Hyperparathyroïdie primaire -...
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Hyperparathyroïdie
primaire
Jean-Hugues Brossard
Endocrinologue
CHUM
Octobre 2015
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Plan de la présentation
• Petit rappel physiologique
• Découverte de l’hyperparathyroïdie primaire (HPP)
• Présentations cliniques
• Hypercalcémies fortuites
• Élévation de PTH fortuite
• Les causes de l’HPP
• Évolution naturelle de l’HPP
• Traitements
• Chirurgical vs médical
• Localisation préopératoire
• Le rôle des traitements pharmacologiques
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Distribution du calcium dans l’organisme
Favus MJ et al in Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism. 2006.
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Ajuster le calcium total selon les
protéines/albumine
• Protéines de liaisons anormales • Environ 45 % du calcium est lié aux protéines circulantes
(surtout albumine)
• Si protéines basses = calcium total mesuré faussement bas
• Si protéines élevées = calcium total mesuré faussement élevé
• Solutions:
• Ajuster le calcium total pour le niveau d’albumine
• [(N albumine - P albumine) x 0,02] + Ca total
• Mesurer le calcium ionisé
• Beaucoup moins influencé par les protéines et l’hémoglobine
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PTH – Sécrétion de la
parathormone
• Principal sécrétagogue
• Ca++
• Relation sigmoïdale
• Maximum
• Stock pré-formé (min)
• Inhibition de la
dégradation
• Augmentation de la
synthèse
• Minimum
• Augmentation de la
dégradation
• Set-point
• Pente
[Ca2+]
ER [Cai2+]
CaSR
PTH (1-84)
PTH
PTH
Goodman WG, et al. Kidney Int. 1996;50:1834-1844.
Serum Ionized Calcium (mmol/L)
Seru
m P
TH
, %
Maxim
um
Set-point
max
min
0
80
60
40
20
100
120
Position de repos
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Homéostasie
calcique
• Trois organes :
• Os
• Intestin
• Rein
• Trois phénomènes:
• Remodelage osseux
• Absorption intestinale
• Réabsorption tubulaire
• Quatre groupes
hormonaux:
• PTH
• Vitamine D
• PTHrP
• Cytokines variées
PTHrP
cancer
myélome
Granulo-
matoses
PTH
Ca++ Ca++
1,25 (OH)2D
Ca++ CaCO3
PTH PTH PTH
Ca++
PTH
Ca++
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CAUSE HYPERPARATHYROÏDIE
PRIMAIRE No (%) PRATIQUE
CANCER
No (%)
AUTRES
No (%)
Examen de santé1
Patients
ambulatoires2
Patients
hospitalisé3
Patients avec
cancer4
65 (90%)
111 (54%)
51 (31%)
5 (4%)
2 (3%)
72 (35%)
89 (54%)
85 (77%)
5 (7%)
24 (11%)
24 (15%)
22 (19%)
1. Christensson, Acta Med. Scand. 200:131, 1976 2. Mandi, Lancet, i:1317, 1980 3. Fisken, Lancet, i:202, 1981 4. Blomquest, Acta, Med. Scand. 220:455, 1986
Probabilité diagnostique selon contexte d’évaluation
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Mode de présentation clinique de
l’hyperparathyroïdie primaire
Évolution vers une prédominance de patients peu symptomatiques
UpToDate. 2003.
Cope, O. N Engl J Med. 1966;274:1174.
Heath, H III et al. N Engl J Med. 1980;302:189.
Silverberg SJ et al. Am J Med. 1990;89:327.
