8/9/2019 h o r m o n i

1/230

H O R M O N I

8/9/2019 h o r m o n i

2/230

Cursul 1

Definiie

Clasificare Reglareasecreiei endocrine Receptori hormonali

Mecanism de aciune hormoni liposolubili

8/9/2019 h o r m o n i

3/230

E. Starling i Bayliss n 1904

Hormonul este:

o substan chimic

elaborat de o celul sauun grup de celule specializate

(celule endocrine), i

transportat prin sistemul circulatorla o celul int,care

rspunde printr-o modificare a funciei sale

8/9/2019 h o r m o n i

4/230

Horm

onul

este

un mesager primar

care duce informaia

de la celulele senzor

(care percep modificrile din mediu)

la celulele int(care rspund lamodificri)

8/9/2019 h o r m o n i

5/230

H nu produce nimic nou ntr-o celul

activeaz sau inhib un mecanism preexistent

8/9/2019 h o r m o n i

6/230

Un H se poate adresamai multoresuturi i poate

determinaaciuni diferite n diferite esuturi

8/9/2019 h o r m o n i

7/230

R pentru acetilcolin se afl pe suprafaacelulelor:

-muchilorstriai,-muchiului inimii-celulelelor acinare pancreatice

Acetilcolina determin:-contraciamuchilorstriai,

-scderea vitezei de contracie a inimii sau-exocitarea granulelorsecretorii care coninenzimele digestive din celulele pancreatice.

8/9/2019 h o r m o n i

8/230

Diferii H pot induce acelai rspuns celular n

cteva tipuri de celule

Ex, glucagonul i adrenalina, pot induce

degradarea glicogenului n celulele hepatice

i eliberarea glucozei n snge

degradarea TAG n adipos

8/9/2019 h o r m o n i

9/230

Sistemul endocrin:

-glandele endocrine;

-hormonii produi;

-esuturile int

Sistemul endocrin i sistemul nervos central

asigur comunicarea ntre diverse pri ale

organismului

8/9/2019 h o r m o n i

10/230

Tipuri de hormoni i glande productoare

1.Hormonii hipotalamo hipofizari

Hormonii hipotalamici = peptide care (3 44 aa)

Dup aciunea fiziologic:

-RH (releasing hormone), care stimuleaz sinteza isecreia hormoniloradenohipofizari;

-RIH (release inhibiting hormone), care inhibeliberarea tropinelor hipofizare.

8/9/2019 h o r m o n i

11/230

Hormoni Hipotalamici

H eliberator al tireotropinei (TRH)

H eliberator al corticotropinei (CRH)

H eliberator al gonadotropinelor (Gn RH)

H eliberator al hormonului de cretere (GH-RH sau GRH).

H care inhib eliberarea hormonului de cretere (GH-RIH).

H care inhib eliberarea prolactinei (PRIH)

8/9/2019 h o r m o n i

12/230

Hormoni adenohipofizari

Adenohipofiza cuprinde cinci tipuri de celule

secretorii:

-Somatotrope; GH

-Corticotrope; ACTH

-Gonadotrope; LH i FSH

-Tireotrope;

TSH-Lactotrope. PRL

8/9/2019 h o r m o n i

13/230

Adenohipofiza produce tropine care regleaz funciile altor

glande endocrine

n celulele corticotrope proopio-melanocortin (POMC)

peptidaze

fragmente cu funcii hormonale deneurotransmitori, neuromodulatori:

-ACTH (hormonuladrenocorticotrop);-FLPH (hormonullipotrop);- E-MSH (hormonulstimulatoralmelanocitelor);-endorfine.

8/9/2019 h o r m o n i

14/230

precursorPREProopiomelanocortin (~285 aa)

genase exprim n lobulanterior i intermediardin adenohipofiz

procesare n adenohipofiz

POMC (1-134)

ACTH (1-39) F-LPH (42-134)

E-MSH (1-13) CLIP (18-39) K-LPH (42-101) Fendorfina (104-134)

F-MSH (84-101) K-endorfina (104-118)

E-endorfina (104-117)

8/9/2019 h o r m o n i

15/230

Hormoni Hipotalamici Hormonul Adenohipofizar

afectat

Hormonul eliberat de

glanda int

Hormonul eliberator al

tireotropinei (TRH)

TSH (tireotropina sau

hormonul stimulator altiroidei)

T3 i T4

Hormonul eliberator al

corticotropinei (CRH)

ACTH (hormonul

adrenocorticotrop)

Glucocorticoizi i

androgeni corticali

Hormonul eliberator al

gonadotropinelor (GnRH)

LH (hormonul luteinizant)

FSH (hormonul stimulator alfoliculului)

Androgeni, Estrogeni,

Progestine.

