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HTLV-I-associated myelopathy (HAM)に お け る肺 病 変

熊本大学第1内 科

杉 本 峯 晴 荒 木 淑 郎

(平成1年3月30日 受付)

(平成1年5月15日 受理)

Key word: HTLV-I, HAM, Pulmonary involvement, T-lymphocyte activation

要 旨

HTLV-I-associated myelopathy (HAM)の 患 者 に はsubclinicalな 肺 病 変(T-lymphocyte

alveolitis)が 合併 してい る.こ の肺 病 変 は同 じHTLV-Iの 感 染で お こ る成 人T細 胞 白血病 の肺 病変 とは

異 な り,非 腫瘍 性 のT細 胞 浸潤 に よ って引 き起 こ され るもので あ る.

本疾 患 の発症機 序 は まだ 明か に され て はい ないが,肺 病 変 と脊髄 病変 の病 理組 織所 見 は極 めて類 似 し

て お り,両 病 変 の発 症 機 序 は 同 一 で あ る と考 え られ る.HAM患 者 の血 清 お よ び気 管 支 肺 胞 洗 浄 液

(BALF)に は,T細 胞 活性化 の指 標 であ る遊離IL-2レ セ プ ターが増加 して お り,か つ,末 梢血 お よび

BALF中 のT細 胞 はin vitroで 培 養す る こ と自己増殖 をす る.ま た,末 梢血 リンパ球 の培 養 上清 に は遊

離IL-2レ セ プ ターが増 加 して い る.以 上 の結 果 か ら,HAM患 者 ではT細 胞 が 活性 化 された 状態 にあ

り,こ の活性化T細 胞 が中枢 神 経病 変 お よび肺病 変 の発 症機 序 に重要 な役割 を演 じて い る と考 え られ

る.

は じめ に

1986年,南 九 州 に 多 発 す る痙 性 脊 髄 麻 痺 が, 成

人T細 胞 白血 病 の原 因 で あ るHTLV-Iの 感 染 と

関 連 して い る こ とを 鹿 児 島 大 学 の 納 らがHTLV-

I-associated myelopathy (HAM)と し て 報 告 し

て 以来,国 の 内 外 に お い て 注 目さ れ る よ うに な っ

た1)2).し か し,1985年,Gassainら は カ リブ海 を 中

心 に 多 発 す るHTLV-I抗 体 陽 性 の 痙 性 脊 髄 麻 痺

(tropical spastic paraparesis: TSP)の 存 在 を す

で に 報 告 して い た3).1988年,Roman and Osame

に よ っ て 両 者 は ほ ぼ 同 一 疾 患 と さ れ4),最 近 の 国

際 会 議(WHO)で 病 名 をHAM/TSPと す る こ と

が 提 案 され て い る5).

我 々 は,1987年 に,HAMに は 中 枢 神 経 病 変 だ け

で な く肺 病 変(T-lymphocyte alveolitis)も 合 併

し て い る こ とを は じ め て 明 らか に し6),本 疾 患 を

単 な る 神 経 疾 患 と して で は な くHTLV-I感 染 に

伴 う全身疾患 として把握することの必要性を報告

した.翌1988年 には,HTLV-I陽 性のTSPに おい

て もHAMと 同様 にT-lymphocyte alveolitisが

認められることをVernantら7),Coudercら8が 報

告 した.HAM/TSPに おける肺病変の病理組織

学的所見は,脊 髄に認め られる所見 と極めて類似

してお り,す なわち,細 気管支周囲,血 管周囲お

よび胞隔の リンパ球浸潤,主 としてT細 胞の浸潤

が特徴である9)～11).したがって,本疾患 における脊

髄 ならびに肺病変の発症にT細 胞が重要な役割

を演 じている と推測 され る.我 々は,こ れ まで

HAM/TSPに お ける肺病変 の発 症機 序 に関 し

て,T細 胞機能面から検討 してきた.今 回は我々

の最近の成績を中心に肺病変の発症機序について

考えを述べ,若 干の文献的考察を加えて報告す る.