Incidence annuelle
Rochester
Avant 1974 16/100 000
1974-82 82/100 000
1983-92 26/100 000
1993-01 22/100 000
Actuelle 4/100 000
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Découverte de l’hyperparathyroïdie primaire:
Hypercalcémie fortuite
• Analyser les données cliniques de base • Antécédents favorisant une HPP
• Histoire familiale (aussi HFH)
• Irradiation dans l’enfance
• Durée de l’hypercalcémie (plusieurs années)
• Hypercalcémie légère à modérée (< 3,0 mmol/L)
• Cancer connu ou cliniquement évident
• Prise de médicaments • Carbonate de calcium
• Lithium
• Thiazides
• Vitamine D
• Vitamine A
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Le bilan phospho-calcique
• Bilan de base (labo de routine) • Calcium total/albumine/protéines totales • Calcium ionisé • Créatinine • Bicarbonates • Phosphore • Magnésium • Phosphatase alcaline (GGT)
• Bilan complémentaire rapide (24-48 heures) • PTH • Calciurie de 24 heures
• Résultats plus tardifs (1 semaine à 3 mois) • 25(OH)D • 1,25(OH)2D • PTHrP
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Investigation de l’hypercalcémie
• Analyser les laboratoires rapidement accessibles • Importance de l’hypercalcémie
• Cancer > Hyperparathyroïdie primaire
• Phosphore • Bas dans les hypercalcémies médiées par la PTH et le PTHrP
• Chlore • Acidose hyperchlorémique parfois retrouvée dans HPP
• Magnésium
• Hypermagnésémie dans HFH et hypomagnésémie dans HPP
• Alcalose métabolique • Syndrome lait-alcalin
• Phosphatase alcaline • Atteinte osseuse (métastases, rarement HPP sévère)
• Créatinine • IR contributive à la sévérité de l’hypercalcémie
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Investigation de
l’hypercalcémie
• Obtenir un dosage de PTH • PTH > 2 pmol/L
• Hyperparathyroïdie primaire
• HFH
• Lithium
• PTH < 2 pmol/L • Tout le reste
• Cancers (30 %)
• Vitamine D
• Lait-alcalin
• Etc…
Haden ST et al. Clin Endocrinol 2000; 52:329
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Découverte de l’hyperparathyroïdie primaire:
PTH élevée avec calcémie normale
HPP à calcémie normale vs hyperparathyroïdie secondaire
Serum Ionized Calcium (mmol/L)
Seru
m P
TH
(pm
ol/L)
max
min
0
8
6
4
2
10
12
1,10 1,20 1,30 1,40
HPP
Calcium1,25 ; PTH 6,2
Normal
Calcium 1,21 ; PTH 2,4
HP 2aire
Calcium 1,18
PTH 7,8
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Causes d’hyperparathyroïdie secondaire
• Influx de calcium inadéquat • Manque d’apport ou malabsorption (maladie coeliaque)
• Calciurie basse
• Déficit en vitamine D • En général, 25 (OH) D à 30 nmol/L
• Insuffisance rénale chronique • Modérée ou plus sévère
• Hypercalciurie • > 0,1 mmol/kg
• Inhibition de la résorption osseuse • Bisphosphonate ou Dénosumab
• Ancienne hyperplasie parathyroïdienne • Déficit ancien corrigé en vitamine D
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Diagnostic de l’hyperparathyroïdie primaire
• Hypercalcémie
• Calcium ionisé > calcium total
• HPP à calcémie normale
• PTH non supprimée
• En hypercalcémie chronique , PTH > 2 pmol/L (2ème génération ou
3ème génération)
• PTH à interpréter en insuffisance rénale
• Calciurie normale à élevée
• Effets opposé de l’hypercalcémie (accroître la calciurie) et de la
PTH élevée (diminuer la calciurie)
• Dosage de la 25(OH)
• Pour corriger un éventuel déficit qui accroît la PTH
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Diagnostic différentiel de l’hyperparathyroïdie primaire
• Hypercalcémie avec PTH élevée
• Hypercalcémie hypocalciurique familiale
• Cl Ca/Cl créat < 0,011
• (CaU/CaP) / (CréatU/CreatP)
• Inactivation partielle du CaSR
• Calcémie plus élevée pour freiner la PTH
• Moins d’effet de la calcémie sur le CaSR à l’anse de Henlé
• Lithium
• Diminue la sensibilité des parathyroïdes au calcium
• Thiazide et indapamide
• Diminuent l’excrétion urinaire de calcium
• Si hypercalcémie: HPP légère sous-jaccente
• Interprétation de la PTH en insuffisance rénale sévère
• Accumulation de fragments de PTH
• PTH < 10 pmol/L : hypercalcémie non parathyroïdienne
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Causes de l’hyperparathyroïdie primaire
• Facteurs de risque • Irradiation cervicale
• Faible apport calcique
• Présentation clinique • Forme sporadique (habituelle): Femme après 50 ans
• Formes familiales (rares)
• NEM 1 (mutation MEN1)
• NEM 2 (mutation du RET)
• Hyperparathyroïdie familiale isolée
• HP-jaw tumor syndrome (Mutation HRPT2)
• Diagnostic pathologique • Adénome isolé (89 %)
• Adénomes multiples (5%)
• Hyperplasie parathyroïdienne (6%)
• Cancer parathyroïdien
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Évolution naturelle de la maladie
Hyperparathyroïdie asymptomatique ?
