccioso o de su afinidad por la estructura

diana.


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2. Principios de la terapia anti-infecciosa

Cuando se indica un tratamiento antibiótico es importante una evaluación

que incluya el tipo de infección (nos indicará con cierta probabilidad el agente

causal), los condicionantes de gravedad, la identificación y características del

agente causal y los factores del hospedador y del antibiótico que se pretende

utilizar. La complejidad del tratamiento antiinfeccioso contempla todas las

relaciones que pueden existir entre el germen, el antibiótico y el paciente. Esto

está representado en la figura siguiente en el llamado triángulo de Davis

2.1- Conceptos de farmacocinética y farmacodinamia clínica

En los años 90, se empezaron a describir nuevos parámetros que

combinaban la farmacocinética y la farmacodinámica y la relación cuantitativa entre

un parámetro farmacocinético (ABC, Cmax o nivel pico…) y un parámetro

microbiológico (como CMI) es lo que se llama un índice FC/FD. Estos parámetros

han ido demostrando su valor en la clínica mediante estudios de erradicación y

eficacia clínica y según ellos se han clasificado los antibióticos en tres grandes

grupos:

a- Efecto bactericida concentración-dependiente:


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Este modelo es válido sobre todo, para antibióticos cuyo mecanismo de

acción dependa preferentemente de la concentración en el foco. El ratio

Cmax/CMI: representa la cantidad de veces que la concentración máxima de un

antibiótico supera a la CMI de un determinado microorganismo. Depende del

microorganismo, el régimen posológico y del efecto postantibiótico (EPA). Presenta

una buena relación con la capacidad de penetración tisular del antibiótico. Este

cociente debe superar un determinado nivel para que defina una verdadera eficacia

del fármaco. El prototipo de este grupo son los aminoglucósidos, que tienen efecto

bactericida y EPA prolongado contra gram(-) Por este concepto se ha promovido la

dosificación de los aminoglucósidos en administración en régimen de intervalo

extendido (una dosis única al día) , con ventajas en cuanto a eficacia clínica y

microbiológica, ahorro económico y menor riesgo de aparición de nefrotoxicidad.

Hay algunas situaciones clínicas en las que por el momento no se aconseja

al no existir suficiente evidencia: quemaduras>20%, neonatos, fibrosis quística, IR

ascitis, embarazo, endocarditis, anasarca, diálisis, infecciones micobacterias…

B - Efecto bactericida tiempo-dependiente: T > CMI

Representa el tiempo del intervalo interdosis durante el cual la

concentración del antibiótico supera la CMI para un determinado microorganismo.

No importa tanto la concentración, sino el tiempo durante el cual superen la CMI.

El prototipo de este grupo son los β-lactámicos (Penicilinas, cefalosporinas,

carbapenemes). Tienen un efecto bactericida lento y relacionado con el tiempo en

que la concentración se mantiene por encima de la CMI. Su actividad bactericida

máxima se da con concentración 4-5 veces la CMI y no aumenta con

concentraciones mayores

Respecto a los antibióticos β-lactámicos, se asume que el máximo efecto

terapéutico se consigue cuando el T > CMI es superior al 50-60% del intervalo de

dosificación, dependiendo del microorganismo a tratar y de la población de

pacientes (en pacientes inmunodeprimidos, se aconseja conseguir valores de T >

CMI cercanos al 90-100%). Cuando la CMI del microorganismo a tratar es baja, los


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regímenes de dosificación habitualmente empleados, en perfusiones cortas (15-30

min) intermitentes, son perfectamente adecuados. Sin embargo, en el caso de

microorganismos con CMI más elevadas, la práctica estándar no consigue optimizar

el índice FC/FD. En estos casos, hay que plantear nuevas estrategias terapéuticas

que aumenten el tiempo en el que la concentración del fármaco esté por encima de

la CMI tales como:

- aumentar la dosis en cada administración,

- aumentar la frecuencia de administración,

- prolongar el tiempo de infusión mediante la perfusión extendida

intermitente (PE) o la perfusión continua (PF). Cabe destacar también que el

empleo de la infusión continua de β-lactámicos no solo conlleva una mayor

probabilidad de alcanzar el T > CMI óptimo sino que permite la optimización de

dicho índice con menor dosis total diaria respecto a las pautas de administración en

bolus.

Estos conceptos explican el porqué algunos antibióticos han demostrado

similar o mayor eficacia cuando se administran en perfusión continua, aún a

concentraciones menores de las habituales (Ceftazidima en la neumonía

nosocomial) y que las dosificaciones de los β-lactámicos deban ser más frecuentes

que las de otros fármacos con otros mecanismos de acción. El mero hecho de

aumentar el tiempo de infusión de los carbapenemes (imipenem, meropenem) a

una hora de infusión, puede optimizar su respuesta.

A la hora de llevar esta teoría a la práctica, hay que tener en cuenta

aspectos como la estabilidad del antibiótico en solución (es necesaria la consulta de

los tiempos de estabilidad en solución de cada antibiótico) y la necesidad de un

acceso permanente y exclusivo. La figura siguiente muestra un ejemplo de como la

administración de ceftazidima en infusión continua mejora el ratio T > CMI, incluso

para cepas de P. aeruginosa con CMI más elevadas.


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C- Antibióticos cuyo efecto depende de la optimización del índice

ABC/CMI

Son aquellos en los que la respuesta es óptima cuando se maximiza el nº de

veces que el área bajo la curva (ABC) supera a la CMI. Es el más representativo de

la penetración tisular de los antibióticos. Para que un antibiótico se considere eficaz

para un determinado microorganismo se requiere que este cociente sea >125

(gérmenes Gram (-)) y >40 (gérmenes Gram (+)).

El prototipo de este grupo son las quinolonas y la vancomicina. Para

maximizar este índice, la mejor opción es aumentar las dosis administradas. Esto

explica la evolución que han sufrido con el tiempo por ejemplo la dosis de

quinolonas como levofloxacino (se empezó con 250mg/día, luego se pasó a

500mg/día y ahora hay infecciones donde se administran 750mg día o 500mg/12h

en el primer día de tratamiento). La figura muestra como al maximizar el ratio

ABC/CMI, aumenta notablemente el porcentaje de pacientes que negativizan los

cultivos, y que es mejor a partir de un ratio mayor de 125.


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¿Es posible aplicar estos conceptos en la práctica clínica?

En los últimos años, han aparecido distintos fármacos que pretenden

explotar estos conceptos para diferenciarse del resto. Es el caso de doripenem, un

carbapenem que tiene una mayor estabilidad que los anteriormente conocidos y por

ello puede administrarse en infusiones de 4 horas, mejorando el índice T > CMI, o

el caso de la formulación de Augmentine plus® que es una mezcla de una forma de

liberación inmediata y otra de liberación sostenida y que aumenta de igual forma el

T > CMI, con lo que en teoría puede alcanzar niveles óptimos de respuesta contra

cepas por ejemplo de neumococo con CMI cercanas a 4.

Los estudios que han analizado la relación entre los parámetros PK/PD de

vancomicina y la evolución clínica de la infección o erradicación de S. aureus

resistente a meticilina (SARM), indican que un valor de ABC/CMI superior a 400 se

asocia con una mayor probabilidad de curación clínica. Con las dosis habituales, si

tratamos microorganismos con CMI inferiores a 1mg/L, el valor del ABC/CMI puede

ser superior a 350-400, mientras que para microorganismos con CMI superiores o

iguales a 1, sería muy difícil llegar a optimizar los valores ABC/CMI (habría que

aumentar dosis con el consiguiente riesgo de daño renal), por lo que no estaría

recomendado el tratamiento con vancomicina

2.2. Implicaciones del foco de la infección

Para que un antimicrobiano sea eficaz debe alcanzar concentraciones

suficientes en el lugar de infección lo que condiciona su elección, la dosis y la vía de

administración. Además de la concentración del fármaco, hay otros condicionantes

que pueden modificar su actividad a nivel local, como la presencia de material

purulento, medio anaerobio, y pH ácido en el lugar de la infección. Esto que es

habitual por ejemplo en los abscesos inhibe la actividad de los aminoglucósidos. La

presencia de material hemático disminuye la acción de penicilinas y tetraciclinas.

Por ello suele ser esencial el drenaje en el tratamiento de las infecciones supuradas.