Hormonul eliberator al

hormonului de cretere

(GH-RH sau GRH).

GH (somatotropina sau

hormonul de cretere).

IGF-1 (somatomedine -

factor de cretere

asemntor insulinei).

Hormonul care inhib

eliberarea hormonului

de cretere (GH-RIH).

GH (TSH, FSH, ACTH) IGF-1, T3 i T4

Hormonul care inhib

eliberarea prolactineiPRIH

PRL (prolactina sau

hormonul lactogen)

Neurohormoni

8/9/2019 h o r m o n i

16/230

Neurohipofiza: Vasopresina Oxitocina

Tiroida:-T3 i T4(celulele C)- calcitonina

Paratiroide:-Parathormon

Suprarenale:

Cortex: -Cortizol-Aldosteron

-Androstendion-Dehidroepiandrosteron

Medular: -Epinefrin (adrenalin)-Norepinefrin (noradrenalin)

8/9/2019 h o r m o n i

17/230

Glande sexuale:Testicule: -testosteron

-estradiol-a

ndro

stendionOvare: -progesteron

-estradiol-testosteron-androstendion

Placent: -progesteron-estrogeni

Pancreas: -insulin-glucagon-somatostatin

Inim: -peptidul natriuretic atrial (natriopeptin) Rinichi: -renin

-eritropoetin-1,25-dihidroxicolecalciferol

8/9/2019 h o r m o n i

18/230

Ficat i alte organe:-IGF (insulin-like growth factor)

Gastrointestinali:-gastrina-secretina-colecistochinina

Plachete:-PDGF (platelet derived growth factor-

factorul de cretere eliberat de plachete)

Monocite, macrofage:-interleukine Limfocitele T:

-interferonulK

8/9/2019 h o r m o n i

19/230

Sistemul endocrin cuprinde trei

nivele ierarhice

hipotalamus;

hipofiza; glande endocrine periferice.

8/9/2019 h o r m o n i

20/230

H I P O T A L A M U S

Hormonii hipotalamici (RH)

Hipofiza posterioar

AdenohipofizaOxitocin Vasopresin

TSH ACTH FSH LH GH PRL LPH MSH

Testicule Ovare Pancreas

InsulinGlucagon

Somatostatin

ProgesteronEstradiol

Testosteron

Cortex

suprarenal

Corticosteroizi

Tiroid

Tiroxin

Medulo

suprarenal

Adrenalin

8/9/2019 h o r m o n i

21/230

Clasificare hormoni

1.Dup locul de sintez i aciune:

Hormoni endocrini(ex. insulina produs de pancreasacioneaz asupracelulelor int din alte esuturi).

Hormoni locali:Hormoni paracrini,

(somatostatina produs de celulele de tip D dinpancreas)

(neurotransmitori)Hormoni autocrini

(tromboxanul produs de trombocit)factori de cretere acioneazSemnalizareaautocrin este comun celulelor tumorale.

8/9/2019 h o r m o n i

22/230

Hormonii pot aciona ca:endocrini fa de un esut i paracrini fa dealte celule.

Somatostatina este:-hormon hipotalamic endocrin fa de adenohipofiz-hormon paracrin produs de celulele D din pancreas,acioneaz asupra celulelor A i B.

Adrenalina acioneaz att ca neurotransmitor(semnalizare paracrin) ct i ca hormon sistemic(semnalizare endocrin).

8/9/2019 h o r m o n i

23/230

2.Dup natura chimic.

Hormoni derivai de la aminoacidul tirozin:catecolaminele i tiroidienii.

Hormoni de natur polipeptidic sau proteic:insulina, glucagonul, parathormonul, calcitonina,somatostatina, hormonii hipotalamo-hipofizari, etc.

Hormoni derivai dintr-un nucleu steroidic:-steroizi: mineralocorticoizi, glucocorticoizi, sexuali.