• Symptômes classiques de l’HPP absents
• Symptômes non-traditionnels souvent présents
• Symptômes généraux (Fatigue/Baisse de la qualité de vie)
• Atteinte psychologique (Dépression)
• Atteinte neuro-cognitive subtile
• Trois «RCT» avec résultats contradictoires à 1 an
• Rao (2004): 50 patients, SF-36 et SCL-90, pas de différences entre patients et contrôles au départ
• Bollerslev (2007): 191 patients, SF-36 et CPRS, HPP avec plus de Sx psychologiques et cognitifs mais pas d’amélioration par la chirurgie
• Ambrogini (2007): 50 patients, SF-36 et CPRS, pas de différence de base, amélioration avec la chirurgie dans 3 domaines (douleur, mental et vitalité) mais aucun des autres
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Évolution naturelle de la maladie
• Suivi de 15 ans d’une cohorte de 116 patients : 59 opérés et 57 observés
Rubin MR et al. J Clin Endocrinol Metab. 93: 3462–3470, 2008.
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Histoire naturelle de la maladie • Yu (2011): Tayside PHP study (PEARS)
• 904 patients avec HPP légère identifiés via banques de données
centrales
• Définition de légère: Ca Totol < 2,9 mmol/L; pas de fracture;
Créatinine < 150; pas de lithiases
• Progression: élévation Ca > 0,2 mmol\L ou valeur Ca > 2,9 mmol/L
Progression
Total : 13.4 %
Persistant : 1 %
Baisse moyenne Ca
Augmentation PTH
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Histoire naturelle de la maladie
• Histoire favorable chez la plupart des patients avec
HPP légère
• Les anomalies biologiques demeurent stable après 10-12
ans chez la grande majorité des patients (seulement 6/57
patients montrent une progression à 15 ans)
• BMD est stable pendant les premiers 8 ans de suivi (à 15
ans: DMO L2-L4 stable, CF baisse de 10 % le Radius baisse
de 35 %)
• Progression Biologique ou Densitométrique
• 25 % at 10 ans
• 37 % at 15 ans
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Densité minérale osseuse
• DMO à trois sites chez 66 patients suivis médicalement • 24 / 66 ayant une indication chirurgicale
Silverberg SJ et al. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80 :723-728.
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Hyperparathyroïdie primaire Risque de fracture
• Incidence cumulative de fractures selon le site chez 407 patients avec hyperparathyroïdie légère (Ca total = 2.73 ± 0,15 mmol/L) traités médicalement pour la plupart (77%)
Khosla S et al. J Bone Miner Res. 1999;14:1700-1707.
