Hemocentro Bs As 2011 [Modo de compatibilidad] · Célula progenitora : Megacariocito Tamaño:...
Transcript of Hemocentro Bs As 2011 [Modo de compatibilidad] · Célula progenitora : Megacariocito Tamaño:...
������������������������������
�� ������ �� ������
���������������� ��������������� �������� ������
!��������"��������#�$�% �� ����
&����!����������������
&�������"������#��'�����
���������������������� ���(�� ����)"����
Célula progenitora : Megacariocito
Tamaño: entre 2 a 5 µm.
Proceso de hemostasia en cuatro fases:
- adhesión
- reacción de liberación
PLAQUETAS
- agregación
- actividad procoagulante
Membrana plaquetaria: GLICOPROTEINAS ( GP) que se asocian entre ellas formando complejos que actúan como receptores, que median dos importantes funciones:
- adhesión al subendotelio
- adhesión plaqueta a plaqueta ( agregación plaquetaria)
Glicoproteínas de la membrana plaquetaria
Designación Peso molecular Forma complejo con
Interac. con el citoesqueleto
Función
�� ������� ��� � ��� ������ ��
�� ������� �� �� ���� �����������
�� ������� ��� � �������� ����
��� ������� �� ��� �� !
��� ��"���� ���� �� �������#� ��
���� $����� ��� �� �� ������ �����%������ �����
�& $����� ! ! '��(��)*�����
& �+���� ! ! �,)���������(���
�� ������ �� ! -�������.���/����� * �� ��
ANTIGENOS PLAQUETARIOS
Antígenos no específicos: son aquellos que se expresan en las plaquetas y en otras líneas celulares:
Antígenos ABO: las plaquetas tienen antígenos A y B controlados por gen H, independientes de los genes secretores y Lewis.
- la expresión es variable y en ocasiones muy débil.- su localización se asigna a las GP IIa, IIIa y Ib.- importancia transfusional variada.
Antígenos Lewis, Ii y P: son adsorbidos íntegramente del plasma.- están presentes solo en pequeñas cantidades.- nula significación clínica transfusional.
Antígenos HLA: son intrínsecos, sintetizados endógenamente.- están presentes solo los de Clase I ( A y B , los C en menor cantidad).- gran significación clínica transfusional ( refractariedad plaquetaria y las
reacciones febriles postransfusionales).
ANTIGENOS PLAQUETARIOS
Antígenos específicos: son aquellos que se expresan únicamente en las plaquetas :
• Desde 1990 se propuso una nomenclatura uniforme HPA ( Human platelet antigen)
para designar a cada sistema.para designar a cada sistema.
• Son sistemas bialélicos, y los antígenos son identificados con las letras a y b.
• Cada sistema antigénico está asociado con glicoproteínas ( GPs).
• Estos sistemas tienen una distribución diferente según población.
• IPD: The Immuno Polymorphism Database que fue creado en el 2003 para proveer un sistema centralizado para el estudio del polimorfismo en genes del sistema inmune, con la colaboración del European Bioinformatics Institute (EBI).
SISTEMAS HPA ( Human Platelet Antigens)
www.ebi.ac.uk/ipd
• IPD-HPA Database : es un sistema centralizado que define los ag. HPA. Fue desarrollado en 1990 y revisado en 2003.