Existen localizaciones en las que la penetración del antibiótico es débil

(meningitis, endocarditis, osteomielitis, prostatitis e infecciones oculares son un

buen ejemplo) y se necesitarán dosis superiores a las habituales o fármacos con

buena difusión en esos tejidos. Por ello es imprescindible conocer la penetración

tisular de cada antibiótico. Así por ejemplo, los aminoglucósidos difunden mal en

tejido pulmonar y daptomicina es inhibida por el surfactante por lo que no debe

usarse en neumonías. Las quinolonas, macrólidos y azálidos se encuentran bien

distribuidos a lo largo del tracto respiratorio

En el tratamiento de las infecciones del sistema nervioso central es

especialmente importante la capacidad del antibiótico para atravesar la barrera

hematoencefálica (BHE). La difusión depende del tamaño de la molécula, el

carácter lipófilo (aunque los muy lipófilos también tienen aumentada la unión a

proteínas y esto disminuye la difusión), el pH (disminuye en meningitis)… Es

imprescindible que la concentración del antibiótico en el líquido cefalorraquídeo

(LCR) sea superior a la concentración mínima bactericida, es decir, que el llamado


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índice bactericida sea superior a 1, siendo óptimo un valor de 10. La inflamación

meníngea incrementa hasta 10 veces la difusión de los antibióticos, fenómeno que

decrece rápidamente en 24-48 horas de comenzado el tratamiento, si esta

inflamación disminuye. Los antibióticos que durante la inflamación meníngea no

alcanzan en LCR el 20% de la concentración en plasma, atraviesan escasamente la

BHE cuando la inflamación meníngea disminuye, por lo que no son adecuados para

el tratamiento de estas infecciones. Cuando, por las condiciones farmacocinéticas

del antibiótico a administrar, no es posible lograr la concentración necesaria en el

LCR mediante su administración por vía sistémica, aquélla puede alcanzarse

mediante su instilación directa por vía intraventricular o intratecal. La dosificación

antibiótica inicialmente administrada debe ser mantenida a lo largo de todo el

tratamiento, sin disminuir la dosis cuando el paciente mejora, ya que a medida que

se normaliza la BHE la penetración del antibiótico en el LCR disminuye

Los β-lactámicos difunden mal al LCR. Ceftriaxona y cefotaxima tienen

similar capacidad para atravesar la BHE. La dosis máxima de ceftriaxona

recomendada es de 4 g/día por la posibilidad de aparición de barro biliar. Esta dosis

puede ser insuficiente para el tratamiento de cepas con CMI elevadas, por lo que en

estos casos se recomienda administrar cefotaxima.

Entre los glucopéptidos, la teicoplanina prácticamente no difunde al LCR y la

vancomicina lo hace de forma irregular (5-40% de las concentraciones

plasmáticas). Con frecuencia, estas concentraciones son infraterapéuticas (además

la dexametasona puede disminuir la penetración de vancomicina en LCR) por lo que

es imprescindible monitorizar las concentraciones plasmáticas y se ha recomendado

la administración de vancomicina en perfusión continua con una dosis de carga.

Linezolid atraviesa muy bien la BHE, con concentraciones en LCR del 70% de las

concentraciones plasmáticas y de hasta el 160% en meningitis, alcanzando cifras

muy por encima de las CMI de los microorganismos sensibles.

Determinados fármacos difunden mejor en estos tejidos:

-LCR: Cefalosporinas de 3ª y 4ª, Metronidazol, Cloramfenicol, Sulfamidas,

Rifampicina y Linezolid;

- Próstata: Quinolonas, Cotrimoxazol, Doxiciclina;

- Tejido ocular: Cloramfenicol tópico, Cefalosporinas a altas dosis,

Quinolonas;

Mientras otros están especialmente contraindicados:

Pulmón: escasa penetración de AMG, Daptomicina inactivada por el

surfactante

Teniendo lo anterior en cuenta, existirán determinados factores que

recomienden utilizar antibióticos que preferentemente tengan una acción

bactericida: microorganismo de crecimiento lento, infección grave, difusión rápida

de la infección y tendencia a la cronicidad; infección en órgano vital o supuración

cerrada; mala perfusión en abscesos crónicos y tejido edematoso; mala difusión en


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meninges, ojos, próstata y hueso; poca defensa local en LCR/cerebro, ojos,

cartílago, hueso y en neutropenia.

2.3. Dosificación en situaciones especiales

La elección de la posología de un fármaco exige la contemplación de todas

las circunstancias especiales que pueden concurrir en el paciente y, dentro de ellas,

de las que pueden afectar a cualquiera de los procesos farmacocinéticos,

principalmente: absorción, distribución metabolismo y eliminación. Si bien todas

ellas pueden tener su relevancia, son las que afectan de forma preferente como

variación del volumen de distribución y de la eliminación de los fármacos, las que

adquieren especial importancia por 2 razones: son muy frecuentes en los pacientes

que precisan antibioticoterapia y la repercusión sobre los fármacos es

especialmente notable

Es importante conocer el concepto de Volumen de distribución de un

antibiótico (Vd) pues implica un ajuste de dosificación; el Vd está elevado en:

sepsis, politraumatismos, fibrosis quística, grandes quemados y anasarca; estará

disminuido en caso de obesidad, deshidratación y emaciación. Un Vd reducido

implica facilidad para la toxicidad y un Vd aumentado favorece menor eficacia que

hará ajustar dosis por Kg de peso ideal (no el real) en obesos para evitar toxicidad

o aumentar dosis en quemados por reducida eficacia.

En el caso de las alteraciones en la eliminación de fármacos

(insuficiencia renal y hepática), el impacto que puede tener una alteración en la

función hepática y/o renal dependerá, lógicamente, del tipo y de la gravedad de la

alteración y de la vía preferente de eliminación del fármaco. Para reconocer a los

fármacos que precisan ajustes posológicos o de intervalo es necesario comprobar el

grado de participación del riñón y del metabolismo hepático en la excrección tanto

del fármaco como de sus metabolitos si estos son activos. Se debe estudiar el valor

relativo del aclaramiento renal y extrarenal utilizando como referencia el

aclaramiento total.

¿Cómo ajustar la dosis de los fármacos cuando hay insuficiencia

renal o hepática?

La prescripción de un fármaco del que conocemos que puede ver alterada su

eliminación por un problema renal y/o hepática se puede hacer modificando la dosis

(es la responsable directa de proporcionar una concentración plasmática concreta)

o modificando el intervalo de administración (del que depende que se mantenga la

concentración en el tiempo). Puesto que la función excretora alterada afecta más a

la secuencia de concentraciones en el tiempo que a su magnitud, lo más acertado

será ajustar el intervalo.

De las distintas fórmulas de predicción de la función renal existentes, la

que se usa más habitualmente para estimar los ajustes posológicos de los fármacos

es la de Cockroft-Gault (CG) (tabla IR, IH). Existen publicaciones que comparan


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esta estimación frente a la realizada con otra fórmula como la Modification of Diet

in Renal Disease (MDRD), con el aclaramiento de creatinina en orina de 24h

(ClCr24h) como método de referencia y suelen encontrar índices de concordancia

variables entre las dos fórmulas. Actualmente se admite utilizar MDRD para

identificar los pacientes que pueden necesitar ajustes y CG para la posología. En la

tabla se han recogido los antibacterianos utilizados en el hospital y las

recomendaciones de ajuste basadas en dos guías de consulta habitual y en la ficha

técnica de cada producto. Estos ajustes sirven de orientación pero en cada caso

habrá que valorar las características de la infección, gravedad del paciente, riesgo

de toxicidad, etc.

La insuficiencia hepática es mucho mas problemática; por las diferencias

existentes en la repercusion de cada tipo de enfermedad sobre la función de este

órgano, y por la ausencia de relación entre las alteraciones de las pruebas

funcionales hepáticas y los parámetros de eliminación de los fármacos. En este

sentido, debe recordarse que el hıgado participa en la eliminación de los fármacos a

través de metabolismo microsomal y no microsomal, y de la excreción biliar, que

pueden acontecer o no, en mayor o menor grado, simultáneamente en un mismo

fármaco. Además, las consecuencias del metabolismo pueden ser distintas:

inactivación del fármaco con transformación en un derivado inofensivo, activación

del fármaco y/o transformación en metabolitos más tóxicos. Para complicar mas si

cabe este cuadro, hay que considerar que la insuficiencia hepática puede conllevar

alteraciones asociadas de función renal e Hipoalbuminemia que incidirán en

provocar alteraciones específicas y sobreañadidas a las de la propia función

hepática.

