HALO-suositus: Geeniprofilointitestit varhaisvaiheen rintasyövän hoidon valinnasa

HALO-neuvottelukunnan suositus menetelmän käytöstä

perustuu katsaukseen:

Geeniprofilointitestien

merkitys rintasyövän hoidon

valinnassa

SLL 2013;68(50-52):3321-7ö

Isola J, Saijonkari M, Kataja V, Lundin J, Hytönen M,

Isojärvi J, Mäkinen E.

(asiantuntijoilla ei sidonnaisuuksia tämän aiheen suhteen) (diaesitys: Jorma Isola, huhtikuu 2014)

HALO - Terveydenhuollon menetelmien hallittu käyttöönotto

Suositus menetelmän käytöstä Geeniprofilointitestit varhaisvaiheen rintasyövän hoidon valinnassa

Suositus annettu 2.4.2014

Terveydenhuollon menetelmää ei pidä käyttää.

Nykyiset kaupalliset rintasyövän geeniprofilointitestit eivät anna merkittävää lisätietoa kliinisen päätöksenteon tueksi.

Vaikuttavuus: Tutkimusnäyttö perustuu takautuviin tutkimuksiin, joissa on arvioitu testien osuvuutta rintasyövän päätetapahtumien tai hoitovasteen

ennustamisessa. Kliinistä hyötyä ei ole osoitettu satunnaistetuissa tutkimuksissa. Näyttö testien lisäarvosta kliinispatologisiin ennustetekijöihin

verrattuna puuttuu.

Turvallisuus: Geenitesti tehdään leikkauksen yhteydessä otettavasta kudosnäytteestä, joten se ei aiheuta potilaalle lisäriskiä. Testit voivat aiheuttaa

2–4 viikon lisäviiveen potilaan hoitoon.

Kustannukset: Kaupallisen geeniprofilointitestin hinta on 1 800–3 100 euroa.

Geeniprofilointitesti ei korvaa muita rintasyövän diagnostisia tutkimuksia.

Rajoitukset: -

Työnjako: -

Seuranta: -

Suositus perustuu HALO-katsaukseen:

Isola J, Saijonkari M, Kataja V, Lundin J, Hytönen M, Isojärvi J, Mäkinen E. Geeniprofilointitestien merkitys rintasyövän hoidon valinnassa. Suomen

Lääkärilehti 2013;68(50–52):3321–7ö.

HALO - Terveydenhuollon

menetelmien hallittu käyttöönotto


menetelmien hallittu käyttööntto

Tausta

• Uusi ja kallis diagnostinen menetelmä.

• USA:ssa laajassa käytössä.

• Tieteellinen näyttö epäselvä ja kiistelty

• Lääketieteellinen kysymys:

– Rintasyöpäpotilaalle annetaan solunsalpaajahoitoa

(leikkauksen jälkeen)

• Jos uusiutumisen todennäköisyys on ≥ 10% (SRR

hoitosuositus 2013).

– Miten arvioimme uusiutumisen todennäköisyyden

nykyisin ?

• TNM, gradus, ER&PR, HER2, Ki-67

Rintasyövän uusiutumisriski on jatkumo -- uudet testit voisivat ehkä parantaa keskiriskin luokittelua

T2-3,N+

ER-,HER2+

Gr3, Ki67-high

T1,N0

ER+,HER2-

Gr1-2, Ki67-low

Tilaa geeni-

profilointitesteille?

- Geeniprofilointitestit ovat ”add-on” , eli muiden lisäksi



MammaPrint

valmistaja

OncoType DX

valmistaja

HALO-katsaus

asiantuntijaryhmä

Dos. Minna Tanner

(”pot.ryhmä jonka

ennuste epävarma”)

pT1-pT2 ”Varhaisvaiheen” ”Varhaisvaiheen”

pT1c (11-20mm)

gradus 2

Ki-67 10-15%

N0 tai N+

(USA:ssa N0)

N0 tai N+ (1-3) ”Varhaisvaiheen” N0 (ei edes N1mic

eikä suoni-invaasio+)

ER+ tai ER-

PR+ tai PR-

ER+

PR+ tai PR-

ER+

PR+ tai PR-

ER+ PR+

HER2- tai HER2+ HER2- tai HER2+ HER2- HER2-

Mille potilasryhmälle geeniprofilointitesti ?

EndoPredict : ER+HER2- N0 tai N+(1-3) ~30% potilaista



Tutkimuskysymys & PICO-määrittely

Patient = potilas Varhaisvaiheen rintasyöpä

Intervention = toimenpide Geeniprofilointitesti

Comparator = vertailukohde Perinteiset ennustetekijät

Outcome(s) = terveystulos/-kset Kuolleisuus, tautivapaa-aika,

hoitojen määrä, kustannukset



Analyytinen pätevyys

(tekninen suorituskyky)

Kliininen pätevyys

(kliinisen korrelaation

vahvuus)

Kliininen hyöty

(vaikutus

terveystuloksiin)

Testin kyky mitata tarkasti ja

luotettavasti haluttua asiaa.