A) Vertèbres: SIR = 3,2
B) Poignet: SIR = 2,2 C) Côtes: SIR = 2,7 D) Toutes Fx: SIR = 1,3
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Hyperparathyroïdie primaire Risque de fracture
• Risque relatif de fracture dans une étude cas-témoins danoise de 674 patients avec hyperparathyroïdie primaire légère (Ca total = 2,85 mmol/L) dont 25 % avec des lithiases rénales appariés à 2021 témoins
Vastergaard Pet al. BMJ. 2000;321:598-602.
Vertèbres: Avant 3.5 Après 0.8
Poignet: Avant 1.9 Après 0.7 Fémur: Avant 1.5 Après 1.3 Toutes Fx: Avant 1.8 Après 1.0
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Fractures vertébrales • Vignali (2009) Étude cas-témoins
• 150 patients vs 300 contrôles
• DEXA lombaire
• Fractures vertébrales
• HPP 24,6 % vs Contrôles 4 %
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Hyperparathyroïdie primaire
• Survie de 435 patients
souffrant d’une
hyperparathyroïdie primaire à
Rochester de 1974 à 1992
comparativement à une
population comparable
• Survie selon les quartiles de
calcémie
• 1er: 2,55 à 2,63 mmol/L
• 2ème: 2,64 à 2,68 mmol/L
• 3ème: 2,69 à 2,78 mmol/L
• 4ème: 2,79 à 4,75 mmol/L
Wermers RA et al. Am J Med. 1998; 104: 115-122.
Mortalité
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Mortalité • Yu (2011 and 2013): PEARS study
• 1424 HPP légère (Ca total moyen = 2,63 mmol/L)
![Page 28: Hyperparathyroïdie primaire - ASMIQasmiq.org/wp-content/uploads/2015/10/Atelier_B-Dr-Brossard1.pdf · max min 0 80 60 40 20 ... élévation Ca > 0,2 mmol\L ou valeur Ca > 2,9 mmol/L](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022020104/5b9e456c09d3f2fc778b94e6/html5/thumbnails/28.jpg)
Risque à long terme de l’HPP légère
• Mortalité: • Mortalité accrue dans l’HPP modérée et sévère
• Résultats discordants dans la maladie légère mais pas de grande cohorte avec une définition claire d’HPP légère pour confirmer
• Santé cardio-vasculaire
• Événements accrus dans l’HPP modérée et sévère
• Modifications subtiles (rigidité vasculaire, dysfunction endothéliale…)
• Pas assez de données d’événements pour conclure
• Fractures
• Risque de fracture accru chez les patients avec HPP
• Normalisation du risque après la chirurgie (mais pas dans toutes les études)
• Peu de données dans l’HPP asymptomatique définie par les critères chirurgicaux
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Traitement de l’hyperparathyroïdie primaire
• La chirurgie est le traitement de choix pour la
majorité des patients
• Le traitement pour tous les patients symptomatiques
• La majorité des patients ont une HPP peu sévère et
quasi-asymptomatique
Sévérité des symptômes
Sévérité des anomalies biologiques
Sévérité de l’atteinte osseuse Chirurgie
Suivi
médical
![Page 30: Hyperparathyroïdie primaire - ASMIQasmiq.org/wp-content/uploads/2015/10/Atelier_B-Dr-Brossard1.pdf · max min 0 80 60 40 20 ... élévation Ca > 0,2 mmol\L ou valeur Ca > 2,9 mmol/L](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022020104/5b9e456c09d3f2fc778b94e6/html5/thumbnails/30.jpg)
Indications chirurgicales du Fourth International Workshop on
Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism (2013)