A diferencia de la función renal, ninguno de los test utilizados para valorar la

función hepática se ha correlacionado bien con los parámetros farmacocinéticos de

los medicamentos. Tanto la FDA como la EMA recomiendan la identificación de los

pacientes de riesgo y proponer un ajuste de dosis del medicamento. Establecen que

se deben categorizar los pacientes según la escala Child-Pugh.

De forma general, se pueden hacer algunas recomendaciones para el ajuste

posológico empírico en insuficiencia hepática:

• Medicamentos de extracción hepática alta: disminuir la dosis.

• Medicamentos con extracción hepática baja y >90% unión a proteínas: ajustar

según la concentración de medicamento no unido a proteínas, aunque la

concentración total sea normal.

• Medicamentos con baja extracción hepática y <90% unión a proteínas: ajustar

según los niveles plasmáticos totales.

• Medicamentos que se eliminan inalterados por el riñón: el aclaramiento de

creatinina sobreestima la filtración glomerular en estos pacientes.

- El volumen de distribución de los medicamentos hidrofílicos aumenta en pacientes

con edema o ascitis.

- Precaución en pacientes con Child-Pugh C

Comentario especial precisa el ajuste de dosis en obesidad mórbida. El Vd

de los obesos está aumentado, pero no de forma directa al peso total puesto que el

tejido adiposo no se considera tejido que “acepte” bien la dosis de fármaco (el

tejido graso tiene menos fluido extracelular que el magro) por lo que habrá un


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exceso del fármaco si se dosifica por el peso total, favoreciéndose así su toxicidad,

por lo que generalmente se suele hacer por Kg de peso ideal (PI) o ajustado (PA):

PI hombres: [(altura (cm)-150) × 0,92] + 50 Kg ; PI mujeres: [(altura (cm)-150)

× 0,92] + 45,5 Kg; PA es: PA: PI + [c × (PT-PI)] , donde c es un factor de

corrección que representa el porcentaje del exceso de peso en el que se estima que

se distribuye el fármaco.

En el caso de los aminoglucósidos por ejemplo, si se dosifica en función del

peso total, se pueden alcanzar concentraciones entre un 22 a un 26% superiores a

las deseadas. Por eso se sugiere el ajuste con el peso ideal aunque a veces se

recomienda que en pacientes críticos, la primera dosis se haga según el peso actual

y luego se continúe con el peso ideal para evitar un pico inicial subterapéutico

Dosificación de antimicrobianos en pacientes con obesidad mórbida

Dosis estándar Carbapenemas

Fluoroquinolonas (moxifloxacino)

Linezolid

Peso Total Vancomicina

Daptomicina

Peso ajustado Aminoglucósidos (c=0,4)

En el grupo especial de ancianos, comentar determinadas alteraciones de

algunos parámetros farmacocinéticos que aparecen con la edad:

- Absorción: aumentan la absorción de antibióticos ácidos (β-lactámicos,

Tetraciclinas, Sulfamidas y Quinolonas) y se reduce la de los básicos (Rifampicina,

Macrólidos), reduciéndose la t 1/2 de eliminación.

- Distribución reducida: tendencia al aumento de la concentración

plasmática y por la tanto a la toxicidad.

- Proteínas plasmáticas: la reducción de la albúmina favorecerá el aumento

de la fracción libre (más riesgo toxicidad) de antibióticos que tengan una capacidad

elevada de fijación a proteínas, y existirá más tendencia a desplazar a otros

fármacos que se transporten por albúmina (interacciones medicamentosas

- Metabolismo: Disminuye la actividad del sistema microsomal, con lo que

puede aumentar la toxicidad de los antibióticos que precisan oxidación para su

metabolismo, no así los que se metabolizan por conjugación.

- La función renal se deteriora un 50% entre los 40 y los 80 años, lo que

favorece el aumento de la semivida de eliminación (t 1/2), lo que precisa vigilar

toxicidades y ajustar dosis en determinados casos. Será menos necesario el ajuste

si la eliminación (metabolismo) es mixta (hepática y renal).


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Algunos ajustes para determinados antibióticos en ancianos:

- β-lactámicos en general ajustar en relación con eliminación renal:

Cefuroxima ajustar con respecto al ClCr (aunque no exista insuficiencia renal);

Cefotaxima, elevación de t 1/2, disminuye su eliminación con edad >80 años;

Ceftazidima, elevada t 1/2 y ABC, tendencia a la acumulación por lo que quizás

aumentar el intervalo interdosis (2 g/12 horas); Aztreonam, Cmax y ABC elevadas,

t 1/2 reducida; disminuir dosis e intervalos más frecuentes; Imipenem, no ajustar

con la edad, sólo con el ClCr.

- Aminoglucósidos: elevada t 1/2 , aumentar intervalo interdosis y

monitorizar niveles; la vía IM tiene menor absorción (vascularización).

- Macrólidos: Difusión intracelular y distribución buenas, parece sólo

necesario reducir dosis y aumentar intervalo con la Josamicina

- Glucopéptidos: Vancomicina, ajuste a ClCr y monitorizar

niveles;Teicoplanina, reducir dosis ya que disminuye el aclaramiento total

- Quinolonas: Debido al descenso del Vd y el aclaramiento, algunos autores

sólo recomiendan ajustar a la mitad de la dosis de Ofloxacino (200 mg/24 h) en

>75 años.

- Metronidazol: tiene aumentada el ABC en >70 años y así reducido su

aclaramiento, por lo que se recomienda reducir dosis un 30-40%.

Uso antibióticos en el embarazo:

Al igual que con la mayoría de fármacos hay pocos datos contrastados sobre

la seguridad de los antibióticos en el embarazo. En la tabla anexa, figuran las

recomendaciones de la FDA según la clasificación de riesgo teratogénico (A y B son

seguros, C se dispone de pocos datos y hay que valorar la relación riesgo-beneficio

y D y X están contraindicados). Las concentraciones plasmáticas de las penicilinas y

de las cefalosporinas en las mujeres embarazadas son menores que en las mujeres

no embarazadas debido a un aumento de la eliminación renal y un incremento del

volumen de distribución.

En la tabla de ajuste en IR e IH figura también las recomendaciones de la

ficha técnica de cada especialidad en lo referente al uso en el embarazo.

2.4. Tratamientos combinados

Muchas de las infecciones se pueden tratar con un solo antibiótico, pero hay

algunas situaciones en las que puede estar recomendada una terapia combinada:

- Para prevenir resistencias: de forma general sólo está recomendado en

el tratamiento de la tuberculosis y hay algunas evidencias para la

combinación de rifampicina con otros agentes en infecciones no

producidas por micobacterias, como por ejemplo con quinolonas contra


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las infecciones en implantes por estafilococos para evitar el rápido

desarrollo de resistencias contra la rifampicina sola.

- En infecciones polimicrobianas: cuando hay distintos microorganismos

que no se pueden cubrir con un solo antibiótico: infecciones

intraabdominales o pélvicas con mezcla de agentes aeróbicos y

anaeróbicos (β-lactámicos + AMG y metronidazol), aunque el desarrollo

de los β-lactámicos asociados a inhibidores de β-lactamasas o los

carbapenemes de más amplio espectro pueden permitir el tratamiento de

estas infecciones con un solo antimicrobiano.

-Terapia inicial empírica: en neutropénicos o pacientes en los que la

etiología puede no estar clara (ej: β-lactámicos + AMG; defalosporinas

de 3ª G+ ampicilina para cubrir neumococo y listeria en meningitis en

inmunodeprimidos; β-lactámicos + macrólidos o quinolonas en NAC

grave para cubrir neumococo y gérmenes atípicos). En estos casos se

recomienda desescalar en cuanto se disponga del resultado

microbiológico.

- Para disminuir la toxicidad específica de un fármaco: poco justificado.

Ej: para disminuir nefrotoxicidad de AMG.