SISTEMAS HPA ( Human Platelet Antigens)
Sistemas Antígenos Nombres alternativos
Frecuencia Glicoproteína
HPA-1 HPA-1aHPA-1b
Zwa, P1 A1
Zwb, P1 A297.9%28.8%
GP III a
HPA-2 HPA-2a Kob >99.9% GP I bHPA-2 HPA-2aHPA-2b
Kob
Koa, Siba>99.9%13.2%
GP I b
HPA-3 HPA-3aHPA-3b
Baka, Leka
Bakb80.95%69.8%
GP II b
HPA-4 HPA-4aHPA-4b
Yukb, Pena
Yuka, Penb>99.9%<0.1%
GP III a
HPA-5 HPA-5aHPA-5b
Brb, Zavb
Bra, Zava99.0%19.7%
GP I a
Sistemas Antígenos Nombres alternativos
CD Glicoproteína
HPA-6bw Caa, Tu a CD 61 GP IIIa
HPA-7bw Moa CD 61 GP IIIaHPA-8bw Sra CD 61 GP IIIa
SISTEMAS HPA ( Human Platelet Antigens)
HPA-8bw Sra CD 61 GP IIIaHPA-9bw Maxa CD 41 GP IIb
HPA-10bw Laa CD 61 GP IIIa
HPA-11bw Groa CD 61 GP IIIa
HPA-12bw Iya CD 42c GP Ib
HPA-13bw Sita CD 49b GP Ia
Sistemas Antígenos Nombre original
CD Glicoproteína
HPA-14bw Oea CD 61 GP IIIa
HPA-15 HPA-15aHPA- 15b
Govb
GovaCD 109 CD 109
HPA-16bw Duva CD 61 GP III a
SISTEMAS HPA ( Human Platelet Antigens) Año 2009
HPA-17bw
HPA-18bw
HPA-19bwHPA-20bwHPA-21bw
Vaa CD 61 GP IIb/IIIa
GP Ia
GP IIIaGP IIbGP IIIa
Frecuencia de los antígenos plaquetarios en diversas poblaciones
y grupos étnicos ( en %)
HPA EspañaMuñiz-Diaz
1998
HolandaSimsek
1993
FinlandiaKekomaki
1995
USAKim1995
JapónTanaka
1996
CoreaSeo1998
HPA -1a *
HPA -1b96.0233.83
97.928.8
9926.5
9820
1000.30
99.52
HPA -2aHPA -2b
99.7918.4
10013.5
9916.5
9715
99.219.7
9914HPA -2b 18.4 13.5 16.5 15 19.7 14
HPA -3aHPA -3b
86.7155.59
8169.8
83.566.5
8854
85.166.2
82.571.5
HPA -4aHPA -4b
1000
1000
1000
1002
1002
HPA -5aHPA -5b
99.3424.51
1000
99.5010
9821
997
1004.5
• ������������� ��������������������������������������������������������������������� ��������!������"��# �������!�����$�
• ���� ��������%��$ ��������&�'������������������(�)�����*����������!���������
Frecuencia de los antígenos plaquetarios en diversas poblaciones
y grupos étnicos ( en %)
• Human platelet-specific antigens frequencies in the Argentinean
population C.D. De La Vega Elena, N. Nogues, A. Fernandez Montoya, S. Chialina, P.D. Blanzaco, E. Theiller, M. A. Raillon, N.
Arancegui, E. Solis, S. Oyonarte, V. Crespo Ferrer, A. Campos Muñoz, E. Muñiz-Diaz.
Transfusion Medicine, 18: 83-90, 2008
• Método: PCR-SSP
• Es el primer reporte de frecuencia de alelos en población argentina
Nº HPA1a
HPA1b
HPA 2a
HPA 2b
HPA3a
HPA3b
HPA4a
HPA 4b
HPA 5a
HPA 5b
HPA 6a
HPA 6b
HPA 15a
HPA 15b
Donantes 192 0.87 0.12 0.87 0.12 0.61 0.38 1 0 0.9 0.07 1 0 0.51 0.48
Tobas 27 1 0 0.94 0.05 0.38 0.61 1 0 1 0 1 0 0.68 0.31
�� ������������*����������������*"�����+����������������,��������
� ��� �!�� ���������������������
� �� ���� �#���#-�#����
� ��-��!����&�&� �� ������
Importancia clínica de los antígenos y anticuerpos plaquetarios
'01203�'0456�.��.70�61-65'01203�'0456�.��.70�61-65
�5'.786506.'.7��5'.786506.'.7��5'.786506.'.7��5'.786506.'.7�
9'.�6:9'.�6:
��� �!�� ���������������-��.�������/�-�0
�������������� ������������������
����)�������������������6�9��;��+���:
���� �� ��� ������ �������������� �� ����� ��������������������������������� �� ��� ������ �������������� �� ����� �����������������������������
� !"#���$���%��& �%������ �#'���(������ ������������������)�
*���%����� ���� ����� ����������������������+�
,������������������������������������� ����
��� �!�� ���������������-��.�������/�-�0
'� ������-���+�(�����
� .���<4.!�� �.%�$%���� ���� �)/01'�2�� ���� ��3������ ��
� .���<4.!������)�� �� ��� ������3�� �������*�"������
� .��<4.!����4��+��
� .���<4.!���������� ����������������5�����67289�����5��:��������
�� ��;��67��,)�
� '������<�(�������������� ��-����� ������������� �������=����������������
�� ��� �
� '��;��� �'">/0�'�
��� �!�� ���������������-��.�������/�-�0
���������� �������� ��������� �� �/� ������=�*���!>�, ��???� �������� ���
6 ������ (��� !"#�"�����������
0�� ������������������� $����@���
� 8������������2����������+��� 8������������2����������+��
• 01'����%�%���� ���� ���� ���� �
• 01'� 2��8�
• 01'� %��%�
�����������������
����������������� �+�����
��� �!�� ���������������-��.�������/�-�0
3,���������������������A� �� ������������������- )
� ����� � �����������3���A��� ���� ��3���������� �������
� ������� ���=������ ��������B��:��,C���� ���� �������
���������� �������� ��������� �� �/� ������=�*���!>�, ��???� �������� ���
6 ������ (��� !"#�"�����������
� ������� ���=������ ������������������������������8�.����
/�.>60�'�30
*:����� �������������� �� ��� ������ �(���� ����;����� �����������
� 6 ���� ���;����� ����
� #����� �� ����������� ��� � /����
� 0������ ���
� '�� �����������������1# A�����)
��� �!�� ���������������-��.�������/�-�0
/�.>60�'�30��5070>�30/�.>60�'�30��5070>�30
���������� �������� ��������� �� �/� ������=�*���!>�, ��???� �������� ���
6 ������ (��� !"#�"�����������
7�� ���������������������� ��������� ���=������ �����;(�� �������� ������ �
*������������ ������������01'������ & (����
� ������� ��01'�,�D������� ���� �)
� ����������������
*������� �������������� ����(�����+� ���=������� ��� �������/���
���������&�����-������������&�����-���
���������� �������� ������ ��� �� �/� ������=�*���!>�, ��???� �������� ���
6 ������ (��� !"#�"�����������
• 1��=�������������
• 7 ��������� ����� �• 7 ��������� ����� �
• 1��=��������� ��E��(�����F)
�*(��� �������� �� �
� ��(����� �����G����� �
• 1��=��������� � / H �I
• *� ���(���
����1���������&�����-�������1���������&�����-���
���������� �������� ��������� �� �/� ������=�*���!>�, ��???� �������� ���
6 ������ (��� !"#�"�����������
•#��������������
� H �I���CE�� ����������2,����I������+�)9����� ����� H �I���CE�� ����������2,����I������+�)9����� ����
�1������ ����%��CJ�C���)
� # :������
� ����� �� �+���
���!���&���#�& ���2����������&�����-��� ���!���&���#�& ���2����������&�����-���
,G!��� ������� �� �� ���� �� � �;� �����=�����/������ ��� ��
� ������H :!���������������F)
• +�(&���������)��������,,#��- (�&������������'�.��*������� ��)�/�� �.�������������������"���(&���))����)���01� �'&������(���������&'���
• �������- '���(�)�����- ���&���.���)��2 ���(�&3���������&�&�����- �����������4�5 ��������)��(6���������������')������&�����'��3.�����&���)������������
• �����"�0�7������0�7��'���� ����� 4�'�.�����*������������������)����- (�&�������
/� +������������������������������8���&��������� ����)���'����
� ������������������5 7%�49:�� �'�&�����&- �)�0�����&�)�'�&���&�*���
,� ��������������������2 +949:�� �����!&������)����- ����1�#�0�����&�)�'�&�
��&�*��"�����)�&�����������- ���&�����;���< �����������&���.����&�')����������- '���()���
PURPURA POSTRANSFUSIONALPURPURA POSTRANSFUSIONAL
Importancia clínica de los antígenos y anticuerpos plaquetarios
Importancia clínica de los antígenos y anticuerpos plaquetarios
PURPURA POSTRANSFUSIONAL
Trombocitopenia aguda grave , aproximadamente una semana después de la transfu-sión de cualquier componente sanguíneo.
Patogenia no conocida (aloinmunización frente al Ag. HPA-1a)
Mujeres entre 60-70 años de edad y con antecedentes gestacionales.