Lewiecki EM et al. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99:3561
![Page 31: Hyperparathyroïdie primaire - ASMIQasmiq.org/wp-content/uploads/2015/10/Atelier_B-Dr-Brossard1.pdf · max min 0 80 60 40 20 ... élévation Ca > 0,2 mmol\L ou valeur Ca > 2,9 mmol/L](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022020104/5b9e456c09d3f2fc778b94e6/html5/thumbnails/31.jpg)
Contexte favorisant un traitement médical dans
l’hyperparathyroïdie primaire
Type de patients
• Comorbidités contre-
indiquant la chirurgie
• HPP persistante après la
chirurgie
• Patients qui refuse la
chirurgie
• HPP légère auquel vous
recommanderez le suivi
médical
% de tous les patients avec PHP
• < 5 %
• 1-2 %
• 10 %
• 25 %(selon les
critères utilisés)
40 %
![Page 32: Hyperparathyroïdie primaire - ASMIQasmiq.org/wp-content/uploads/2015/10/Atelier_B-Dr-Brossard1.pdf · max min 0 80 60 40 20 ... élévation Ca > 0,2 mmol\L ou valeur Ca > 2,9 mmol/L](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022020104/5b9e456c09d3f2fc778b94e6/html5/thumbnails/32.jpg)
Traitement de l’HPP asymptomatique
• Chirurgie • La majorité des patients sont symptomatiques (90 % se disent
améliorés
• après la chirurgie)
• Gain de masse osseuse de 10 à 15 % en 4 ans
• Risque de fracture accru normalisé
• RR 1,8 dans les dix ans qui précèdent la chirurgie
• Risque de mortalité accru normalisé
• lorsque la calcémie > 2,80 mmol/L
• Coûts du suivi
• 20 % des sujets qui finissent par être opérés
• 15-20 % que l’on perd au follow-up
• Haut taux de succès (entre bonnes mains)
• Faible taux de complications (entre les mêmes mains)
![Page 33: Hyperparathyroïdie primaire - ASMIQasmiq.org/wp-content/uploads/2015/10/Atelier_B-Dr-Brossard1.pdf · max min 0 80 60 40 20 ... élévation Ca > 0,2 mmol\L ou valeur Ca > 2,9 mmol/L](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022020104/5b9e456c09d3f2fc778b94e6/html5/thumbnails/33.jpg)
HPP – Imagerie
Localisation pré-opératoire
Sestamibi ou échographie selon expertise locale Localisation adéquate 80-85 %
Identification des adénomes doubles
Moins performants dans l’hyperplasie
Nécessité selon le chirurgien lors d’une 1ère chirurgie 95 % de succès lorsque le chirurgien est expérimenté et qu’il adopte une exploration des 4 glandes
Permet d’adopter une approche ciblée sur la glande probablement atteinte
Nécessité absolue si Chirurgie minimalement invasive
Deuxième ou troisième chirurgie
![Page 34: Hyperparathyroïdie primaire - ASMIQasmiq.org/wp-content/uploads/2015/10/Atelier_B-Dr-Brossard1.pdf · max min 0 80 60 40 20 ... élévation Ca > 0,2 mmol\L ou valeur Ca > 2,9 mmol/L](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022020104/5b9e456c09d3f2fc778b94e6/html5/thumbnails/34.jpg)
Traitement de l’HPP asymptomatique
• Traitement médical
• Peu ou pas d’évolution des anomalies biochimiques
• Pendant la première décennie d’observation
• Peu ou pas de changement de la DMO
• Pendant la première décennie
• Détérioration chez 11 % des sujets
• Risque chirurgical dans une population âgée
• Traitements disponibles pour la maladie osseuse
• Amélioration de la DMO avec BPs similaire à la chirurgie
• Effet sur les fracture ?
• Mortalité normale lorsque la calcémie < 2,80 mmol/L?