対象および方法

対象:神 経内科認定医によって診断 された自験

HMA患 者30例(女22例,男8例,年 齢21～71歳,

平均51歳),HAMを 発症 していないHTLV-I 抗

別刷請求先:(〒860)熊 本市本荘1-1-1

熊本大学 第1内 科 杉本 峯晴

感染症学雑誌 第64巻 第1号

HAMに おける肺病変 13

体 陽 性 の キ ャ リア ー11例(男4例,女7例,年 齢

28～56歳,平 均47歳)お よ びHTLV-I抗 体 陰 性 の

健 康 成 人13例(男11例,女2例,年 齢26～43歳,

平 均28歳)を 対 象 と した.HAMの 患 者 は発 症 か ら

6ヵ 月 な い し33年 経 過 し て お り,HTLV-I抗 体 価

(PA法)は,血 清 で128～8,192倍,髄 液 で

32～8,192倍 で あ った.HTLV-Iキ ャ リア ーで は,

血 清 抗 体 価 は128～4,096倍 と陽 性 で あ った が,髄

液 で は 陰 性 で あ った.こ れ ら の症 例 で は,さ らに

Western blot法 に てHTLV-I感 染 が 確 認 さ れ

た.

気 管 支 肺 胞 洗 浄(BAL):す で に報 告 した 方 法

で,150mlの 無 菌 生 食 水 を用 い て,右 下 葉 枝S8よ

りBALを 行 っ た12).細 胞 は ハ ン ク ス 緩 衝 液 で3

回 洗 った の ち,RPMI1640培 地 に1×106cells/ml

の 細 胞 濃 度 で 浮 遊 させ た.

さ らに,浮 遊 細 胞 収 集 装 置(Tomy Seiko,東 京)

を 用 い て 作 成 した 塗 沫 標 本 をDiff Quik(国 際 試

薬)で 染 色 し,細 胞 分 画 お よび 形 態 を観 察 した.

BAL上 清 は2層 の ガ ー ゼ を 通 した の ち,Minikon

B-15(Amicon)を 用 い て10な い し40分 の1に 濃 縮

し,一70℃ で 保 存 した.

T細 胞 サ ブセ ッ トの 測 定:BAL液 お よ び末 梢

血 のT細 胞 サ ブセ ッ トは,Ortho社 のFITC標 識

単 ク ロー ン抗 体(CD3, CD4, CD8)と ス ペ ク トラ

ムーIIIを 用 い て,Fluorocytographyで 測 定 し

た13).

リ ン パ 球 に よ る3H-thymidine取 り込 み の 測

定:BAL細 胞 を37℃ で1時 間 培 養 し て 付 着 細 胞

を 除 き,非 付 着 細 胞 分 画 を リンパ 球 と して 用 いた.

末 梢 血 単 核 細 胞 はFicoll-Hypaque密 度 勾 配 法 に

分 離 した.細 胞 を5×104/200μlの 濃 度 で,96穴 の

培 養 プ レ ー ト(Falcon)を 用 い て,PHA(5μg/ml)

あ る い はrecombinant IL-2(50U/ml,シ オ ノギ製

薬)の 存 在 下 で 培 養 し た.培 養4日 目 に3H-

thymidine 0.1μCiを 添 加 し,さ ら に16時 間 培 養

後,液 体 シ ン チ レ ー シ ョン カ ウ ン タ ーで3H-

thymidineの 取 り込 み を 測 定 した.

培 養 細 胞 の 形 態 学 的 観 察:未 梢 血 単 核 細 胞 を

5×105/mlの 細 胞 濃 度 で24穴 の 培 養 プ レー ト

(Falcon)を 用 い て 無 刺 激 の 状 態 で培 養 し,48, 72,

お よび120時 間 後 に細 胞 を採 取 した.遠 心 法 に て 塗

沫 標 本 を つ く り,ギ ムザ 染 色 を 行 った 後,光 顕 的

に300な い し500個 の細 胞 を 観 察 し,芽 球 化 した リ

ンパ 球 の比 率 を も とめ た .

培 養 細 胞 の サ ブ セ ッ ト:分 裂 増 殖 した リンパ球

の 表 面 マ ー カ ーを 知 る た め に,培 養 細 胞 の 塗 沫 標

本 を ア セ トンで 固 定 し,ビ オ チ ン標 識 単 ク ロー ン

抗 体(Leu 4, Leu 2a, Leu 3a, HLA-DR,

Becton-Dickinson)を 用 い て,免 疫 組 織 化 学 的 に

染 色 した.