-pseudosteroizi: 1,25-dihidroxi D3 (calcitriol), derivat dinvitamina D3.

Hormoni derivai din acidul arahidonic numiieicosanoizi: prostaglandine, tromboxani, leucotriene,lipoxine.

8/9/2019 h o r m o n i

24/230

3.Dup modul de sintez

hormoni sintetizai i secretai ca atare

(catecolaminele, aldosteronul, estradiolul, T3);

hormoni sintetizai i pstrai n glanda respectiv

ntr-o form inactiv de prohormon sau preprohormon.

Pre-pro-hormon Pro-hormon Hormon

8/9/2019 h o r m o n i

25/230

Activarea:-n glanda productoare

ex. preproinsulina n pancreaspreproparathormonul n paratiroide.

-n esuturile perifericeex. hormonul tiroidian T4 se transform n formaactiv

T3n esuturile int.

-n sngeex.angiotensinogen angiotensin II are loc n snge,

esutul int pentruangiotensin II fiind cortexulsuprarenalelor.

8/9/2019 h o r m o n i

26/230

4.Dup modul de aciune asupra fluxului de

energie metabolic

Hormoni implicai n depozitarea energieimetabolice ex.insulina.

Hormoni implicai n mobilizarea energieimetabolice

ex.glucagonul catecolaminele cortizolul somatotropina (hormonul de cretere)

8/9/2019 h o r m o n i

27/230

5.Dup solubilitatea n ap.

Hormonii liposolubili steroizi tiroidieni acid retinoic

calcitriol

Hormoni hidrosolubili peptide ca:

insulina glucagonul, etc., sau

amine ca: adrenalina

histamina

8/9/2019 h o r m o n i

28/230

Transportul hormonilor n snge

Hormonii hidrosolubili: de natur peptidic catecolaminele

circul liberi n snge.

Hormonii liposolubili: steroidici tiroidieni

circul n snge liberi saulegai de proteine transportoarespecifice (hormon-binding globulin).

Thyroxine-, cortisol-, sex steroide-binding globulin

8/9/2019 h o r m o n i

29/230

hormonul liber, nelegat, este forma biologic activ

Serumalbuminele pot legamuli dintre hormonii

liposolubili, nespecific.

8/9/2019 h o r m o n i

30/230

Timpul necesar eliberrii hormonului n

circulaie

secunde pentruadrenalin

cteva ore sau zile pentru estrogeni

8/9/2019 h o r m o n i

31/230

Durata de via a hormonilor n plasm

de ordin

ulsec

unde

lo

rsau

m

inute

lo

rpent

ruhormonii hidrosolubili

de ordinul orelorpentru hormonii liposolubili.

8/9/2019 h o r m o n i

32/230

Reglarea secreiei endocrine

-bioritm;-neurogen;-conexiune invers (feed back negativ i pozitiv).

8/9/2019 h o r m o n i

33/230

Bioritmurile

Bioritmurile sunt oscilaii periodice, cumaxime i

minime de secreie pentru hormonulrespectiv.

Ex.

-pentruadrenalin secreiamaxim se produce n

cursul zilei;

-secreiamaxim de cortizol se produce dimineaa

nainte de trezire din somn.

8/9/2019 h o r m o n i

34/230

Reglarea neurogen

Hipotalamusul

Medulosuprarenala

Epifiza

sunt traductori neuroendocrini care pot transforma

informaia nervoas, n mesaj hormonal.

8/9/2019 h o r m o n i

35/230

Reglarea prin conexiune invers,pozitiv sau negativ

Controlul prin feed back negativ

ntre sistemul hipotalamo-hipofizari

glanda productoare de hormon.

8/9/2019 h o r m o n i

36/230

Stress si alte sem ale

Sistemul nervos central

ipotalamus

ipo iza anterioar

landa hormonal tint

ormo i

ormo e eli erare

ro i e i ofizare

8/9/2019 h o r m o n i

37/230

Reglarea prin feed back negativ realizat prin

diferite substane

Ex. creterea glicemiei

crete secreia de insulin

care stimuleaz captarea glucozei de ctre unele esuturi.

Scderea glicemiei determin scdereasecreieide insulin.