Tratamiento: IgG IV y/o recambio plasmático en los casos muy graves . La transfusión de plaquetas compatibles resulta inefectiva.
Tras la recuperación, no vuelve a repetirse esta complicación.
REFRACTARIEDAD PLAQUETARIAREFRACTARIEDAD PLAQUETARIA
Importancia clínica de los antígenos y anticuerpos plaquetarios
REFRACTARIEDAD PLAQUETARIAREFRACTARIEDAD PLAQUETARIA
REFRACTARIEDAD PLAQUETARIA
Fallo en el incremento postransfusional esperado después de dos transfusiones de plaquetas sucesivas ABO compatibles , de menos de 72 hs de almacenamiento.
La especificidad mas frecuente es anti-HLA clase I y en menor proporción contra antígenos plaquetarios específicos.
Importancia clínica de los antígenos y anticuerpos plaquetarios
Entre el 20 – 70% de pacientes politransfundidos.
� Diagnóstico: - I.C. : (recuento post.-recuento pret.) x sup. corp. en m2Nº de plaquetas transfundidas (x1011 )
� REFRACTARIEDAD: cuando I.C. es < 7.5 x 109/L a la hora o < 4.5 a las 24 hrs
� Incremento absoluto en adultos: 2000 /1,76 m2 /U de plaq. � Incremento absoluto en niños: 3500 / m2 /U de plaq
REFRACTARIEDAD PLAQUETARIA
�Causas NO inmunológicas de R.P.:
- Hemorragia activa - Fiebre- Sepsis - Esplenomegalia ( secuestro)- C.I.D. - T.M.O.- Envejecimiento de plaquetas transf. - Almacenamiento inadecuado- Anfotericina B, Vancomicina, Heparina - P.T.T.
Importancia clínica de los antígenos y anticuerpos plaquetarios
- Anfotericina B, Vancomicina, Heparina - P.T.T.
� Causas Inmunológicas:
- Anticuerpos ABO- Anti- HLA, contra antígenos específicos de plaquetas.- Anticuerpos dependientes de drogas- Autoanticuerpos, complejos inmunes
REFRACTARIEDAD PLAQUETARIA
• Como prevenir la aloinmunización contra plaquetas:
Importancia clínica de los antígenos y anticuerpos plaquetarios
La mejor manera de manejar la aloinmunización contra plaquetas es previniendo que esta ocurra:
- El uso de plaquetas pobres en leucocitos.- Plaquetas irradiadas con UV.- El uso de plaquetas de un solo donante ayuda en la prevención de aloinm.
Importancia clínica de los antígenos y anticuerpos plaquetarios
REFRACTARIEDAD PLAQUETARIA
Manejo del paciente aloinmunizado
- Aumentar la dosis y acortar los intervalos de administración
- Administrar concentrados de plaquetas frescos, ABO compatibles- Administrar concentrados de plaquetas frescos, ABO compatibles
- Administrar concentrados HLA compatibles y/o por cross-match.
Alternativas:
• Administración de IVIgG (inmunoglobulina intravenosa).
• Medicamentos inmunosupresores.
