HEMOCHROMATÓZA ŽELEZO JE DOBRÝ SLUHA, ALE ZLÝ … · diabetes mellitus, kardiomyopatiou...
Transcript of HEMOCHROMATÓZA ŽELEZO JE DOBRÝ SLUHA, ALE ZLÝ … · diabetes mellitus, kardiomyopatiou...
![Page 1: HEMOCHROMATÓZA ŽELEZO JE DOBRÝ SLUHA, ALE ZLÝ … · diabetes mellitus, kardiomyopatiou celopopulačný genetický skríning sa nevykonáva a ani neodporúča na základe štúdie](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022020319/5ce0366288c993d22e8d7ea0/html5/thumbnails/1.jpg)
HEMOCHROMATÓZA – ŽELEZO JE DOBRÝ SLUHA, ALE ZLÝ PÁN KELTSKÉ PREKLIATIE
MONIKA DRAKULOVÁ
![Page 2: HEMOCHROMATÓZA ŽELEZO JE DOBRÝ SLUHA, ALE ZLÝ … · diabetes mellitus, kardiomyopatiou celopopulačný genetický skríning sa nevykonáva a ani neodporúča na základe štúdie](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022020319/5ce0366288c993d22e8d7ea0/html5/thumbnails/2.jpg)
2
najčastejšou poruchou metabolizmu železa je jeho nedostatok
stavy s nadmerným hromadením železa v organizme - sekundárne a geneticky podmienené – hereditárna hemochromatóza
charakterizovaná zvýšeným vstrebávaním železa v duodene a uvoľňovaním železa z makrofágov – akumulácia železa – poškodenie orgánov
HEREDITÁRNA HEMOCHROMATÓZA
![Page 3: HEMOCHROMATÓZA ŽELEZO JE DOBRÝ SLUHA, ALE ZLÝ … · diabetes mellitus, kardiomyopatiou celopopulačný genetický skríning sa nevykonáva a ani neodporúča na základe štúdie](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022020319/5ce0366288c993d22e8d7ea0/html5/thumbnails/3.jpg)
3
1865 A. Rousseau popis klinického sy – tzv. bronzový diabetes a cirhóza pečene 1889 F.D.von Recklinghausen – termín hemochromatóza – farba pečene podmienená železom
1935 J.H. Sheldon – hemochromatóza – vrodená porucha metabolizmu železa
1996 Feder a spol. sekvenovaný HFE gén – opis najčastejších mutácií
HEREDITÁRNA HEMOCHROMATÓZA
![Page 4: HEMOCHROMATÓZA ŽELEZO JE DOBRÝ SLUHA, ALE ZLÝ … · diabetes mellitus, kardiomyopatiou celopopulačný genetický skríning sa nevykonáva a ani neodporúča na základe štúdie](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022020319/5ce0366288c993d22e8d7ea0/html5/thumbnails/4.jpg)
4
Vek mutácie C282Y sa odhaduje na 60 generácií – okolo roku 800 n.l. Mutácia H63D je zrejme staršia Predpoklad vzniku mutácie C282Y – keltský chromozóm, ale expanzia
Keltov prebiehala skôr Teória vikingského chromozómu – vpády Vikingov do Európy 789 n.l. výskyt mutácie na našom území odráža vplyv Keltov aj Vikingov vysoká frekvencia C282Y v severnej Európe – pozitívna selekčná výhoda Teória receptora pre patogén, mutácia receptora – ochrana proti infekcii
PÔVOD MUTÁCIÍ - KELTSKÉ PREKLIATIE
![Page 5: HEMOCHROMATÓZA ŽELEZO JE DOBRÝ SLUHA, ALE ZLÝ … · diabetes mellitus, kardiomyopatiou celopopulačný genetický skríning sa nevykonáva a ani neodporúča na základe štúdie](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022020319/5ce0366288c993d22e8d7ea0/html5/thumbnails/5.jpg)
5
FREKVENCIA MUTÁCIE C282Y V HFE GÉNE V EURÓPE
![Page 6: HEMOCHROMATÓZA ŽELEZO JE DOBRÝ SLUHA, ALE ZLÝ … · diabetes mellitus, kardiomyopatiou celopopulačný genetický skríning sa nevykonáva a ani neodporúča na základe štúdie](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022020319/5ce0366288c993d22e8d7ea0/html5/thumbnails/6.jpg)
6
v ľudskom organizme 4-5 g železa z toho 1 g zásobné železo – z neho 40% je v pečeni