- Sinergismo: hay varias asociaciones que han demostrado un efecto

sinérgico in vitro, aunque no siempre se ha demostrado en la práctica

clínica. Entre las más habituales: endocarditis por enterococo (β-

lactámicos + AMG, la peniclina aumenta la captación de AMG por el

enterococo, aunque ha aumentado mucho la resistencia a gentamicina),

o para la bacteriemia por pseudomonas. La combinación trimetoprim-

sulfamidas es otro ejemplo de sinergismo al inhibir pasos secuenciales

en la síntesis de ácido fólico por la bacteria.

El sinergismo se busca a veces en pacientes con problemas de tipo

inmunitario, sobre todo en infecciones por gram (-), pero no hay

evidencias de que sea superior a la monoterapia con un antibiótico de

amplio espectro que alcance niveles suficientes en el lugar de la

infección.

Existen también condicionantes que están en contra de la terapia

combinada:

-Antagonismo: en general, hay que evitar el uso de un antibiótico

bactericida con otro bacteriostático que sólo se ha demostrado asumible para la

combinación Tetraciclinas-Penicilina o en antimicóticos (Azoles-Anfotericina), ya

que se antagonizan. Tampoco se recomienda asociar Aztreonam y Quinolonas, ni

Macrólidos con Clindamicina (la misma diana).

- Efectos adversos y aumento de costes: se estima que un 5% de los

pacientes que reciben un antibiótico en el hospital puede sufrir algún tipo de efecto

adverso que puede suponer un aumento de estancia, costes extras y mayor morbi-


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mortalidad. Hay que evitar las asociaciones inadecuadas para evitar potenciar la

toxicidad sin que se consigan mayor eficacia

3. ANTIBIÓTICOS

Para plantear la utilización de los antibióticos en los distintos tipos de

infección, es necesario realizar un recordatorio de la clasificación de los

microorganismos más frecuentes según algunas de algunas de sus características

que posteriormente nos ayudan a orientar la terapia antibiótica (tabla 1).

β -LACTÁMICOS

Es un grupo de antibióticos bactericidas que producen su efecto

principalmente a través de 2 mecanismos: inhibición de la síntesis de la pared

bacteriana (bloqueo de PBP (penicillin binding protein)) e inducción de la autolisis

bacteriana. Todos tienen en común un anillo β-lactámico y generalmente otro

segundo anillo que varía según los grupos de la familia. Incluye a las penicilinas, las

cefalosporinas, los monobactámicos, los carbapenemes y los inhibidores de β-

lactamasas (enzimas que producen las bacterias para hacerse resistentes a los β-

lactámicos) . Al actuar sobre una estructura que solo existe en los procariotas, no

presentan mucha toxicidad y pueden darse altas dosificaciones en tratamientos

prolongados

TABLA 1 GRAM POSITIVOS GRAM NEGATIVOS ANAEROBIOS ATÍPICAS

Cocos Estafilococos Estreptococos Neumococo Enterococo

Neisseria

Moraxella

Gram(+):

Peptostreptococos

Bacilos Nocardia

Listeria

-Enterobacterias

E coli, Klebsiella,

Enterobacter,

Citrobacter,

Morganella, Proteus,

Providencia, Serratia,

Salmonella y Shigella

-Campilobacter

-Legionella

-No fermentadores:

Pseudomonas

Acinetobacter

Gram (+):

Actinomices

Propionibacterium

Gram(-):

Bacteroides

Prevotella

Esporulados Clostridium

Micoplasmas

Chlamydias

Rickettsias


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La clasificación, el espectro de cada componente de la familia y los usos y dosis

más habituales se resumen en una tabla anexa (tabla resumen antibióticos). El

espectro antibacteriano figura en la tabla siguiente.

Algunas características interesantes farmacocinéticas y farmacodinámicas:

-En la inflamación meníngea los que presentan mejor penetración son: cloxacilina,

ceftriaxona, ceftazidima y meropenem.

- Como ya se ha comentado, el índice FC/FD que mejor correlaciona con la eficacia

clínica es el tiempo (T) durante el que la concentración supera la CMI (T>CMI) y

para la mayoría de las infecciones se considera suficiente un T mayor que la CMI

superior al 40 o a 50% del intervalo entre dosis. En sujetos neutropénicos, con

meningitis o con microorganismos intrínsecamente resistentes (como Pseudomonas

aeruginosa) se recomiendan valores superiores al 60% e incluso cercanos al 100%.

Por ello, en aquellos en los que la estabilidad lo permita, la administración en

infusión continua o infusión prolongada tras una dosis de carga permite optimizar

mejor la eficacia. Si no son estables en infusión continua (imipenem, meropenem…)

siempre será mejor infundirlos en una hora que en las habituales

infusiones cortas.

La combinación de penicilinas y aminoglucósidos es sinérgica in vitro frente a

grampositivos (estafilococos, estreptococos, enterococos) y a gramnegativos

(especialmente P. aeruginosa).

Efectos adversos destacables:

Convulsiones y crisis mioclónicas si se utilizan dosis elevadas, especialmente

en sujetos con alteración de la función renal: imipenem disminuye además el

umbral epileptógeno, por lo que es preferible evitarlo en sujetos con antecedentes


1. Antimicrobianos


o factores de riesgo de crisis convulsionantes; trastornos hematológicos reversibles

(citopenias) y hepáticos (colestasis).

Efectos adversos por hipersensibilidad: sólo el10% de los sujetos con

historia de alergia a la penicilina tienen reacciones alérgicas cuando se vuelven a

exponer a la misma, ya que hay una pérdida de inmunogenicidad con el tiempo. Se

describen varios mecanismos posibles:

a) Reacciones mediadas por IgE, que suelen ser inmediatas (por lo general,

en los primeros 15 min), pero que hasta en el 5% de los casos se pueden presentar

entre una y 72h tras la administración del fármaco.

b) Reacciones mediadas por otros mecanismos. Se presentan a partir de las

72h de la administración del fármaco y pueden estar mediadas por anticuerpos,

inmunocomplejos , reacción de sensibilidad retardada mediada por linfocitos T o

mecanismos desconocidos (eritema multiforme, eritema fijo medicamentoso,

infiltrados pulmonares, eosinofilia, fiebre medicamentosa, síndrome de Stevens-

Johnson y síndrome de hipersensibilidad); este tipo de reacciones no se pueden

prever con la realización de pruebas de sensibilidad cutánea.

Se ha descrito reacciones cruzadas con las cefalosporinas del 4 al 10% entre

los alérgicos a las penicilinas o el 11% para los carbapenémicos; el aztreonam es

bien tolerado por los sujetos alérgicos a β-lactámicos. En las cefalosporinas, las de

mayor riesgo son las de primera generación (anillo más similar al de peniclinas) y

va disminuyendo conforme avanzamos de generación

Test cutáneo negativo: es seguro administrar la penicilina nuevamente, pero

tienen una probabilidad de presentar algún tipo de reacción (no anafiláctica) tras la

administración de la misma penicilina en hasta el 9% de los casos.


1. Antimicrobianos


AMINOGLUCÓSIDOS

Los AMG actúan mediante su fijación a la subunidad 30S del ribosoma

bacteriano con lo que inhiben la síntesis proteica. Parecen actuar también de algún

otro modo sobre la pared bacteriana porque son bactericidas rápidos, mientras que

otros antibióticos que actúan sobre los ribosomas suelen ser bacteriostáticos.

ESPECTRO DE ACCIÓN

Indicaciones generales de los AMG:

Se emplean siempre en asociación, excepto en los niños, para tratar ITU, y

durante un tiempo limitado para conseguir sinergia, fundamentalmente con β-

lactámicos:

• Bacteriemia, fundamentalmente por P. aeruginosa (asociados a β-lactámicos).

• Endocarditis infecciosa, especialmente protésica (asociados a β-lactámicos).

• Brucelosis y tuberculosis (estreptomicina) en asociación con otros fármacos.

AMINOGLUCÓSIDOS Grampositivos Gramnegativos Otros

Gentamicina

Amikacina

Netilmicina

Tobramicina

Estafilococos,

enterococos y

estreptococos (sinergia) No frente a la mayoría de cepas resistentes a meticilina

Enterobacteriaceae,

Pseudomonas

aeruginosa y Acinetobacter spp.

En combinación:

Micobacterias,

Brucella spp. y L. Monocytogenes


1. Antimicrobianos


• Neumonía nosocomial: NAVM por P. aeruginosa (como tratamiento combinado).