��2 ��42 �92 ��7���2 ��42 �92 ��7�
95=>52 �7=�42 �2 %9�95=>52 �7=�42 �2 %9�95=>52 �7=�42 �2 %9�95=>52 �7=�42 �2 %9�
���? >74��9����? >74��9�
��������������������&'���')������&���
• 4�9@5• ��&'�&�������4&���.������)• ��&'�&�������4&���.������)• ��.&����&�������)������&��
=A���������@����9�
• �<����<B�
=A���������)�(�&���&��
• ����������)�����*����������������������
��- (������)���')����������- '�&!���)������
�����������&- �)���
• ���.�������;������
=A���������@����99
• ��'�&��&�����<B�
• =�����9�% �������������')����������'���.�������
=A���������)�(�&���&��
• =�����9�% �������������')����������'���.�����������'��3.�������8�&�������)��- �- (&����')������&���
• 9@��@)��&����3��$
• �9��������'��&���������$
• 7�9+���7���- �$
• =A�����������'��&� ��� =A���������.�����*)���
� =�+��4
• ��&����� �=����������������������������)���')����������)�'��������
=A���������)�(�&���&��
=A���������@����99
')����������)�'��������
• 9���&����� �=��������*����)������)����&����)�'����������(&��)����'�&.�����')������&���
• ��'�&��&�����<#��• ����������������&���)���'&���3������'��3.�����
=A���������)�(�&���&��
=A���������@����999
• ����������������&���)���'&���3������'��3.��������- �- (&���
• =�9�� ���- ���)�����*��������')������&�����'��3.������������- ����)���)��$
• �C�
=�+��4
• =�����'�����')���������������������- ���)������
������������(���������������������������3������)������/���# �0�
• =�����'�����')���������������������- ���)������'�&�����&�.�����*����)����'�&.��������)���'���))���&���(��&����������- ����)���)������&��*��')����������'��3.�����
������������(���������������������������3������)������/���# �0�
%��8�- �����������(�)�����������9�%
�����D9�% ��- ����)���)����
&����
�����)������&�����)����&����)�'�������
�)����������)��������
����=����)���)�')����������'���.���
&����
• =����&� ����&�0�+7�����7�4�• ���� ��������������&�'����2 $ �2• �+ �+�)���*�����)�����
=�+��4
• �+ �+�)���*�����)�����• C���&3.����'�&��- ��&�')����• 9���(���&������B�EC• C)�&������
4&���- �����������)�&������
• 7�����A������������)����'�&����.�����&��������������
���
+��&� �? �5��
�&������
�? �
�&������
C�&�������� � �C�&��������
��� �
�������� F �
�������� F F
��- ������������)�G��
• C����- �����*�����&��������• �)���������2 �����- '���()��• C������&���*��')������&�������������• C������&���*��')������&�������������• C���&�.�����*������'��- �����• �)���������������������• ������������.��������• �����'����*������A)�)�����������&�������&&����
:����H�����)�I��
• �!'�����������*������������J��'��3.�����')������&���
• >����������������)��&• >����������������)��&• :�&������- (�������������- ����&�������������• ����)������.!��)����������&'&���&• �)���:�)�&�'&��������
=����&�������������
• 4���) ��/
7���� ������������F�<��� �����,
• 4���) ��/• 7- (�&������ �/<�• ��.&����&������')������&�� �#• �5 ��������������������4�95 �,
=����&�������������
5�-7'./0�
=����&� ��������� 4&������������)�&������
7- (�&������� # /�B �����B $7- (�&�������
/<�
# /�B �����B $
��.&�����')������&��
#
� 1/�� �
�5
,
, ��� ��B� $
���&�&�#��#��&�#
���&�&�#�!�� �� �# 4
��-��!����&�&� �� ������
�#� ��&��&�����&�&�#�!�� �� �#
�#��&�# !�� �� �# 4
��������5 567 89 5:�6
��������8 87; 95 8<�<
C���)�������
• C���&�(�"���)������*����������)���- �������*��')������&���
• ��&- ����)��(6�����������������&�����• ��&- ����)��(6�����������������&�����')������&������- '���()��
• ��&- ����)�����������)�����*������- (�&�����������'�������)�����&&�))�����4�95�
C���)�������
����'&��(��������- '���(�)�����')������&���
'�����
• C�- ')�- ����&��;�����- �����)���'&��(������'�&�������'�&�������
• �&�����&�- �H�&��)�A;��������&���.�����������')��������
• 2 .&��������- A�������- ')��"����.��()��'�&��)��������.�����*����������������- '���()���
1���������N�����������1���������N�����������
�� 1�����������: (������ ��2�O �������1�����������: (������ ��2�O ������������� �������1������/�������� �������1������/��
�� 7����N���� '�������������������I��� 7����N���� '�������������������I��� ����� ������������������O ���������� ������������������O ���������� ������������������O ���������� ������������������O �����
�� '��������� �����#��������1������/� �'��������� �����#��������1������/� ����� �� ����/������� ������� �� ����/������� ���
�� '����#����(��� �����KP������������(��� ���'����#����(��� �����KP������������(��� �����������/���=������������ ��������� ���������/���=������������ ��������� �� ����< �Q������ �N�������������� ����< �Q������ �N�����������������������������������
7���K���� ��/�
��1 ��(��� ������� ������ ���� �������1 ��(��� ������� ������ ���� ������������������������A� �������� � ������������������A� �������� � ����� �� ����/���� ������������������ �� ����/���� ��������������� � ������1������/�� � ������1������/�� � ������1������/�� � ������1������/�
��K ��� ����������N��������K ��� ����������N����������� �� ������� ������� � �� /��� �� ������� ������� � �� /� ����������������� � ������� ��� ����������������� � ������� ��'���������'���������
7���K���� ��/�
��'��:R���(Q��� ��������������-'��:R���(Q��� ��������������-������ ��� ��A����� ��������� ������� ��� ��A����� ��������� ������Q ��������� ������� ���A�����Q ��������� ������� ���A��(��� ���A����N�������/�N��:������ ����(��� ���A����N�������/�N��:������ ����(��� ���A����N�������/�N��:������ ����(��� ���A����N�������/�N��:������ ��
��*����� ����� �N��� �����C��*����� ����� �N��� �����C��
0� ��AF�A0�F�$�C��A�����A%�0� ��AF�A0�F�$�C��A�����A%�A�� ��N��"���� �.�8:��,C�A�� A�� ��N��"���� �.�8:��,C�A�� ���=�����F����:��2����=�����F����:��2�
7���K���� ��/�
�� '��Q����������*����� ����� �N��� '��Q����������*����� ����� �N���
%A2�C����0�A0� �$�A�� ��%A2�C����0�A0� �$�A�� ��
���=�����F���:��2����=�����F���:��2�
! ������������(���N�����N��� �� < ������CJ�! ������������(���N�����N��� �� < ������CJ�! ������������(���N�����N��� �� < ������CJ�! ������������(���N�����N��� �� < ������CJ�
/���=�����A���C��J������ �/���=�����A���C��J������ �
*����� ���� ����� �N��� *����� ���� ����� �N���
I��� /���� �>��1 ����� I��� /���� �>��1 �����
1�������6 ������������������1�������6 ������������������
1�������6 ��� ����������������1�������6 ��� ����������������
7���K���� ��/�
��!������(����I�N��� �� < �>��!������(����I�N��� �� < �>��� ����� ���������� ������������� ����� ���������� ���������������������������� �/(������ ��.���A���������������� �/(������ ��.���A6 ��������=��������(S������=���������6 ��������=��������(S������=���������6 ��������=��������(S������=���������6 ��������=��������(S������=����������2������������������/(���������2������������������/(��������������)�������)�
7���K���� ��/�
��'����8��� ������(��� ���6 ��� �'����8��� ������(��� ���6 ��� �0���� �N��� 0���� �N���
0� 2��2�A0����%�C��A�� ��0� 2��2�A0����%�C��A�� �����=�����F������2����=�����F������2����=�����F������2����=�����F������2�
'������ �����������������(���N���'������ �����������������(���N������=������������-������� �����=������������-������� ����(��������������=����������(��������������=��������
7���K���� ��/�
�� !����Q��������� �� ������� ��0�� �������!����Q��������� �� ������� ��0�� �������� �������� �P�=��������������� �� �������� �P�=��������������� ��������=������ �/����0�'/�P�=�������������=������ �/����0�'/�P�=������� ������� ����������� ������� ����������
�� '��������������������������� �������/'��������������������������� �������/������:��A�� �����=�����%����:��2�������:��A�� �����=�����%����:��2�
�� �( ������ ������� ��(��������������=������� �( ������ ������� ��(��������������=�������������/� ����������� ������� ����������������/� ����������� ������� ����������
7���K���� ��/�
�� !������(����� ����=�������� �����!������(����� ����=�������� �������� ������������������� � ����� ���� ������ ������������������� � ����� ���� ��������=�����������=������
�� 6��������������������������< �Q��������� �6��������������������������< �Q��������� �6��������������������������< �Q��������� �6��������������������������< �Q��������� ����������������:����� � ����P�� ������ �����������������:����� � ����P�� ������ ������P��� �����P��� �
�� 6 ����-����������� � ���� �� �������6 ����-����������� � ���� �� �������
�� 6 ����P����� ����N������=���� �������6 ����P����� ����N������=���� ���������������������� �������A������������������������� �������A����������
7���K���� ��/�
��'������������� �������(����� �'������������� �������(����� ����=�������� �����P��� � �������������=�������� �����P��� � ����������
��6 ��� �� ������(��� ������� ��F�����6 ��� �� ������(��� ������� ��F��������=�����:��2����=�����:��2����=�����:��2����=�����:��2�
�����������������< �Q���Q��������������������< �Q���Q�����
��1������N����� �� �����/���������1������N����� �� �����/����������-=����� ����� �����/���� ����������-=����� ����� �����/���� ���������������������-=���������� ������������������-=���������� ��������������)��������)
7���K���� ��/�
���������(����N� ����=�������� ������������(����N� ����=�������� ������P��������� ����������C8�����������P��������� ����������C8�����������Q�������=����� ������N �� � ������Q�������=����� ������N �� � ������ ��������A���� ������ � ��������N�� ��������A���� ������ � ��������N�� ��������A���� ������ � ��������N�� ��������A���� ������ � ��������N������=�������.�����:��2������=�������.�����:��2�
7���K���� ��/�
����� ���N������� ��Q��� ���������� ��� ���N������� ��Q��� ���������� ������������������� ���������������������������������� ���������������
��!�� ���-N�P�=������� �����!�� ���-N�P�=������� ������ ������������������������ �S��� A� � ������������������������ �S��� A� � ������������������������ �S��� A� � ������������������������ �S��� A� ������� ������ ��������� ������ ��
��1����������� ������� �������������1����������� ������� �������������������� ��� � ������� ������������������ ��� � ������� ������������������O ���������������������������O ����������������������������������������������
7���K���� ��/�
��'��������������������� ����'��������������������� ����(��������������-� ��������� �(��������������-� ��������� �� ��� ���/��������� ������ ��������� ��� ���/��������� ������ ������������� ��������� �� ���������� ����� ��������� �� ���������� ����� ��������� �� ���������� ����� ��������� �� ����������
������� �������A������:��/����=����)A������� �������A������:��/����=����)A���������������(�������-� ����������������(�������-� �������������� ����������������Q����������������� ����������������Q����/����� �N�����/����� �N�����
7���K���� ��/�
1���������N���1�������1���������N���1�������
��1��������������� �����O �������1��������������� �����O �������=��� ��������$C$C�$� ������ ����=��� ��������$C$C�$� ������ �������������N��������A���������N��������A��(����A��� �����A�����������/���������(����A��� �����A�����������/���������(����A��� �����A�����������/���������(����A��� �����A�����������/�������
��'��:R���(Q��� ������-��������-���A'��:R���(Q��� ������-��������-���A����� ������=������������/����� �������� ������=������������/����� ����������� ���(��� ���A� �������������������� ���(��� ���A� ������������������ ��������������� ���������
7���K���� ��/�
��*����� ������������(S����*����� ������������(S����
0�.A$�C��A0� ���AI������ ���$:0�.A$�C��A0� ���AI������ ���$:��,C������N(�� ����A���( ��� �,����,C������N(�� ����A���( ��� �,���� �����=�����.$:��,C���� �����=�����.$:��,C��
"� �������S����N������ ������"� �������S����N������ ������"� �������S����N������ ������"� �������S����N������ ����������������������
7���'��������������������7���'��������������������
*���������� � ��������� *���������� � ��������� ���� ��S���� ����� ��S���� �
�������-����������� ����� ������ �������-����������� ����� ������ ��7���K���� ��/�
��'����������������� ��������'����������������� ��������I����� ������� �� ��� ����� �N��� I����� ������� �� ��� ����� �N��� 0� ���A0�FA,�C��A�� ���=�����.0� ���A0�FA,�C��A�� ���=�����.:��,C��:��,C��:��,C��:��,C��
��!�����������(���������������� ��Q��� !�����������(���������������� ��Q��� ��������� I�� < �����CJ�/������������� I�� < �����CJ�/�������=�����:E���C��(S�������� ��������=�����:E���C��(S�������� �����P��� ����������/(��������)P��� ����������/(��������)
7���K���� ��/�
��1���������< �Q��������� ��Q��� �1���������< �Q��������� ��Q��� �
��7���������� ����N�������������������7���������� ����N��������������������� ������=�������B����:��,C�/0� �� ������=�������B����:��,C�/0� FF��.�C��� �� �����������(����� ����.�C��� �� �����������(����� ����FF��.�C��� �� �����������(����� ����.�C��� �� �����������(����� �������� �� ���������� ����� �� ���������� �
����������(��� ��������=�������������������(��� ��������=������������ �����P��� ����������� ������������ �����P��� ����������� �������������������������������
7���K���� ��/�
��� �� ��� ������� ������=������� �8� �� ��� ������� ������=������� �8�Q��� ������(���N��������%�8�:���Q��� ������(���N��������%�8�:��,C�� ���< �Q��������� ��Q��� �,C�� ���< �Q��������� ��Q��� �
��'� �.������������������� ��� �'� �.������������������� ��� ������ �N��� ����� �N���
��0�F�8�C��A�� �$�8�A�� ��0�F�8�C��A�� �$�8�A�� �����=������:��,C����=������:��,C�
��!������(����� ���(S�������F���!������(����� ���(S�������F������=��������=�����
7���K���� ��/�
��6 ��� �� ������(���N����� ��2�%:��6 ��� �� ������(���N����� ��2�%:��,C��,C��
�� ���6�B.�%?��C,� ���6�B.�%?��C,�
��1���������(������� �1���������(������� �
��!�� �������� ������� ��0�� ���������!�� �������� ������� ��0�� ����������P�=���������������-���N����=���������P�=���������������-���N����=��������
�� �( ���1������������ ��������� �� �( ���1������������ ��������� ����(������� ���������(������� �������
7���K���� ��/�
��0�������� ���� ���Q�������� $,0�������� ���� ���Q�������� $,�����(��� ��������������2,(��� ��������(��� ��������������2,(��� ���I�N��� < �/%��(S����������=������I�N��� < �/%��(S����������=������� �������������/���� ����������)�� �������������/���� ����������)�� �������������/���� ����������)�� �������������/���� ����������)�
��!�� ����-����P�=������� ������!�� ����-����P�=������� ������� ����������� ����������
7���K���� ��/�
��*����- ������������������� ��*����- ������������������� ������P��� A���������A����P��� A���������A������:��A������ �������� �� ������������:��A������ �������� �� �����������(�����C8�����=������ �� �����������(�����C8�����=������ �� �����������(�����C8�����=������ �� �����������(�����C8�����=������ �� ��������������� �������< �Q��������� ��������� �������< �Q��������� ��Q��� /� ����������������� ���Q��� /� ����������������� ����=������ �����=������ ��
7���K���� ��/�
��!�� �����������������=������ ���������!�� �����������������=������ ����������� ������� ��0�� ���������� ������� ��0�� ��������
��!����������������������=�������!����������������������=����������� � ��������� �� ������������� � ��������� �� ������������� � ��������� �� ������������� � ��������� �� �������������������< �Q��������� ��Q��� �����������< �Q��������� ��Q��� �
��!�������� ���������� ������=�����!�������� ���������� ������=������ ��(S������� ��(S������
7���K���� ��/�
��!������(����������������=�������!������(����������������=��������(S������=����������2����������(S������=����������2���������
��6 ��� �� ������(��� ���%�:��,C��6 ��� �� ������(��� ���%�:��,C��
��!������(����N� ����=������ ���������!������(����N� ����=������ �����������!������(����N� ����=������ ���������!������(����N� ����=������ ������������������������������������������������������������������ ����N��������� ��Q��� ���� ����N��������� ��Q��� �
��� �� ��� ���� ������(��� ������������ �� ��� ���� ������(��� �����������.��$�:��C,�.��$�:��C,�
7���K���� ��/�
��*�������R������� ���������� *�������R������� ���������� ��������������
��7�����������,� �����������(��� ���7�����������,� �����������(��� ��������=������N� ��I��� < ��C�%�Q�������=������N� ��I��� < ��C�%�Q�������=������N� ��I��� < ��C�%�Q�������=������N� ��I��� < ��C�%�Q��� ���������0��$����C��A�� ���� ���������0��$����C��A�� ������=�������%���:��,C����=�������%���:��,C�
��������=������N����� ����������=������N����� ����
��!�� ��� ��� �� ����� �� �:���� !�� ��� ��� �� ����� �� �:����
7���K���� ��/�
��'�� ������������������������������ '�� ������������������������������ ����� ������ ������������������������ ������ ��������������������������������S����N���� ������ ��� ��������������S����N���� ������ ��� �
7���K���� ��/