porucha regulácie vstrebávania železa v dôsledku zníženej expresie hepcidínu fenotyp závisí od interakcií genetických a enviromentálnych faktorov u mužov 75%, u žien 55% modifikujúce faktory - alkohol, vírusová infekcia, NASH, hepatotoxíny, krvné straty mechanizmus poškodenia pečene – ukladanie železa v hepatocyte,
uvoľnenie cytokínov, voľných kyslíkových radikálov, produktov lipidovej peroxidácie → cirhóza pečene, hepatocelulárny karcinóm
ETIOPATOGENÉZA HEREDITÁRNEJ HEMOCHROMATÓZY
![Page 7: HEMOCHROMATÓZA ŽELEZO JE DOBRÝ SLUHA, ALE ZLÝ … · diabetes mellitus, kardiomyopatiou celopopulačný genetický skríning sa nevykonáva a ani neodporúča na základe štúdie](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022020319/5ce0366288c993d22e8d7ea0/html5/thumbnails/7.jpg)
7
METABOLIZMUS ŽELEZA
![Page 8: HEMOCHROMATÓZA ŽELEZO JE DOBRÝ SLUHA, ALE ZLÝ … · diabetes mellitus, kardiomyopatiou celopopulačný genetický skríning sa nevykonáva a ani neodporúča na základe štúdie](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022020319/5ce0366288c993d22e8d7ea0/html5/thumbnails/8.jpg)
8
GENETICKÁ KLASIFIKÁCIA HEREDITÁRNEJ HEMOCHROMATÓZY – HFE TYP
typ I. Klasická HFE hemochromatóza
autozomálne recesívna dedičnosť, mutácia v HFE géne na 6.chromozóme najčastejšia príčina hereditárnej hemochromatózy hepcidín ↓ manifestácia ↑40 rokov klinika – diabetes mellitus, hepatopatia, artropatia, koža priebeh ľahký až ťažký
![Page 9: HEMOCHROMATÓZA ŽELEZO JE DOBRÝ SLUHA, ALE ZLÝ … · diabetes mellitus, kardiomyopatiou celopopulačný genetický skríning sa nevykonáva a ani neodporúča na základe štúdie](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022020319/5ce0366288c993d22e8d7ea0/html5/thumbnails/9.jpg)
9
HFE PROTEIN – PRODUKT HFE GÉNU
interakcia s transferínovým receptorom podporuje vychytávanie železa viazaného na transferín moduluje expresiu hepcidínu zvýšená expresia v pečeni, najviac v epiteli krýpt duodena HFE hemochromatóza: neúmerne vysoká absorpcia železa zo stravy hladina hepcidinu neprimerane znížená, väzba na feroportin – zvýšené vstrebávanie a akumulácia železa Hepcidin - centrálny regulátor metabolizmu železa, produkovaný v pečeni
![Page 10: HEMOCHROMATÓZA ŽELEZO JE DOBRÝ SLUHA, ALE ZLÝ … · diabetes mellitus, kardiomyopatiou celopopulačný genetický skríning sa nevykonáva a ani neodporúča na základe štúdie](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022020319/5ce0366288c993d22e8d7ea0/html5/thumbnails/10.jpg)
10
MUTÁCIE HFE GÉNU
Mutácia C282Y Majoritná forma, v 80-90% ako homozygot hemochromatóz severoeurópskeho pôvodu. Lokalizovaná v 4.exóne HFE génu. Dôsledok – zmena proteínu HFE, jeho degradácia, neschopnosť tvorby cysteinového mostíka v 3. doméne, neschopnosť viazať β2-mikroglobulin Mutácia H63D Minoritná, miernejšia forma ochorenia, homozygoti vzácni, Význam C282Y/H63D. Lokalizovaná v 2.exóne HFE génu, Porucha len v oblasti α1 domény Mutácia S65C mierne formy ochorenia, skôr v kombinácii s mutáciou C282Y Lokalizovaná blízko H63D Ďalšie mutácie veľmi vzácne
![Page 11: HEMOCHROMATÓZA ŽELEZO JE DOBRÝ SLUHA, ALE ZLÝ … · diabetes mellitus, kardiomyopatiou celopopulačný genetický skríning sa nevykonáva a ani neodporúča na základe štúdie](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022020319/5ce0366288c993d22e8d7ea0/html5/thumbnails/11.jpg)
11
HEPCIDIN
centrálna úloha v regulácii metabolizmu železa a jeho absorpcii
produkt HAMP génu
malý peptid
predominantne exprimovaný v pečeni