• Profilaxis quirúrgica intraabdominal, en asociación con clindamicina o

metronidazol. • Tratamiento combinado empírico en la

neutropenia febril.


Su actividad disminuye con el pH ácido y en presencia de concentraciones

elevadas de Ca, Mg u otros cationes divalentes. En medio ácido, en ambiente

hiperosmolar y en condiciones de anaerobiosis, el AMG penetra peor en la bacteria.

Alguna o varias de estas condiciones se dan en la orina, en las secreciones

bronquiales, abscesos, empiemas…. Por otra parte, en presencia de moco o de pus,

parte del AMG se inactiva al unirse a compuestos orgánicos. En todas esas

situaciones no es recomendable el uso de un AMG. Su penetración en tejidos como

sistema nervioso central, el árbol biliar, las secreciones bronquiales o el humor

vítreo es muy baja.

Anaerobios y enterococos, presentan resistencia intrínseca a los AMG debida

a un transporte deficitario a través de la membrana bacteriana. En ocasiones, esta

resistencia se puede soslayar asociando al AMG un antimicrobiano con actividad

frente a la pared bacteriana (β-lactámicos o glucopéptidos). Así se mejora la

penetración del AMG y este ayuda al otro antibiótico disminuyendo el inóculo

bacteriano.

Los AMG muestran un patrón de actividad bactericida que depende de la

concentración (Cmax/CMI), por tanto, el objetivo debe ser incrementar al máximo

la Cmáx, administrando la dosis más alta posible que permita el límite de toxicidad;

muestran efecto postantibiótico (EPA) con correlación entre incremento de la dosis;

esto explica su utilización eficaz en una dosis diaria. Su efecto está poco limitado

por el inóculo bacteriano.

Existen distintos mecanismos por los que las bacterias se hacen resistentes,

pero el más importante es por la producción de enzimas que alteran la estructura

del AMG. Gentamicina y tobramicina tienen prácticamente el mismo perfil de

enzimas inactivantes, mientras que amikacina tienen menos, por eso muchas cepas

de enterobacterias y P. aeruginosa que inactivan a gentamicina y tobramicina, son

sensibles a amikacina, de ahí que este sea el AMG que se reserva para infecciones

más graves.

Por inactivación, se recomienda no mezclar AMG y β-lactámicos en el mismo

frasco de perfusión ni administrar dosis sincrónicas.

Dosificación:

El uso de dosis única diaria es una práctica actualmente generalizada, pero

queda por clarificar el papel que pueda desempeñar en situaciones de aumento del

volumen de distribución, reducción significativa del aclaramiento de AMG y en la

endocarditis.

Administración en dosis fraccionadas: una dosis de carga inicial, seguida de

dosis de mantenimiento (cada 8 o 12 horas). En situaciones con volumen de


1. Antimicrobianos


distribución elevado es necesaria una dosis de carga mayor y se precisan controles

frecuentes de los valores séricos.

- Administración en dosis única diaria: con función renal normal: un método

consiste en sumar la dosis diaria recomendada en la pauta de multidosis.

Monitorización de los valores de AMG: tiene el triple objetivo de optimizar la

efectividad (mediante el ajuste de valores pico), minimizar la toxicidad (ajustando

valores valle) y reducir la selección de subpoblaciones resistentes.


1. Nefrotoxicidad: entre el 5 y el 25%, como una insuficiencia renal no

oligúrica y reversible, aumentan el riesgo en la edad avanzada, hipovolemia,

nefropatía preexistente, hepatopatía asociada, dosis elevadas, administración en

varias dosis diarias, tratamiento prolongado y uso concomitante de otros fármacos

nefrotóxicos. La administración en una sola dosis diaria parece ser útil para

reducirla, y ésta aparece más frecuentemente cuando los AMG se administran

durante las horas de reposo nocturno, quizá en relación con la menor ingesta

alimentaria.

2. Ototoxicidad: que es independiente del daño renal y en ocasiones

irreversible; mayor riesgo los tratamientos de más de 8 días, la dosis acumulativa y

diaria total, los valores séricos valle elevados, los diuréticos, el uso previo de AMG y

la edad avanzada.

3. Bloqueo neuromuscular: infrecuente, suele ser grave e incluso fatal; cursa

con debilidad de la musculatura respiratoria, parálisis flácida y midriasis, se

relaciona con la perfusión intravenosa rápida; aumentan el riesgo, la

hipomagnesemia, hipocalcemia, relajantes musculares y bloqueadores de canales

del calcio. Se revierte con gluconato cálcico iv. Debe evitarse la administración IV

rápida de dosis muy altas de AMG.

GLUCOPÉPTIDOS, DAPTOMICINA Y LINEZOLID

LINEZOLID produce una inhibición de la síntesis proteica, fijándose a la

subunidad 50S ribosómica, y de la formación del complejo de iniciación 70S

GLUCOPÉPTIDOS actúan en la pared bacteriana inhibiendo la síntesis del

peptidoglucano, en un paso diferente y previo al de los betalactámicos. También

actúan sobre la membrana citoplasmática e inhiben la síntesis de ARN. Tienen un

efecto bactericida lento.

DAPTOMICINA penetra en la pared celular bacteriana, mediante la presencia

de iones calcio en el medio, con la consiguiente formación de poros, pérdida del

potencial eléctrico de membrana e inhibición de la síntesis de peptidoglucano; la

salida de iones del espacio intracelular bacteriano produce una rápida muerte

celular.


1. Antimicrobianos


ESPECTRO DE ACCIÓN

Linezolid S. aureus (sensibles y resistentes a meticilina y a

Vancomicina), Estafilococos coagulasa negativos (resistentes

a la Teicoplanina), Estreptococos, Enterococos, (tanto E. faecalis como E. faecium , con resistencia a Ampicilina y glucopéptidos)

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus anaerobius

Especies de Peptostreptococcus

Mycobacterium

tuberculosis, M.

avium complex y

micobacterias de

crecimiento rápido

Daptomicina Cocos y bacilos resistentes

incluso a Vancomicina y

Teicoplanina.

Indicaciones:

En general para todos:

- Infecciones por grampositivos, graves, o en pacientes alérgicos a β-

lactámicos. Entre los aislados de S. aureus se recomienda determinar la CMI de

vancomicina y considerar tratamiento posiblemente subóptimo cuando el valor es

>1mg/ml; utilizando como método de referencia para obtener la CMI el de

microdilución.

Las indicaciones aprobadas en la actualidad para Daptomicina: Infección

complicada de piel y tejidos (dosis 4 mg/kg); Bacteriemia y endocarditis derecha

(dosis >6 mg/kg): no en izquierda; alternativa para grampositivos resistentes:

según CMI y lugar de la infección; no indicado en neumonía por su interacción con

el surfactante pulmonar.

Para Linezolid: Infecciones de Piel y tejidos blandos; Neumonía nosocomial,

incluida la neumonía asociada a ventilación mecánica (NAVM); Infecciones

osteoarticulares; Meningitis: poca experiencia, pero es el que alcanza mayores

niveles en el SNC; Bacteriemia: debido a los resultados de un EC que planteaba

riesgos de aumento de mortalidad en bacteriemias polimicrobianas si se usaba

linezolid como parte del tratamiento, las autoridades sanitarias comunicaron una

alerta, limitando el uso de linezolid al tratamiento de la bacteriemia

monomicrobiana producida por cocos grampositivos sensibles a este fármaco.

Endocarditis: escasa experiencia, no recomendado.


GLUCOPÉPTIDOS: escasa penetración en el SNC, que limita su uso para el

tratamiento de la meningitis, por lo que en caso de necesidad valorar vía intratecal;

la concentración de teicoplanina en hueso es más elevada, ya que sus valores

Grampositivos Anaerobios Otros

Vancomicina

Teicoplanina

Estafilococos, estreptococos,

incluye a los SARM, Bacillus spp., bacterias corineformes

Clostridium spp.,

incluido C. difficile y Peptostreptococcus

L. monocytogenes,

algunos Actynomices


1. Antimicrobianos


séricos son superiores. La asociación con AMG, algunos β-lactámicos, fosfomicina,

fusídico o cotrimoxazol puede ser sinérgica frente a estafilococos.