遊 離IL-2レ セ プ タ ー の 測 定:血 清,BAL液 お

よ び リン パ 球 培 養 上 清 中 の 遊 離IL-2レ セ プ タ ー

(IL-2R)は,測 定 キ ッ ト(Cellfree, Tcell Sciences,

MA)を 用 い て,ELISA法 で 測 定 した14).測 定 値

は ス タ ン ダ ー ドIL-2Rに よ る標 準 曲 線 か ら換 算

し,U/mlで 表 した.こ の 方 法 に よ る測 定 可 能 な 下

限 は50U/mlで あ った.ま た,血 清BAL液 中 の 遊

離IL-2Rレ ベ ル を 比 較 す る た め に,レ ー ザ ーネ

フ ェ ロ メ ト リーで ア ル ブ ミン量 を測 定 した.

成 績

胸 部X線 写 真 お よ び 肺 機 能 検 査:HAM患 者

30例 の うち,胸 部 写 真 で 異 常 を認 め た 症 例 は7例

(23.3%)で,そ の 内 訳 は,両 側 中下 肺 野 に び ま ん

性 の 微 細 粒 状 陰 影 を 認 め た もの5例,中 葉 症 候 群

1例,気 管 支 拡 張 症1例 で あ った.残 りの23例 の

胸 部 写 真 は正 常 で あ った.肺 機 能 は検 査 に協 力 の

得 られ た20例 のHAM患 者 に つ い て 検 討 した.こ

れ ら の 症 例 に は 前 述 した 微 細 粒 状 陰 影 を 持 つ5

例,中 葉 症 候 群 の1例 お よび 胸 部 写 真 正 常 の14例

が 含 まれ て い る.通 常 の肺 機 能 検 査 で何 らか の異

常 が 認 め られ たHAM症 例 は20例 中7例 で,そ の

内訳 は,肺 活 量(%VC)70%以 下 を 示 した も の2

例(中 葉 症 候 群1例,正 常 胸 部 写 真1例),拡 散 能

の低 下7例(%DLCO: 56.6～69.3%.微 細 粒 状 影

4例,正 常 胸 部 写 真3例),軽 度 の 低 酸 素 血 症

(PaO2: 65.7～76.1mmHg)2例 で あ った(微 細

粒 状 影1例,正 常 胸 部 写 真1例).拡 散 能 の低 下 を

示 すHAM症 例 が 最 も多 か った が,胸 部 写 真 異 常

を 示 す 症 例 だ け で な く胸 部 写 真 正 常 症 例 に も,少

数 例 で は あ る が,拡 散 能 の 低 下 が 認 め られ た.

HTLV-Iキ ャ リア ー お よ び 健 康 対 象 で は 胸 部 写

平成2年1月20日

14 杉本 峯晴 他

Table 1 Characteristics of bronchoalveolar cells from normal controls,

HAM patients, and HTLV-I carriers

* p<0 .001

真 お よび肺 機 能 に異 常 を 認 め な か った.

気 管 支 肺 胞 洗 浄 細 胞 所 見:BALは,肺 機 能 検 査

の施 行 で きたHAM20例 中18例(胸 部 写 真 異 常6

例,胸 部 写 真 正 常12例),HTLV-Iキ ャ リア ー5

例,健 康 対 象13例 に 行 わ れ た.HAM患 者 に お い て

総 細 胞 数 の軽 度 の 増 加 を 認 め た が,HTLV-Iキ ャ

リア ーで は健 康 対 象 と同 様 で あ った.細 胞 分 画 で

は,HAM患 者18例 中2例(胸 部 写 真 正 常)は 正 常

範 囲 の リンパ 球 比 率 を 示 した が,残 り16例 で は リ

ン パ 球 比 率 の 有 意 な 上 昇 を 認 め,リ ン パ 球 サ ブ

セ ッ トで は,CD3+細 胞 の増 加 で あ った.CD4+/

CD8十 比 は5例 で 低 下 して いた が,残 り13例 で は

HTLV-Iキ ャ リア ーお よ び 健 康 対 象 と 同 様 に 正

常 範 囲 に あ った(Table1).こ の 成 績 は,HAM患

者 で は 胸 部 写 真 で 異 常 が 認 め られ な くと も肺 病 変

を 伴 っ て い る こ とを示 して い る.

