Hormônios Pancreáticos
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Hormônios Pancreáticos
Principais hormônios pancreáticos envolvidos no metabolismo energético:
Insulina
Glucagon
A função principal destes hormônios é modular a disponibilidade de moléculas energéticas,
atuando em diversos tecidos e influenciando a atividade de diversas enzimas do
metabolismo energético.
PCI Endócrino – Medicina
Glucagon
Hormônio peptídico com 29 aminoácidos produzido nas cels do pâncreas endógeno.
A sinalização intracelular ocorre por aumento nos níveis intracelulares de AMPc.
Sinalização intracelular:
Glucagon
PCI Endócrino – M3
Fig. 2. Schematic representation of proGIP and proglucagon. GIP is a single 42-amino acid peptide derived from the post-translational processing of proGIP by PC1/3 in enteroendocrine K cells. It is the only functional proGIP product in all species examined to date, and there is a greater than 90% amino acid identity between human, rat, murine, porcine, and bovine sequences. GLP-1 is a post-translational cleavage product of the proglucagon gene by PC1/3 in enteroendocrine L cells and GLP-1 (7-36) amide is a major form of circulating biologically active GLP-1 in humans. In mammals, proglucagon is expressed in pancreas, enteroendocrine L cells, brain, and taste cells with an identical mRNA transcript in each tissue. Fish and bird proglucagon mRNA in pancreas and liver, however, have different 3′-ends because of differential splicing upon pancreatic expression. The Xenopus laevis proglucagon gene encodes three unique GLP-1-like peptides, each with insulinotropic properties that are capable of activating the human GLP-1R, and one of which seems more potent than human GLP-1 (Irwin et al., 1997).
proglucagon
GIP – peptideo de 42 aminoácidos
GLP1 – peptídeo de 30-31 aminoacidos
Mecanismos de Síntese e Secreção de Glucagon
Molécula Mecanismo Ação
Glicose plasmática, aminoácidos livres
-Glut/Glicoquinase
(sensor de glicose)
-Regulam a amplitude do pulso de liberação de glucagon
catecolaminas -AMPc, PKA, Ca2+ -Aumento da síntese via CREB
Aminoácidos
(arginina)
-Ca2+ /calmodulina (fosfatase calcineurina)
-Ca2+ /calmodulina quinase
-Aumento da síntese via HNF-3β e NFATp;
-Aumento da síntese via CREB
Insulina -Receptores de insulina na céls /PI3K
-Diminuição da síntese via IRE
G2G3 G4CREenhancers (ativadores da expressão gênica) da região promotora do gene de glucagon
G1
Elemento responsivo a AMPc
CREB HNF-3β IRE
NFATp
P
Ca 2+/calmodulina kinase
Ca 2+
CREB - P
AMPc
PKA
CREB - P
Ca 2+/calmodulina
Fosfatase calcineurina
NFATp
CRECRE
+HNF-3β
G2
alternativamente
REGULAÇÃO POSITIVA DA SÍNTESE E SECREÇÃO DE GLUCAGON
defosforilados migram para o núcleo
Controle hormonal da síntese/degradação de glicogênio
GlucagonInsulina
PCI Endócrino – Medicina
Reações da síntese/degradação de glicose
Glucagon Insulina
PCI Endócrino – Medicina
Glicólise X Gliconeogênese
Pi
Insulina Glucagon
PCI Endócrino – M3
Efeito do Glucagon na lipólise
1. Interação glucagon x receptor na membrana do adipócito.2. Estimulação da adenilato ciclase e aumento nos níveis intracelulares de AMPc.3. Ativação da PKA e fosforilação da lipase hormônio-sensível.4. Fosforilação da perilipina, presente na superfície das gotículas lipídicas.5. Clivagem do TAG pela lipase hormônio-sensível.6. Liberação de ácido graxos que são transportados na corrente circulatória.