![Page 35: Hyperparathyroïdie primaire - ASMIQasmiq.org/wp-content/uploads/2015/10/Atelier_B-Dr-Brossard1.pdf · max min 0 80 60 40 20 ... élévation Ca > 0,2 mmol\L ou valeur Ca > 2,9 mmol/L](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022020104/5b9e456c09d3f2fc778b94e6/html5/thumbnails/35.jpg)
HPP asymptomatique Suivi médical
• Surveillance de l’état clinique annuel • Apparition de nouveaux symptômes
• Détérioration biologique
• Suivi selon les lignes directrices 2008
• Calcémie totale corrigée annuelle
• Créatinine: annuelle
• DMO (3 sites): aux 2 ans
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HPP asymptomatique Traitements médicaux
• Mesures générales
• Maintenir une bonne hydratation
• Éviter certains traitements
• Lithium
• Thiazide et indapamide
• Maintenir un apport calcique normal
• Total de la diète 1200 mg par jour
• Maintenir des niveaux optimaux de vitamine D
• > 75 nmol/L
![Page 37: Hyperparathyroïdie primaire - ASMIQasmiq.org/wp-content/uploads/2015/10/Atelier_B-Dr-Brossard1.pdf · max min 0 80 60 40 20 ... élévation Ca > 0,2 mmol\L ou valeur Ca > 2,9 mmol/L](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022020104/5b9e456c09d3f2fc778b94e6/html5/thumbnails/37.jpg)
HPP Traitements médicaux
• Contrôle de la calcémie et de la PTH • Calcimimétiques : Cinacalcet
• Efficace à faible dose: 30 mg die
• Pas de remboursement (occasionnellement en patient d’exception)
• Améliorer la Densité Minérale Osseuse • Bisphosphonates: Alendronate
• Étude de deux ans
• Pas de données de fracture
• Améliorer les deux • Estrogènes et raloxifene (petites études)
![Page 38: Hyperparathyroïdie primaire - ASMIQasmiq.org/wp-content/uploads/2015/10/Atelier_B-Dr-Brossard1.pdf · max min 0 80 60 40 20 ... élévation Ca > 0,2 mmol\L ou valeur Ca > 2,9 mmol/L](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022020104/5b9e456c09d3f2fc778b94e6/html5/thumbnails/38.jpg)
Cinacalcet
• Études RCT 1 an
suivi d’une portion
ouverte de 4 ans
• Cinacalcet 30 à
50 mg bid
• Maintien de
calcémie normale
pendant 5 ans
• Pas de gain de
DMO
Peacock M et al. J Clin Endocrinol Metab. 94: 4860 – 4867, 2009
![Page 39: Hyperparathyroïdie primaire - ASMIQasmiq.org/wp-content/uploads/2015/10/Atelier_B-Dr-Brossard1.pdf · max min 0 80 60 40 20 ... élévation Ca > 0,2 mmol\L ou valeur Ca > 2,9 mmol/L](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022020104/5b9e456c09d3f2fc778b94e6/html5/thumbnails/39.jpg)
Calcimimétiques
Serum Ionized Calcium (mmol/L)
Seru
m P
TH
(pm
ol/L)
0
16
12
8
4
20
24
1,10 1,20 1,30 1,40
Avant Tx:
Ca++ = 1,37 mmol/L
PTH = 9,0 pmol/L
Après Tx:
Ca++ = 1,28 mmol/L
PTH = 7,0 pmol/L
![Page 40: Hyperparathyroïdie primaire - ASMIQasmiq.org/wp-content/uploads/2015/10/Atelier_B-Dr-Brossard1.pdf · max min 0 80 60 40 20 ... élévation Ca > 0,2 mmol\L ou valeur Ca > 2,9 mmol/L](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022020104/5b9e456c09d3f2fc778b94e6/html5/thumbnails/40.jpg)
HPP – Alendronate
• Effet sur la DMO
Khan A et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:3319
L2-L4
Col fémoral
![Page 41: Hyperparathyroïdie primaire - ASMIQasmiq.org/wp-content/uploads/2015/10/Atelier_B-Dr-Brossard1.pdf · max min 0 80 60 40 20 ... élévation Ca > 0,2 mmol\L ou valeur Ca > 2,9 mmol/L](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022020104/5b9e456c09d3f2fc778b94e6/html5/thumbnails/41.jpg)
Densité osseuse
• Méta-analyses • Cx
• BPs
• HRT
• Données • 1 an
• 2 ans
• Sites • Lombaire
• Col fémoral
Wermers RA et al. Am J Med. 1998; 104: 115-122.