LINEZOLID: las oxazolidinonas son bacteriostáticas, aunque se comportan

como bactericidas contra B. fragilis, C.perfringens y algunas cepas de

estreptococos. En situaciones de endocarditis, meningitis y pacientes

inmunodeprimidos, donde es preferible una acción bactericida, se aconseja reservar

linezolid para pacientes que no tengan otras alternativas terapéuticas.

Clindamicina puede competir con linezolid por el sitio de unión al ribosoma, por lo

que hay que evitar la asociación. La asociación con β-lactámicos o con AMG es

indiferente

DAPTOMICINA: interacciona con el surfactante pulmonar, ocasionando una

inhibición de su actividad antibacteriana, por lo que no se recomienda su uso como

monoterapia de la neumonía; poca capacidad para cruzar las membranas celulares,

como la barrera hematoencefálica de sujetos sanos, debido a su elevado tamaño;

no provoca lisis bacteriana y por lo tanto reduce la posibilidad de respuesta

inflamatoria sistémica; produce una marcada reducción de la producción in vitro de

biopelículas, tanto en S. aureus como en S. epidermidis, con una excelente y

rápida actividad in vitro sobre catéteres o diferentes materiales protésicos

vasculares.


LINEZOLID: trombocitopenia (3-5%) y anemia (43%) en pautas prolongadas

y en pacientes de edad avanzada y/o con insuficiencia renal; hipertensión o un

síndrome serotoninérgico (hiperpirexia y alteraciones de la función cognitiva)

excepcionales y se han observado cuando se administra con otros agentes

serotoninérgicos (IRSs); acidosis láctica, neuropatía periférica y neuritis óptica,

especialmente en pacientes con tratamiento prolongado. Linezolid es un IMAO

reversible y puede interaccionar con agentes adrenérgicos y serotoninérgicos

(alimentos con tiramina, dopamina, adrenalina, pseudoefedrina; precaución con

antidepresivos ISRS -fluoxetina, paroxetina,...). No debe utilizarse en pacientes que

estén tomando medicamentos que inhiban las monoaminooxidasas A o B (p. ej.,

fenelzina, isocarboxazida, selegilina, moclobemida) ni durante las dos semanas

siguientes a la toma de dicha medicación. En tratamientos de más de dos semanas

de duración se recomienda realizar un hemograma completo semanal..

GLUCOPÉPTIDOS: la infusión rápida de vancomicina (menos de 60 min)

puede dar lugar al denominado síndrome del hombre rojo (prurito y eritema,

acompañado ocasionalmente de hipotensión y excepcionalmente de parada

cardíaca), que se ha relacionado con la liberación de histamina de los basófilos y

puede evitarse enlenteciendo la perfusión y administrando un antihistamínico;

nefrotoxicidad, que se incrementa en tratamientos prolongados, si la concentración

valle es >10 mg/ml, en ancianos y/o en pacientes que reciben concomitantemente

otros fármacos nefrotóxicos; ototoxicidad excepcional y se ha relacionado con

Cmáx >50 mg/ml. Teicoplanina tiene menos efectos secundarios que la

vancomicina.


1. Antimicrobianos


DAPTOMICINA: aumento de los valores de creatincinasa, dolor o debilidad

muscular puede producirse miositis y rabdomiolisis

QUINOLONAS

Inhiben la síntesis de ADN bacteriano, uniéndose a dos de los miembros de

las topoisomerasas e inhibiendo su acción (DNA girasa y toposiosmerasa IV). Las

topoisomerasas son enzimas que participan en el proceso de síntesis del ADN, por

desenrollamientos y enrollamientos del ADN cromosómico. Tienen una acción

bactericida rápida

ESPECTRO DE ACCIÓN

Indicaciones generales de las quinolonas:

• ITU complicadas/no complicadas, pese al pH bajo y las concentraciones de

magnesio de la orina, las quinolonas alcanzan suficientes niveles para ser eficientes

contra gérmenes con CMI bajas. En pacientes que precisan ingreso, pacientes con

catéter, si hay obstrucción urinaria…, hay que valorar otras posibilidades (BLEE, P.

aeruginosa…), ya que existen numerosos casos de resistencias a las quinolonas.

• ETS (uretritis, cervicitis, no complicadas…) y prostatitis: (Neisseria gonorrhoeae

hasta 30% resistente en zonas de España, de elección ceftriaxona): valorar los

casos de resistencias. Inefectivas para clamidias

• Neumonía extrahospitalario: (Haemophilus, Moraxella, Gram (-) entéricos). Sin

criterio de ingreso y en tratamiento combinado con cefalosporinas de 3ª G en NAC

grave.

QUINOLONAS Grampositivos Gramnegativos Otros

Primera generación

Ácido pipemídico

Segunda generación:

Norfloxacino

Ciprofloxacino

Tercera generación

Levofloxacino

Cuarta generación

Moxifloxacino

Sólo útil a la concentración que alcanza en orina

Actividad moderada No activo para SARM Escasa para

Enterococo Mejora frente a Gram (+): Neumococo Escaso Enterococo

Similar Levo

Solo actúa sobre enterobacterias de localización urinaria

Gram (-) y Pseudomonas

Similar Cipro

Disminuye frente Pseudomonas

Atípicos y Legionella Mycobacterium TBC y avium-intracellulare

Atípicos y Legionella Mycobacterium TBC y avium-intracellulare

Activo frente anaerobios (Bacteroides)


1. Antimicrobianos


• Sinusitis, otitis externa maligna.

• Infecciones óseas: Presentan la ventaja de su biodisponibilidad oral elevada para

tratamientos largos pero en hospitales con alta incidencia de SARM, hay que valorar

otra alternativa debido a las resistencias.

• Infecciones gastrointestinales: Salmonella sp. Resistencias en el sudeste asiático.

• Infecciones sistémicas graves y neutropénicos: tratamiento combinado.


Actividad bactericida dependiente de la concentración; parámetros más

rentables [C máx]/CMI y ABC/CMI.

Las fluoroquinolonas (ciprofloxacino, ofloxacino, levofloxacino) tienen una

buena absorción por vía oral. En administración por vía oral e intravenosa las

concentraciones alcanzadas en suero son parecidos. La terapia por vía intravenosa

se prefiere para pacientes con infecciones graves o mala absorción intestinal. Fuera

de estos casos, se prefiere la vía oral aunque la biodisponibilidad oral está

disminuida si se administran conjuntamente con antiácidos con aluminio, magnesio

o calcio, o con el sucralfato. Se recomienda separar la administración de ambos.

También les afecta el sulfato de hierro, los multivitamínicos con Zinc, así como los

suplementos enterales (contienen hierro y zinc) si se administran por sonda junto a

las quinolonas.

Las quinolonas difunden bien a tejidos y las concentraciones en tejido

prostático (no en el líquido), bilis, pulmón, neutrófilos y macrófagos superan las

séricas. . La concentración en LCR es, en general, inferior a la mitad de la

concentración sérica (usar solo como alternativa).

Las resistencias surgirán en tratamiento de infecciones por bacterias que no

sean al principio muy sensibles a la quinolona usada (S. aureus, P. aeruginosa, por

ejemplo) o que se den en lugares de más difícil acceso del antibiótico. Para evitar

la extensión de la resistencia en E. coli sería aconsejable no utilizar, en general,

quinolonas en aquellas cepas resistentes al ácido nalidíxico (ya tienen la primera

mutación) para evitar que se seleccione más fácilmente una segunda mutación que

las haría resistentes a todas las quinolonas.


- Hipoglucemia o hiperglucemia al usarse con antidiabéticos orales o con insulina.

- Aumenta el riesgo de convulsiones y de estimulación del sistema nervioso central

al usarse con AINEs. - Daños en tendones, principalmente en el tendón de Aquiles.

- No recomendadas en niños por posible alteración en los cartílagos de conjunción.

MACROLIDOS

Tienen estructuras químicas variadas pero el mecanismo de acción y

espectro son similares. Los macrólidos inhiben la síntesis de ARN uniéndose a la

porción 50S del ribosoma, e inhibiendo la elongación de la cadena peptídica. Los

de 16 átomos (espiramicina, josamicina…) actúan en una fase del ensamblaje de


1. Antimicrobianos


los aminóacidos previa a la que bloquean los de 14 átomos (claritromicina,

eritromicina, roxitromicina). (Azitromicina tienen 15 átomos)

ESPECTRO DE ACCIÓN

Indicaciones generales de los macrólidos:

Se usan fundamentalmente en la alergia a β-lactámicos.