PCI Endócrino – M3
Processamento da insulina PCI Endócrino – Medicina
Substancia Mediadores Mecanismos Efeito
Glicose Canais de KATP sensíveis ATP , Ca++ secreção
Malonil Coa, ATP secreção
Acil Coa cadeia longa ERC Exp gênica síntese
Ácidos graxos livres Canais de KATP sensíveis ATP K+
secreção
Polipeptideo inibitório gástrico (GIP)
secreção
Aminoácidos(arginina, alanina e glicina)
Canais transportadores de aminoácidos
Despolarização por Na+ e arginina+
secreção
GLP-1 AMPc Ca++
transcriçao e secreçao;
GLUT2; céls (diminuem
apoptose)
Moléculas Envolvidas na Síntese e Secreção de Insulina
Metformina
(droga hiperglicemiante)
K+
Alanina, Glicina e arginina estimulam a secreção de insulina despolarizando a membrana sem a participação do canal de KATP
Protein meal
glicose
célula β
glicoquinase
-P-P
ATP/ADP
canais de K+
glicólise
Ca++
exocitose
PLC
IP3 + DAG
PKC
PTN dos grânulos secretórios
P
insulina
GLP1
PTN G
Adenilato ciclase
AMPc
RE
GIP ?
epac2
Fig. 1. Schematic representation of incretin secretion and action. GIP and GLP-1 are secreted after food ingestion, and they then stimulate glucose-dependent insulin secretion. Once released, GIP and GLP-1 are subject to degradation by DPP4 on lymphocytes and on endothelial cells of blood vessels. The red cells in the islets are insulin-containing (β) cells and the green cells are glucagon-containing (α) cells.
The Role of Incretins in Glucose Homeostasis and Diabetes TreatmentKim W and Egan J, 2008 Pharmacol Reviews.
The Role of Incretins in Glucose Homeostasis and Diabetes TreatmentKim W and Egan J, 2008 Pharmacol Reviews.
Perspectives in DiabetesEpac: A New cAMP-Binding Protein in Support of
Glucagon-Like Peptide-1 Receptor–Mediated Signal Transduction in the Pancreatic –Cell
George G. Holz
Mecanismo de liberação de insulina mediado por GLP1
Epac – AMPc binding protein
tolbutamida+
adipocina com ação insulinomimética,
(produzida notecido adiposo visceral)
Transportador Km (Mm) Distribuição Características
GLUT - 1 1-2 Ampla distribuição, alta concentração no cérebro, eritrócitos e endotélio
Transportador constitutivo
GLUT - 2 15-20 Rim, intestino delgado, fígado, pâncreas e células
Hipotálamo
Transportador de baixa afinidade, sensor
de glicose
GLUT - 3 10 Neurônios e placenta Transportador de alta afinidade
GLUT - 4 5 Músculos esquelético e cardíaco, tecido adiposo
Transportador dependente de
insulina
GLUT - 5 11 Intestino delgado, sptz, rim, cérebro, adipócitos e músculo
Transportador de frutose, afinidade muito baixa para
glicose
Características dos Transportadores de Glicose e Locais de Expressão
Efeito da insulina nos transportadores de glicose
AMPK
A síntese do glicogênio a partir da glicose é acelerada
IRS-1, fosforilada pelo receptor da insulina, ativa PI-3K, PI-3K converte PIP2 em PIP3
PKB ligada ao PIP3 é fosforilada, tornando-se ativa
PKB estimula a movimentação do transportador da glicose Glu T4 da membrana de vesículas internas para a membrana plasmática, aumentando a captação de glicose
A glicogênio sintase (GS) fosforilada pela GSK3 fica na sua forma inativa e não sintetiza o glicogênio. A forma fosforilada da GSK3, também a torna inativa, deste modo a GS permanece ativa
Ácidos graxos livres
DG
PKC
IRS1-P(residuo de serina)
PI3K
Translocação de GLUT
Resistência a insulina
Efeitos da insulina
Hepatócito
Adipócito
Glicose
Glicose
Glicose 6-P
Piruvato
Acetil CoA
Malonil CoA
Glicoquinase
Piruvato desidrogenase
Ácido graxo
VLDL
Acetil CoA carboxilase
NADPHA via das pentoses
estará ativada!
Ácido graxo
Lipoproteína lipase
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Insulina
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Insulina
Insulina
Glucagon