(jätettiin taka-alalle)

Testin kyky tunnistaa tai

ennustaa tarkasti ja

luotettavasti halutut

päätetapahtumat.

Todennäköisyys sille, että

testin käyttö merkitsevästi

parantaa potilaiden

terveystuloksia.

Geenitestiin liittyvän tutkimusnäytön arviointi

ACCE-mallin mukaan

ACCE Model System for Collecting, Analyzing and Disseminating Information

on Genetic Tests

http://www.cdc.gov/genomics/gtesting/EGAPP/recommend/method.htm#table1 HALO - Terveydenhuollon menetelmien hallittu käyttöönotto

http://www.cdc.gov/genomics/gtesting/EGAPP/recommend/method.htm#table1

Tutkimusmenetelmä ja kirjallisuushaut

• Julkaisuja löytyi paljon. Poissulkemisessa oltiin ankaria, silti mukaan

otettujen julkaisujen päätemuuttujat & biostatistiikka eivät olleet

vertailukelpoista. → Aivan erilainen maisema kuin esim.

syöpälääketutkimuksia vertailtaessa.

• Katsauksen aiheen rajaus ja kirjallisuushaun ongelmia:

Arvioimme vain kaupallisia testejä, arvioimme julkaisut joissa

päätemuuttujia, erittäin paljon toisiojulkaisuja samoista aineistoista,

kirjoittajilla kaupallisia sidonnaisuuksia?

• Testien tuottaman ennusteen vertailu ”perinteisiin ennustetekijöihin”

vaikeaa; monissa tutkimuksissa ”perinteisistä” ennustekijöistä

mukana vain osa (yleensä Ki-67 puuttui, monista myös HER-2),

niiden analyyttinen laatu ei retrospektiivisissä tutkimuksissa aina

nykyisellä tasolla.



Retrospektiivinen tutkimustieto

• Ei ole huomioinut muutoksia rintasyövän hoidossa :

– tutkimusdata perustui vanhoihin CMF-hoitoihin

– tutkimusdata ajalta ennen HER2-hoitoja

(siksi HER2+ ryhmä kummittelee mukana, sen hoito nykyisin erilainen)

– Julkaistut kustannuslaskelmat hataria • geneeriset taksaanit ja antrasykliinit

halventaneet lääkekustannuksia oleellisesti



•

Geeniprofilointitestin seuraus: ”nice to know” vaiko ratkaiseva tekijä

solunsalpaajahoidon määräämiselle?



Arvioidut testit

MammaPrint OncoType DX EndoPredict

Ominaisuudet http://www.agendia.com/pages/mammaprint/21.php http://www.oncotypedx.com/en-US/Breast.aspx http://www.sividon.com/endopredict_en.html

Valmistaja Agendia (Hollanti) Genomic Health (USA) Sividon Diagnostics (Saksa)

Tarvittava

kudosnäyte

pakastettu tuorekudosnäyte tai formaliini-

kiinnitetty parafiinileike

formaliinikiinnitetty parafiinileike formaliinikiinnitetty parafiinileike

Analyysitekniikka DNA mikrosiru, valmistajan laboratorio Q-RT-PCR, valmistajan laboratorio Q-RT-PCR, paikallinen laboratorio

Analysoitavien

geenien lukumäärä

70 21 11

Vastaus kaksiluokkainen tulos, lukuarvo 0-100, kolmiluokkainen tulos EP: lukuarvo 0-15, kaksiluokkainen tulos

pieni/suuri uusiutumisriski < 18, pieni uusiutumisriski ≤ 5, pieni uusiutumisriski

18-30, keskisuuri uusiutumisriski 6-15, suuri uusiutumisriski

31-100, suuri uusiutumisriski EPclin (EP + T + N): lukuarvo 0-8.0

< 3.3 pieni uusiutumisriski

Epclin ≥ 3.3 high≥ 3.3 suuri uusiutumisriski

varhaisvaiheen invasiivinen rintasyöpä

ER+/ER-, N0 tai N+(1-3 positiivista ) (USA:ssa

N0), pT1-2


ER+, N0, postmenopausaaliset N0 tai N+(1-3

positiivista)


ER+, HER2 -, N0 tai N+(1-3 positiivista)

5-10 v etäpesäkkeisen uusiutumisriskin ja

solunsalpaajavasteen ennustaminen

10-v etäpesäkkeisen uusiutumisriskin,

solunsalpaajavasteen ja 5-v tautivapaan ajan

ennustaminen

10-v etäpesäkkeisen uusiutumisriskin

ennustaminen

Testin hinta 2 675 euroa 3 089 euroa 1 811 euroa

Vastausaika 7-10 pv näytteen saapumisesta 7-10 pv näytteen saapumisesta 1-2 pv (paikallinen laboratiorio)

Valmistajan

ilmoittama

käyttöaihe

Iso kritiikki: mikä merkitys HER2:lla on jos/kun

testiin lähetetään vain HER2-negatiivisia?