末 梢 血Tリ ン パ 球 サ ブ セ ッ ト:CD3+細 胞 の

比 率 お よ びCD4+/CD8+比 は, HAM患 者,

HTLV-1キ ャ リア ー,健 康 対 象 の 間 に有 意 は 認 め

ら れ な か った(CD3+細 胞:そ れ ぞ れ 69.5±

5.8%,70.2±3.8%, 69.6±7.3%, CD4+/CD8+

比 二そ れ ぞ れ1.32±0.73, 1.24±0.35, 1.18±

0.42).

血 清 お よ びBAL液 中 の 遊 離IL-2Rレ ベ ル:

BALを 施 行 したHAM患 者18例 に お け る血 清 遊

離IL-2Rは633±395U/mlで,健 康 対 象(278±53

U/ml)に 比 べ て 有 意 に 増 加 し て い た. HTLV-I

キ ャ リア ーで は1例 で 増 加 して い た (560U/ml).

健 康 対 象 お よ びHTLV-Iキ ャ リア ー で は, BAL

Fig. 1 Serum and BAL levels of soluble IL-2

receptor in HAM patients. Serum vs BAL: p<

0.001.

液 中 の 遊 離IL-2Rレ ベ ル は 低 く,10分 の1の 濃 縮

で は 検 出不 可 能 で あ った.40分 の1に 濃 縮 した 場

合,健 康 対 象13例 中4例,HTLV-Iキ ャ リア ー5

例 中1例 に 於 て 測 定 可 能 で あ っ た (98±16U/ml,

アル ブ ミン濃 度:274±124mg/dl).一 方, HAM

患 者 で は,10分 の1の 濃 縮 で も 高 い 値 を 示 し

(229±145U/ml), BAL液 と血 清 濃 度 を ア ル ブ ミ

ン比 で 比 較 す る と,BAL液 の 遊 離IL-2Rレ ベ ル

が 有 意 に 上 昇 して い た(BAL液: 173±110,血

清: 17±11U/ア ル ブ ミン(mg), p<0.001) (Fig.

1).

リンパ 球 の 自己 増 殖:HAM患 者11例(BALで

リ ン パ 球 増 加 を 示 し た5例 とBAL非 施 行 例6

例)で は,5日 間 培 養 した 末 梢 血 リンパ 球 は 自然

に 増 殖 し,3H-thymidine取 り込 み の 増 加 を 示 し

感染症学雑誌 第64巻 第1号

HAMに おける肺病変 15

Table 2 Rroliferation of peripheral blood lymphocytes obtained from HAM

patients, HTLV-I carrier, and normal controls

* p<0 .001** p<0.05

Fig. 2 Immunohistochemical staining of peripheral blood lymphocytes prolife-

rating spontaneously in vitro. Avidin-Biotin method. Original magnification

1,000•~.

CD4 CD8

た.BALリ ン パ球 が 増 加 して い た5例 で は,BAL

リンパ 球 で も 自然 自己 増 殖 が 認 め られ た が,末 梢

血 リ ン パ 球 に 比 べ れ ば そ の 程 度 ば 軽 か った

(Table 2,3).HAM患 者 の 末 梢 血 培 養 リン パ 球

を形 態 学 的 に 観 察 す る と,培 養 開 始後48時 間 で 好

塩 基 性 の 細 胞 質 と著 名 な核 小 体 を も った 大 型 の細

胞(芽 球)が 出 現 し(7±3%),3日 目で は そ の

よ うな リ ン パ 芽 球 が19.3±10.6%,5日 目 で は

47.2±13.2%を 占め て い た.

末 梢 血 リ ン パ 球 の こ の よ う な 自 己 増 殖 は

HTLV-Iキ ャ リア ー で も認 め られ た が,そ の程 度

はHAM患 者 に比 べ れ ば 軽 度 で あ った(5日 目で

9.4±2.6%).健 康 対 象 で は この様 な 自己増 殖 は認

Table 3 3H-thymidine incorporation of BAL

lymphocytes in HAM patients and normal con-

trol subjects

* p=0 .001

The values were shown as mean±SD (cpm).