- Infección de los tractos respiratorios superior (ITRS) e inferior (ITRI)

- Tratamiento combinado con cefalosporina de 3.ª generación en neumonía

adquirida en la comunidad (NAC) grave.

- Difteria, tosferina, enfermedad de Lyme y angiomatosis bacilar.

- Claritromicina y azitromicina: MAC y MNTB.

- Claritromicina: H. pylori en combinación con amoxicilina o metronidazol.

- Azitromicina: uretritis y cervicitis no gonocócica, sífilis, C. jejuni.

- Telitromicina: ITRI, ITRS y neumonía extrahospitalaria (cubre cepas

resistentes a macrólidos).


Azitromicina mantiene concentraciones intracelulares elevadas durante más

de 7 días después de la última dosis, lo que permite acortar a 3–5 días la duración

del tratamiento.

Actividad antibacteriana lenta, predominantemente dependiente del tiempo

(para eritromicina y claritromicina); en cambio, para azitromicina y telitromicina la

eficacia correlaciona mejor con el valor del área bajo la curva por encima de la CMI

durante 24h.

MACROLIDOS Grampositivos Gramnegativos Otros

Claritromicina

Azitromicina

Ketólidos

Telitromicina

Excepto SARM y Enterococo.

Es 2 a 4 veces más activa

que eritromicina

(estreptococos, SASM)

Menos eficaz que eritromicina

en gram +

Añade Neumococo y S

pyogenes resistentes a

macrólidos

La mayoría no eficaz

Mayor eficacia:

Haemophilus, Moraxella, Bordetella, Gardnerella v., Campylobacter j. Helicobacter p. Legionella

Mycoplasma, Coxiella, Chlamydia Mycobacterias atípicas


1. Antimicrobianos


La actividad se considera bacteriostática contra la mayoría de los

microorganismos, aunque según su concentración en el medio, el germen, la fase

de crecimiento, en inóculos bajos y en fase de crecimiento rápido, pueden tener

efecto bactericida.

Tienen efecto antiinflamatorio independiente de su actividad antimicrobiana.

Otro efecto potencialmente beneficioso es la interferencia con la síntesis de alginato

en cepas de P.aeruginosa (favorecerían la eliminación de colonización en Fibrosis

Quística por ejemplo porque le dificulta la formación de biopelículas). Clindamicina

y cloranfenicol se unen a la misma región del ARNr 23S y la asociación puede ser

antagónica.

La resistencia constitutiva por alteración en el ARN ribosomal 23S de la

subunidad 50S, es común a todos los macrólidos y la clindamicina (fenotipo MLSB:

macrólidos, lincosamidas, streptogramina tipo B). En España cerca del 30% de los

neumococos presentan este tipo de resistencia. Sin embargo, otros mecanismos

como la bomba de expulsión (fenotipo M) afectan a los de 14 y 15 átomos, pero no

a los de 16.

Eritromicina tiene un efecto estimulante de la motilidad intestinal y ha sido

utilizado en el tratamiento de la gastroparesis.


Telitromicina y macrólidos con anillo de 14 átomos, no el resto, emplean la

vía metabólica del citocromo P450 al que inhiben, produciendo interacciones

medicamentosas.

Molestias gastrointestinales (dolor abdominal, náuseas y vómitos).

Claritromicina puede ocasionar un alargamiento del intervalo QT; el efecto puede

potenciarse con los antiarrítmicos de clase Ia y III, la terfenadina y el astemizol y

con la hipomagnesemia e hipopotasemia. Telitromicina ha provocado en ocasiones

importantes efectos secundarios, (hubo un alerta sobre el riesgo de efectos

adversos hepáticos graves) por lo que ha pasado a ser utilizada sólo como

alternativa en NAC.

METRONIDAZOL, CLINDAMICINA

Metronidazol actúa por desestructuración del ADN, clindamicina inhibiendo la

síntesis proteica bacteriana al unirse a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano,

impidiendo la iniciación de la cadena peptídica, en el mismo sitio de unión que para

los macrólidos y el cloranfenicol, por lo tanto estos agentes son antagónicos y no

deben ser usados concomitantemente;

Indicaciones generales

Metronidazol y clindamicina están indicados generalmente para infecciones

con implicación de anaerobios, en asociación con otros antibióticos.


1. Antimicrobianos



- Metronidazol: Se absorbe muy bien por vía oral; su efectividad parece ser

C[máx] / CMI, (quizá mejor 1,5g en dosis diaria que 500/8h) y algunos autores

recomiendan una dosis de carga en el tratamiento IV; en el LCR alcanza niveles

terapéuticos incluso sin inflamación meníngea.

- Clindamicina: no atraviesa la barrera hematoencefálica, aun con las

meninges inflamadas; existencia de circulación enterohepática y presencia duradera

del fármaco en las heces: los cambios de la flora intestinal pueden persistir 2

semanas después que se interrumpe la medicación, lo que se asocia con la colitis

por C. difficile; in vitro se ha demostrado que inhiben la producción de toxinas

estafilocócicas asociadas al síndrome de shock tóxico y previenen la producción de

biofilms.


- Metronidazol: cambios en la sensación del gusto; a altas dosis o

tratamientos prolongados, polineuritis sensitiva y algunos efectos sobre el SNC

(incoordinación, ataxia, confusión, irritabilidad, depresión, abatimiento o insomnio);

reacciones tipo disulfiram cuando se administre a pacientes que ingieran alcohol;

los corticoides aumentan el metabolismo hepático (reducirá su eficacia si se usan

asociados en abscesos cerebrales).

- Clindamicina: diarrea y colitis seudomembranosa producida por C. difficile;

bloqueo neuromuscular puede potenciar la acción de otros agentes con propiedades

similares.

TETRACICLINAS

Se unen a la subunidad 30S del ribosoma e impiden la interacción de este

con el ARNt con el correspondiente bloqueo de la síntesis de proteínas. Se suelen

clasificar en aquellas de vida media corta (tetraciclina, clortetraciclina,

oxitetraciclina) y las de vida media larga (doxicilina, minociclina y tigecilina que es

una glicilciclina, estructuralmente similares a las tetraciclinas).

Indicaciones generales

A pesar de su amplio espectro de actividad sobre gram + y gram (-)

aerobias y anaerobias, se usan de forma limitada (salvo tigeciclina que se comenta

aparte) para el tratamiento de:

Brucelosis (asociadas a un AMG o a rifampicina), el cólera, la uretritis por

Chlamydia e infecciones por Mycoplasma, rickettsias y Ehrlichia, actinomicosis,

tuleramia, fiebres recurrentes.

Tigeciclina es un fármaco mucho más reciente que está indicado en:

Infecciones complicadas de piel y tejidos blandos, excluyendo infecciones de

pie diabético Infecciones complicadas intra-abdominales (confirmar la ausencia de


1. Antimicrobianos


P. aeruginosa). No está recomendado su uso en otro tipo de indicaciones salvo que

no se disponga de otras alternativas, no está indicado en las bacteriemias por ser

bacteriostático y porque al difundir muy rápido a tejidos, su concentración sérica es

baja. En infecciones nosocomiales, se puede usar para tratar gérmenes sensibles

tras disponer del antibiograma. No está indicado como tratamiento empírico. No

está indicado en la ITU (no se elimina por la orina).


Tigeciclina: no requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada, con

insuficiencia renal o insuficiencia hepática leve o moderada; se trata de un

antibiótico con efecto bacteriostático, y como mejor índice farmacodinámico de la

eficacia la tasa ABC/CMI.

Doxicilina y minociclina tienen una elevada biodisponibilidad oral.

En general existe resistencia cruzada entre toda la familia salvo tigeciclina.

La tigeciclina no se ve afectada por los dos mecanismos principales de resistencia a

las tetraciclinas. La tigeciclina es capaz de superar los dos mecanismos principales

de resistencia a las tetraciclinas: la protección ribosomal y las bombas de flujo. Se

ha observado resistencia cruzada entre la tigeciclina y aislamientos de

Enterobacteriaceae resistentes a la minociclina debido a bombas de flujo de

multirresistencia.

Las sustancias activas siguientes no deben ser administradas

simultáneamente a través de la misma vía en Y que tigeciclina: anfotericina B,

complejo lipídico de anfotericina B, diazepam, esomeprazol, omeprazol y soluciones

intravenosas que puedan dar lugar a un aumento del pH por encima de 7.