HER2 mukana sekä OncoTypeDx:ssa että MammaPrint:ssa

Tulokset

• Mikä on testien tekninen tarkkuus ja

luotettavuus? – High False-Negative Rate of HER2 Quantitative Reverse Transcription

Polymerase Chain Reaction of the Oncotype DX Test: An Independent

Quality Assurance Study. Dabbs & al., J Clin Oncol 2011;29(32):4279-85

• Saatavilla oikeastaan vain valmistajien

itsensä tuottamaa dataa – ”tarkkuus ja toistettavuus erinomainen”

• Testien tuottamaa luokittelua ei ole verrattu

keskenään (ODX vs. MP vs. EP)



Tulokset (jatkuu…)

Ennusteelliseen osuvuuteen liittyviä alkuperäistutkimuksia:

– MammaPrint 13 kpl

– OncoTypeDX 13 kpl

– EndoPredict 2 kpl

• Kaikki osoittivat tilastollisesti merkittävän yhteyden taudin uusiu-

tumisen ja/tai kuolleisuuden kanssa.

• 11 tutkimusta vertaili geeniprofilointitestien ennusteellista osuvuutta

perinteisiin ennustetekijöihin. Näistä 6 arvioi geeniprofilointitestin osu-

vuudeltaan paremmaksi (mutta näistä puuttui usein Ki67 ja HER2)

Kustannusvaikuttavuuteen liittyviä alkuperäistutkimuksia:

• Yhteensä 21 kappaletta (tämä on muotia!)

• Kaikki pitivät testejä tavalla tai toisella kustannusvaikuttavina.

• Laskelmien taustaoletukset olivat varsin hataria.





Kustannukset Suomessa & loppupäätelmä

• Kaupallisen geeniprofilointitestin hinta on noin 1800-

3100 euroa. Testi ei korvaa muita tutkimuksia.

• Uusia rintasyöpiä noin 4500 vuodessa, joista

hormonireseptoripositiivisia ja HER2-negatiivisia

rintasyöpiä noin 3400.

– Testattavia olisi kuitenkin alle 1000 (T1cN0G2)

• Mahdollisesti säästyvän solunsalpaajahoidon hinta on

2600-3800€ sisältäen lääke- ja vastaanottokulut.

• ASIANTUNTIJARYHMÄN MIELIPIDE: Arvioimamme

retrospektiivinen tieteellinen näyttö ei ole riittävä

perustelemaan geeniprofilointitestien laajamittaista

käyttöä Suomessa.

Lopuksi

• Meneillään olevat randomisoidut tutkimukset, joista

tuloksia odotellaan lähivuosina:

– MINDACT:

http://www.eortc.be/services/unit/mindact/MINDACT_websiteii.as

p

– TAILORx: http://www.cancer.gov/clinicaltrials/noteworthy-

trials/tailorx

• Suomen Rintasyöpäryhmän dg- ja hoitosuositus 2013:

”Geeniprofilointitestit ovat lupaavia, mutta tarvitaan vielä

lisää tutkimustyötä näiden kalliiden menetelmien

käyttöönottamiseksi kliiniseen työhön.”



http://www.eortc.be/services/unit/mindact/MINDACT_websiteii.asp

http://www.eortc.be/services/unit/mindact/MINDACT_websiteii.asp

http://www.cancer.gov/clinicaltrials/noteworthy-trials/tailorx





Lyhyesti HALO-ohjelmasta

• HALO-neuvottelukunta antaa suosituksen arvioidun menetelmän käytöstä. Suosituksessa noudatetaan liikennevalomallia.

• Vihreän valon saanut menetelmä on tutkimuksissa todettu tehokkaaksi ja turvalliseksi. Keltainen liikennevalo johtuu puutteellisesta vaikuttavuus- tai turvallisuusnäytöstä tai korkeista kustannuksista hyötyihin nähden. Punainen liikennevalo annetaan, kun menetelmästä ei ole hyötyä ja/tai siihen liittyy merkittäviä turvallisuusriskejä tai menetelmä on kohtuuttoman kallis.

• Katsaukset ja niihin perustuvat neuvottelukunnan suositukset ovat vapaasti saatavilla HALO-ohjelman verkkosivuilla www.thl.fi/halo

HALO-suositus: Geeniprofilointitestit varhaisvaiheen rintasyövän hoidon valinnasa

Health & Medicine

Transcript of HALO-suositus: Geeniprofilointitestit varhaisvaiheen rintasyövän hoidon valinnasa