め られ な か っ た(5日 目で4.0±1.5%).

培 養 リンパ 球 の サ ブセ ッ ト:5日 間 培 養 に よ り

芽 球 化 したHAM患 者 の 末 梢 血 リ ンパ 球 はCD3

お よ びHLA-DR陽 性 のT細 胞 で あ り,分 裂 像 を

平成2年1月20日

16 杉本 峯晴 他

Fig. 3 Soluble IL-2 receptor levels in the culturesupernatant of peripheral blood lymphocytes.The values less than 50U/ml (shaded area) were

shown as 0U/ml.

示 す 細 胞 の 中 で,CD4で 染 色 され る細 胞 とCD8で

染 色 され る細 胞 が 認 め られ た(Fig. 2).

リン パ 球 培 養 上 清 中 の 遊 離IL-2Rレ ベ ル:末

梢 血 リンパ 球 を 無 刺 激 で5日 間 培 養 し,そ の培 養

上 清 中 の遊 離IL-2Rを 測 定 す る と,健 康 対 象 (8

例)で は検 出 感 度 以 下 で あ っ た が,HAM患 者 で は

8例 中7例,HTLV-Iキ ャ リア ーで は6例 中3例

で 増 加 して い た(Fig.3).HAM患 者 の うち 培 養

上 清 に 低 い 遊 離IL-2Rレ ベ ル を 示 した2例 は 肺

病 変 を 伴 っ て い な い,つ ま りBAL液 に リ ンパ 球

増 加 を 認 め な い症 例 で あ っ た,

考 察

HTLV-I感 染 者 に 発 症 す る 成 人T細 胞 白 血 病

(ATL)で は しば し ば肺 病 変 を 合 併 す る こ とが 知

られ て い る15).そ の 肺 病 変 は 主 と して 腫 瘍 細 胞 の

浸 潤 と 日和 見 感 染 で あ り,HAM患 者 に見 られ る

肺 病 変(T-lymphocyte alveolitis)と は 異 な って

い る.HAM患 者 の肺 病 変 は 多 くは呼 吸 器 症 状 を

伴 わ ず,胸 部 写 真 で も肺 機 能 検 査 で も ほ とん ど異

常 を 示 さ な い.今 回 の30例 の 検 討 で は7例

(23.3%)に 胸 部 写 真 で 異 常 陰 影 を認 め て い る が,

特 に微 細 粒 状 影 を認 め た5例 中4例 で は軽 い 変 化

で あ った.す な わ ち,Coudercら8)が HTLV-I/

TSPの 患 者20例 に お け る 肺 病 変 は 全 例 sub-

clinicalで あ った と述 べ て い る よ うに,同 一 疾 患

で あ るHAMに お い て も 肺 病 変 は 多 く は sub-

clinicalで あ る.し か し,肺 病 変 の 免 疫 病 理 学 的 所

見 は 脊 髄 に 見 られ る リンパ 球 浸 潤 と極 め て類 似 し

て い る こ とか ら,肺 と脊 髄 の病 変 は 同 じ機 序 で 発

症 す る と考 え られ る.す な は ち,肺 病 変 の 発 症 機

序 を 解 明 す る こ とはHAMの 発 症 機 序 を 解 明 す

る こ とに な り,そ の点 でsubclinicalな 肺 病 変 で は

あ るが,重 要 な 意 味 を持 って い る.

肺 病 変 の 発 症 機 序 につ い て は ほ とん ど明 か に さ

れ て い な い が,以 下 に述 べ る よ うに,こ れ ま で の

我 々の 成 績 お よ び諸 家 の 報 告 か らは,活 性 化 され

たT細 胞 が 重 要 な 役 割 を 演 じて い る と推 測 され

る.す な は ち,HAM患 者 の 気 管 支 肺 胞 洗 浄 液

(BALF)に はT細 胞 の 増 加 が 認 め られ る.同 様 な

BAL所 見 はHTLV-I/TSPで も 認 め ら れ て お

り7),T細 胞 サ ブ セ ッ トに 関 して は全 例 に CD8+

細 胞 の 増 加 が 見 ら れ る と報 告 さ れ て い る8).し か

し,HAMで は,CD8+細 胞 が 優 位 に 増 加 す る 症 例

もあ るが,CD4+/CD8+比 は正 常 範 囲 に あ る こ と

が 多 い.HTLV-I/TSPとHAMの この 違 い は 人

種 差 に よ る もの か も しれ な い.一 方,HAMを 発 症

し て い な いHTLV-Iキ ャ リ ア ー で はBALリ ン

パ 球 の 増 加 は 見 られ な い こ とか ら,単 に HTLV-I

の 感 染 の み で はHAMに 見 られ る よ う な肺 病 変

は 起 こ らな い と考 え られ る.