reguluje homeostázu Fe naviazaním na ferroportin, ktorý degraduje v lyzozómoch hepcidin inhibuje absorpciu železa, uvoľňovanie železa z makrofágov a
zabezpečuje placentárny transport železa
![Page 12: HEMOCHROMATÓZA ŽELEZO JE DOBRÝ SLUHA, ALE ZLÝ … · diabetes mellitus, kardiomyopatiou celopopulačný genetický skríning sa nevykonáva a ani neodporúča na základe štúdie](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022020319/5ce0366288c993d22e8d7ea0/html5/thumbnails/12.jpg)
12
ÚLOHA HEPCIDÍNU V REGULÁCII METABOLIZMU ŽELEZA
![Page 13: HEMOCHROMATÓZA ŽELEZO JE DOBRÝ SLUHA, ALE ZLÝ … · diabetes mellitus, kardiomyopatiou celopopulačný genetický skríning sa nevykonáva a ani neodporúča na základe štúdie](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022020319/5ce0366288c993d22e8d7ea0/html5/thumbnails/13.jpg)
13
ÚLOHA HEPCIDÍNU V REGULÁCII METABOLIZMU ŽELEZA
![Page 14: HEMOCHROMATÓZA ŽELEZO JE DOBRÝ SLUHA, ALE ZLÝ … · diabetes mellitus, kardiomyopatiou celopopulačný genetický skríning sa nevykonáva a ani neodporúča na základe štúdie](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022020319/5ce0366288c993d22e8d7ea0/html5/thumbnails/14.jpg)
14
GENETICKÁ KLASIFIKÁCIA HEREDITÁRNEJ HEMOCHROMATÓZY – NON HFE TYP
typ II. Juvenilná hemochromatóza dedičnosť autozomálne recesívna 2A mutácia v géne pre hemojuvelín na 1.chromozóme 2B mutácia v géne pre hepcidín na 19. chromozóme manifestácia 10-20 rokov, obe pohlavia klinika – kardiomyopatia, hypogonadotropný hypogonadizmus priebeh ťažký
![Page 15: HEMOCHROMATÓZA ŽELEZO JE DOBRÝ SLUHA, ALE ZLÝ … · diabetes mellitus, kardiomyopatiou celopopulačný genetický skríning sa nevykonáva a ani neodporúča na základe štúdie](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022020319/5ce0366288c993d22e8d7ea0/html5/thumbnails/15.jpg)
15
GENETICKÁ KLASIFIKÁCIA HEREDITÁRNEJ HEMOCHROMATÓZY – NON HFE TYP
typ III. Hemochromatóza autozomálne recesívna dedičnosť mutácia génu kódujúceho transferínový receptor 2 na 7. chromozóme fenotyp podobný HFE hemochromatóze
typ IV. Hemochromatóza – feroportinová choroba autozomálne dominantná dedičnosť mutácia génu pre feroportin na 2. chromozóme zvýšené hladiny feritínu priebeh ľahký
![Page 16: HEMOCHROMATÓZA ŽELEZO JE DOBRÝ SLUHA, ALE ZLÝ … · diabetes mellitus, kardiomyopatiou celopopulačný genetický skríning sa nevykonáva a ani neodporúča na základe štúdie](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022020319/5ce0366288c993d22e8d7ea0/html5/thumbnails/16.jpg)
16
GENETICKÁ KLASIFIKÁCIA HEREDITÁRNEJ HEMOCHROMATÓZY – NON HFE TYP
typ V. Neonatálna hemochromatóza autozomálne recesívna dedičnosť ťažký priebeh od narodenia
typ VI. Syndróm hyperferitinémia - katarakta autozomálne dominantná dedičnosť mutácia génu pre L-feritín priebeh ľahký
![Page 17: HEMOCHROMATÓZA ŽELEZO JE DOBRÝ SLUHA, ALE ZLÝ … · diabetes mellitus, kardiomyopatiou celopopulačný genetický skríning sa nevykonáva a ani neodporúča na základe štúdie](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022020319/5ce0366288c993d22e8d7ea0/html5/thumbnails/17.jpg)
17
HFE A NON HFE HEREDITÁRNA HEMOCHROMATÓZA
![Page 18: HEMOCHROMATÓZA ŽELEZO JE DOBRÝ SLUHA, ALE ZLÝ … · diabetes mellitus, kardiomyopatiou celopopulačný genetický skríning sa nevykonáva a ani neodporúča na základe štúdie](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022020319/5ce0366288c993d22e8d7ea0/html5/thumbnails/18.jpg)
18
KLINICKÉ PREJAVY HEREDITÁRNEJ HEMOCHROMATÓZY