Se metabolizan en hígado, eliminándose por la bilis


Las reacciones más frecuentes son de tipo gastrointestinal (nauseas,

diarreas….) (mejor después de comidas), alergias, fotosensibilidad y vértigos con la

minociclina.

- Tigeciclina: cefalea, prolongación TTP e INR, trastornos digestivos y

alteración hepática.


1. Antimicrobianos


OTROS ANTIBIÓTICOS:

RIFAMICINAS:

Tienen un efecto bactericida por inhibición de la RNA polimerasa dependiente

de ADN.

Rifampicina es muy activa contra estafilococos y otros cocos gram+.

También es activa frente a legionella, mycobacterium, Chlamydia…

Penetra bien en casi todos los tejidos alcanzando niveles adecuados en

pulmón, hígado, bilis, orina, en hueso…. Tienen una elevada solubilidad y penetra

dentro de los fagocitos.

Se usa en tuberculosis, prevención del contagio de meningitis, osteomielitis

y artritis séptica, infecciones en implantes, infecciones por legionella y brucela…. El

mayor problema es su capacidad de interaccionar con otros fármacos por ser un

potente inductor enzimático y además no se recomienda utilizarla en monoterapia

por la facilidad con la que se generan resistencias.

SULFONAMIDAS Y TRIMETOPRIM:

Sulfonamidas son bacteriostáticas y actúan inhibiendo el crecimiento de la

bacteria al interferir en la síntesis de folatos, lo que lleva a que disminuya la

síntesis de nucleótidos.

Tienen un espectro muy amplio, actuando sobre gram +, gram (-),

actinomices, chlamydia, toxoplasma y plasmodium.

Trimetoprim (TMP) actúa en otro paso diferente de la síntesis de folatos, por

lo que ambos tienen un efecto sinérgico.

La asociación trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) es útil en infecciones

urimarias, prostatitis, epididimitis, en ETS, infecciones respiratorias,

gastronitestinales… En pacientes neutropénicos se usa de forma preventiva para

disminuir el riesgo de bacteriemias por gram (-)

POLIMIXINAS: COLISTINA

Las polimixinas son agentes que actúan al nivel de la superficie celular

uniéndose a la membrana celular de la bacteria y modificando su permeabilidad,

causando la muerte de la célula bacteriana. Las polimixinas presentan acción

bactericida frente a bacterias Gram (-) dotadas de membrana externa hidrofóbica.

El efecto bactericida es precoz y dependiente de la concentración.

Colistina (polimixina E) es un antibiótico antiguo que fue retirado del

mercado por sus efectos adversos renales pero que ha sido rescatado

principalmente por su efecto antipseudomonas y en infecciones por acinetobacter.


1. Antimicrobianos


Debido a la producción de carbapenemasas, la resistencia de Pseudomonas

aeruginosa a carbapenemes ha aumentado en muchos lugares del mundo, incluida

España, y aunque estas cepas todavía suelen ser sensibles a las polimixinas

(colistina y polimixina B), sulbactam, y probablemente en muchos casos a

tigeciclina, existen también los aislados XDR que son resistentes a todos los

antimicrobianos disponibles actualmente para el tratamiento, incluyendo los

mencionados.

Las polimixinas mantienen actividad bactericida frente a la mayoría de BGN

aerobios, incluyendo la mayoría de cepas de no-fermentadores multirresistentes.

Proteus spp. constituye la prin- cipal excepción, ya que la mayoría es altamente

resistente. Su actividad es baja frente a Providencia spp., Morganella morganii,

Serratia marcescens y Burkholderia spp. Son resistentes los microorganismos gram

(+), Neisseria spp., Moraxella catarrhalis, Helycobacter pylori, Vibrio spp., Brucella

spp. y la mayor parte de anaerobios.

Por vía intravenosa, el colistimetato de sodio está indicado para el

tratamiento de infecciones graves del tracto respiratorio inferior y del tracto

urinario, siempre que los antibióticos convencionales estén contraindicados o sean

ineficaces debido a la presencia de resistencias. Por vía inhalatoria está indicado

para el tratamiento de infecciones pulmonares causadas por cepas sensibles de

Pseudomonas aeruginosa en pacientes con fibrosis quística. Existen dos

presentaciones farmaceúticas diferentes, una que se puede administrar por vía iv,

im e inhalada (Colistimetato de Sodio®), y la otra que solo se usa por vía

inhalatoria y requiere un dispositivo especial (Promixin®).

La escasa información disponible acerca de la farmacocinética y la farmacodinámica

limita, a su vez, la evidencia sobre regímenes de dosificación apropiados,

especialmente en situaciones de insuficiencia renal o terapia renal sustitutiva.

Puede causar polineuropatía, parestesias, alteraciones visuales, hipoacusia,

vértigo o ataxia. La manifestación más grave es el bloqueo neuromuscular, que

oscila entre la debilidad y la apnea por afectación de la musculatura respiratoria ,

aunque no hay casos de apnea descritos desde hace más de 15 años,

probablemente por las nuevas formas farmacéuticas y de dosificación. Se ha

descrito una incidencia de nefrotoxicidad que oscila en torno al 10–27% pero suele

ser reversible.

FOSFOMICINA

Es una antibiótico natural que actúa en la primera etapa de la síntesis del

petidoglucano de la pared bacteriana, con un efecto bactericida rápido de amplio

espectro, ya que actúa tanto sobre gram (+) como gram (-) y algunos anaerobios

(no frente a bacteroides). Tiene efecto tiempo dependiente.

Además del efecto antibiótico, presenta un efecto inmunomodulador, tiene

efecto antiadhesivo y penetra en los biofilms y además por su grupo epoxi, tiene un

efecto nefroprotector y se ha visto que usado de forma conjunta con otros fármacos


1. Antimicrobianos


nefrotóxicos, puede disminuir el daño renal (probablemente por estabilización de la

membrana del lisosoma)

Tienen un efecto sinérgico con β-lactámicos frente a S. aureus, incluyendo

SARM, enterocococus y P. aeruginosa. La asociación con AMG también puede ser

sinérgica y puede servir para disminuir el riesgo de toxicidad renal.

Por su hidrosolubilidad, bajo peso molecular y baja unión a proteínas,

difunde bien al líquido intersticial y a los tejidos. Llega bien al LCR (puede ser útil

en meningitis por gérmenes sensibles), al líquido intersticial (infecciones en

quemados), al tejido subcutáneo (celulitis e infecciones de pie diabético), al humor

acuoso (endoftalmitis)… Al igual que rifampicina y cotrimoxazol, penetra en los

leucocitos polimorfonucleares.

Por vía oral tiene indicación en infecciones urinarias (es activa frente a la

mayoría de uropatógenos) y gastroenteritis y por vía i.v. , a dosis altas y en

asociación, se usa ocasionalmente en infecciones graves incluyendo las causadas

por staphylococos y enterococos multiresistentes, y en infecciones en

inmunodeprimidos tratados con fármacos nefrotóxicos (en asociación con otros

antibióticos para evitar al máximo la selección de mutantes resistentes por

resistencia adquirida de carácter cromosómico))

La fosfomicina trometamol, presenta una elevada vida media debido a una

absorción lenta y a la circulación enterohepática. Tras su administración oral, se

concentra en orina. Por su farmacocinética, la dosificación ideal para mantener

nieles adecuados durante 7 días sería administrar 3g cada 72 horas.

Es un antibiótico de baja toxicidad, salvo los efectos gastrointestinales y el

riesgo de vaginitis. Lasa formas IV pueden producir flebitis y la sal sódica contiene

una elevada cantidad de sodio (precaución en ICC o HTA)

Nuevos fármacos aprobados en los últimos años, pendientes de aprobación o

en vías de investigación, pretenden aportar novedades en cuanto a espectro de

acción y dosificación. Son destacables el Doripenem y Ceftobiprol, aprobados por la

EMEA (no en España Ceftobiprol) y otros en vías de hacerlo, y cuyas características

básicas se pueden observar en documento anexo (Vínculo Nuevos AB).

Fidaxomicina es un antibiótico macrólido recientemente comercializado para el

tratamiento de las infecciones por Clostridium difficile que no responden a

metronidazol o vancomicina.

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