HAM患 者 で は 末 梢 血 リンパ 球 がin vitroに お

い て 自己 増 殖 をす る こ とが 知 られ つ い る16).こ の

自 己 増 殖 はHAMを 発 症 し て い な い 単 な る

HTLV-Iキ ャ リア ー に も認 め られ るが,HAM患

者 に 比 べ れ ば そ の 程 度 は軽 い.さ ら にHAM患 者

で はBALリ ン パ 球 に も 自 己 増 殖 が 認 め ら れ

る17).こ の 自 己 増 殖 す る リ ン パ 球 はT細 胞 で あ

り,分 裂 像 を 示 す 細 胞 はCD4陽 性 あ る い はCD8陽

性 で あ る こ とか ら,両 サ ブセ ッ トが 増 殖 して い る

とい え る,こ の 成 績 は肺 で 増 加 して い る リンパ 球

がT細 胞 で あ り,CD4+細 胞 お よ びCD8+細 胞 が

と も に増 加 して い る とい う所 見 と一 致 して い る.

リン パ球 の 自己 増 殖 の 機 序 に つ い て は autologous

mixed leukocyte reaction (AMLR)に よ る も の

と推 測 され て い る16>.こ の よ うなTリ ンパ 球 が肺

に 集 績 す る 機 序 お よ びTリ ン パ 球 の 増 殖 反 応 が

肺 病 変 の 形 成 に どの よ うに 関 与 し て い るか は現 在

感染症学雑誌 第64巻 第1号

HAMに おけ る肺病変 17

の ところ明 らかではないが,丸 山 らは,HTLV-1

ビリオンに対する リンパ球の反応が肺病変の形成

に重要な役割を演 じていると推測している18).

HAMでT細 胞 が活性化 されていることを示

す他の証拠 は血清お よびBALF中 の遊離IL-2R

が増加しているという成績である.Rubinら が報

告 しているよ うに,活 性化されたT細 胞あるいは

HTLV-1陽 性のT細 胞株 からは遊離IL-2Rが 産

生され る19).HAM患 者の末梢血 リンパ球の培養

上 清に遊離IL-2Rが 増加 してい るとい う我々の

成績はHAM患 者のT細 胞が肺だけでな く末梢

血 レベルですでに活性化されていることを示すも

のである.

以上の ことから考えると,HAMに おける肺病

変の発症に,活 性化 されたT細 胞を中心にした免

疫応答が肺病変の発症に重要な保割を演じている

可能性が高いが,こ の点は今後検討 されるべ き問

題である.

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平成2年1月20日

8 杉本 峯晴 他

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Pulmonary Involvement in HTLV-I-Associated Myelopathy

Mineharu SUGIMOTO & Shukuro ARAKI

The First Department of Internal Medicine, Kumamoto University Medical School,1-1-1 Honjo, Kumamoto 860 Japan

Patients with HTLV-I-associated myelopathy (HAM) show subclinical pulmonary involvement.Bronchoalveolar lavage (BAL) studies of HAM patients have shown that there is T-lymphocytosis inassociation with increased soluble IL-2 receptor levels in BAL fluid. Furthermore, BAL lymphocytesas well as peripheral blood lymphocytes obtained from HAM patients proliferated spontaneouslywhen cultured in vitro. The lymphocytes proliferating were T-lymphocytes (both CD4+ cells andCD8+ cells) and released soluble IL-2 receptors in supernatant fluid. These results indicated thatT-lymphocytes were activated in HAM patients.

In conclusion, activated T-lymphocytes may play an important role in the development of thespinal cord and pulmonary lesions in HAM patients.

感染症学雑誌 第64巻 第1号