plne rozvinutý klinický obraz je vzácny, najčastejšie homozygoti C282Y väčšinou fáza bezpríznakovej akumulácie železa 90% pacientov I.typ hereditárnej hemochromatózy únava, hepatomegália, svalové bolesti, bolesti kĺbov, zníženie libida atrofia svalstva, kožné, endokrinné zmeny
poškodenie pečene pravidlom, až s obrazom cirhózy pečene s portálnou hypertenziou a splenomegáliou a rizikom hepatocelulárneho karcinómu
![Page 19: HEMOCHROMATÓZA ŽELEZO JE DOBRÝ SLUHA, ALE ZLÝ … · diabetes mellitus, kardiomyopatiou celopopulačný genetický skríning sa nevykonáva a ani neodporúča na základe štúdie](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022020319/5ce0366288c993d22e8d7ea0/html5/thumbnails/19.jpg)
19
KLINICKÉ PREJAVY HEREDITÁRNEJ HEMOCHROMATÓZY
poškodenie srdca – dilatačná kardiomyopatia so zníženou ejekčnou frakciou, arytmia, kongestívne srdcové zlyhanie poškodenie beta buniek pankreasu – inzulin depedentný diabetes – bronzový diabetes artropatia u 50% pacientov, najčastejšie II.a III. metakarpofalangeálny kĺb artróza / chondrokalcinóza a hemosideróza synovie / poškodenie hypofýzy – hypogonadotropický hypogonadizmus klinika u žien oveľa vzácnejšia a nastupuje neskôr
![Page 20: HEMOCHROMATÓZA ŽELEZO JE DOBRÝ SLUHA, ALE ZLÝ … · diabetes mellitus, kardiomyopatiou celopopulačný genetický skríning sa nevykonáva a ani neodporúča na základe štúdie](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022020319/5ce0366288c993d22e8d7ea0/html5/thumbnails/20.jpg)
20
DIAGNOSTIKA HEREDITÁRNEJ HEMOCHROMATÓZY
plne rozvinuté ochorenie už z klinického nálezu
bežné biochemické parametre
skríningové vyšetrenie: saturácia transferínu nad 55%, sérový feritín nad 500 ug/l, UIBC / unbound iron binding capacity / genetické vyšetrenie PCR - molekulárne biologická diagnostika
biopsia pečene a histologické vyšetrenie doplnené dôkazom železa farbením Pearlsovou pruskou modrou - skôr prognostický význam
![Page 21: HEMOCHROMATÓZA ŽELEZO JE DOBRÝ SLUHA, ALE ZLÝ … · diabetes mellitus, kardiomyopatiou celopopulačný genetický skríning sa nevykonáva a ani neodporúča na základe štúdie](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022020319/5ce0366288c993d22e8d7ea0/html5/thumbnails/21.jpg)
21
DIAGNOSTIKA HEREDITÁRNEJ HEMOCHROMATÓZY
obsah železa v pečeňovom punktáte metódou atómovej absorbčnej spektrofotometrie USG, tranzientná elastografia pečene
Nukleárna magnetická rezonancia – kvantitatívny odhad železa v pečeni – alternatíva biopsie, ak je kontraindikovaná normálna hodnota do 36 umol/g pri ochorení nad 85 umol/g monitoring efektu liečby, detekcia hepatocelulárneho carcinómu
![Page 22: HEMOCHROMATÓZA ŽELEZO JE DOBRÝ SLUHA, ALE ZLÝ … · diabetes mellitus, kardiomyopatiou celopopulačný genetický skríning sa nevykonáva a ani neodporúča na základe štúdie](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022020319/5ce0366288c993d22e8d7ea0/html5/thumbnails/22.jpg)
22
DIFERENCIÁLNA DIAGNOSTIKA
primárne ochorenia s nadbytkom železa atransferinémia, aceruloplazminémia sekundárne ochorenia s nadbytkom železa alkoholová choroba pečene, hepatitída C, nealkoholová steatohepatitída, porfyria cutanea tarda, dlhodobá dialýza, chronická hemolytická anémia, talasémia major, sideroblastová anémia, hypertransfúzny režim
![Page 23: HEMOCHROMATÓZA ŽELEZO JE DOBRÝ SLUHA, ALE ZLÝ … · diabetes mellitus, kardiomyopatiou celopopulačný genetický skríning sa nevykonáva a ani neodporúča na základe štúdie](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022020319/5ce0366288c993d22e8d7ea0/html5/thumbnails/23.jpg)
23
SKRÍNING HEREDITÁRNEJ HEMOCHROMATÓZY
široko diskutovaný
choroba vhodná – otázky etiky a nákladovej efektivity
vyšetrenie saturácie transferínu a ferritínu u pacienta s neobjasneným hepatálnym ochorením, artropatiou, diabetes mellitus, kardiomyopatiou
celopopulačný genetický skríning sa nevykonáva
a ani neodporúča na základe štúdie HEIRS
genetické vyšetrenie rizikovej populácie, rodinných príslušníkov
![Page 24: HEMOCHROMATÓZA ŽELEZO JE DOBRÝ SLUHA, ALE ZLÝ … · diabetes mellitus, kardiomyopatiou celopopulačný genetický skríning sa nevykonáva a ani neodporúča na základe štúdie](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022020319/5ce0366288c993d22e8d7ea0/html5/thumbnails/24.jpg)
24
LIEČBA HEREDITÁRNEJ HEMOCHROMATÓZY VENEPUNKCIE
iniciálna terapia 500 ml krvi 1-2 x týždenne za kontroly krvného obrazu a bielkovín hematokrit nie pod 0,39 u mužov a 0,36 u žien cieľová hodnota feritínu 50 ug/l variabilná tolerancia odberov
udržiavacia terapia 1 x za 3 mesiace s udržaním feritínu na 50 ug/l 3 – 4 venepunkcie ročne u mužov a 1 – 2 venepunkcie u žien Liečba symptomatická, jednoduchá a účinná, lacná ?
![Page 25: HEMOCHROMATÓZA ŽELEZO JE DOBRÝ SLUHA, ALE ZLÝ … · diabetes mellitus, kardiomyopatiou celopopulačný genetický skríning sa nevykonáva a ani neodporúča na základe štúdie](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022020319/5ce0366288c993d22e8d7ea0/html5/thumbnails/25.jpg)
25
CHELAČNÁ LIEČBA HEREDITÁRNEJ HEMOCHROMATÓZY FARMAKOTERAPIA
liečba výnimočná, nákladná, alternatívna parenterálna deferoxamín 20-40-60 mg/kg/deň infúzia, s.c. 2x denne alebo pumpa kontraindikácia alergia, renálna insuficiencia, gravidita účinnejšia perorálna deferasirox zatiaľ v tejto indikácii u nás neschválená, len cez MZ, štúdia
![Page 26: HEMOCHROMATÓZA ŽELEZO JE DOBRÝ SLUHA, ALE ZLÝ … · diabetes mellitus, kardiomyopatiou celopopulačný genetický skríning sa nevykonáva a ani neodporúča na základe štúdie](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022020319/5ce0366288c993d22e8d7ea0/html5/thumbnails/26.jpg)
26
LIEČBA HEREDITÁRNEJ HEMOCHROMATÓZY
Znížiť spotrebu vitamínu C nesuplementovať minerály zinok, kadmium, kobalt, mangán
drahá erytrocytaferéza / odobratá krv pri venepunkcii sa v transfuziológii nevyužíva / komplikácie základného ochorenia transplantácia pečene – limitovaná kardiálnymi a infekčnými komplikáciami, donor bez HFE mutácie dispenzarizovať aj pacientov bez abnormalít do veku 50-60 rokov pacienti s cirhózou – každých 6 mesiacov USG a α-fetoproteín
![Page 27: HEMOCHROMATÓZA ŽELEZO JE DOBRÝ SLUHA, ALE ZLÝ … · diabetes mellitus, kardiomyopatiou celopopulačný genetický skríning sa nevykonáva a ani neodporúča na základe štúdie](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022020319/5ce0366288c993d22e8d7ea0/html5/thumbnails/27.jpg)
27
každý 1000. Slovák je homozygot pre mutáciu C282Y pátrať po ochorení cielene u každého pacienta s ochorením pečene včasná diagnóza a liečba
ZÁVER
![Page 28: HEMOCHROMATÓZA ŽELEZO JE DOBRÝ SLUHA, ALE ZLÝ … · diabetes mellitus, kardiomyopatiou celopopulačný genetický skríning sa nevykonáva a ani neodporúča na základe štúdie](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022020319/5ce0366288c993d22e8d7ea0/html5/thumbnails/28.jpg)
28
ĎAKUJEM ZA POZORNOSŤ