8/9/2019 h o r m o n i

38/230

Controlul prin feed back pozitiv

Creterea peste anumite limite a estradiolului,

determin o cretere de 4-6 ori a FSH i LH,

declannd ovulaia (feed back pozitiv).

8/9/2019 h o r m o n i

39/230

Concentraia sanguin ahormonilor

nmoli sau pmoli:

fa de concentraiaunormetabolii

circulani care se exprim n mmoli

moli/L)1010(912

)( moli/L1010 35

8/9/2019 h o r m o n i

40/230

Ce este o celul int ?

8/9/2019 h o r m o n i

41/230

Celul capabil s recepteze i s

rspund laun mesaj hormonal

8/9/2019 h o r m o n i

42/230

Receptori hormonali

8/9/2019 h o r m o n i

43/230

Receptorii hormonali = proteine alostericemembranare sauintracelulare

din celulele int

Molecule circulante dinspatiul extracelular

Rece torormo

Tipuri de celule1 2 3 4 5 6

8/9/2019 h o r m o n i

44/230

Receptorii au 2 situsuri active:-unul pentrulegarea H

-cellalt pentru prelucrarea i transferulsemnalului externInteracia: H - R-este reversibil-se realizeaz prin fore slabe, necovalente

Legarea H-R se caracterizeaz prin specificitate,saturabilitate, afinitate.

Kd=10-6M msoar afinitatea H-R

Kd=[H].[R]/[HR]

H + HR

8/9/2019 h o r m o n i

45/230

Dei auspecificitate i afinitate mare pentruun anumit ligand

R pot lega:

agonist interacioneaz cu R i declanaz n celul un

rspuns hormonal.

antagonitii se leag la R darnu produc un rspuns

hormonal (sunt folosii n farmacologie, ex. propranololul

este F blocant).

8/9/2019 h o r m o n i

46/230

Transducerea semnalelor hormonale prin:

R membranari:

Cu structur asemntoare receptoruluiF-adrenergic (cu 7

segmente transmembranare)

Cu activitate protein kinazic - tirozin specific

R intracelulari:

Citoplasmatici

Nucleari

8/9/2019 h o r m o n i

47/230

NH3

+

-OOC

Extracelular

Intracelular

E-helix transmembranar

8/9/2019 h o r m o n i

48/230

Mem ra

Dome i

Dome iextracel larFF

EE

N N

C C C

N

i tracel lar

N N

C C

Dome itiroziki azic

1) 2) 3) 4)

Receptori tirozin kinazici.Tipul 1 (pentruEGF) i tipul 2 (pentru insulin), conin domenii extracelulare

bogate n cistein.Tipurile 3 (pentruPDGF) i 4 (pentru FGF) conin domenii extracelulare

asemntoare anticorpilor, iardomeniile kinazice nusunt continue.In receptorul de tip 2 (pentru insulin), fiecare lan E este legat prin puni

disulfurice lalanulF i la cellalt lan E.Capetele N-terminale ale receptorilor,sunt extracelulare.

8/9/2019 h o r m o n i

49/230

1.H hidrosolubili nu ptrund n celul

Receptorii pentru H hidrosolubili sunt glicoproteine:

oligomere

multidomeniale

membranare

cuspecificitate i afinitate mare pentruun anumit ligand:

8/9/2019 h o r m o n i

50/230

H hidrosolubili

modific activitatea:

unor enzime sau

factori de transcriere

existeni n celule

Intensitatea rspunsului celular la aciunea unui H

8/9/2019 h o r m o n i

51/230

Intensitatearspunsului celularlaaciuneaunui Hdepinde de:-numrul de receptori

-de gradul de ocupare alacestora culigand.

Numrul de receptori poate fi reglat de concentraiaHn snge:up regulation (prolactin, angiotensin II)

down regulation (insulin n diabetul zaharat)

Durata de aciune a H hidrosolubili este mai mic, iarrspunsul celulareste mai rapid n comparaie cu Hliposolubili.

8/9/2019 h o r m o n i

52/230

2.H liposolubili trec prin membrane

interacioneaz cu:

R intracelulari localizai n:

citoplasma sau

nucleul celulelor int

prostaglandinele, DEI SUN DE NATUR LIPIDIC

acioneaz paracrin

prin intermediulreceptorilormembranarI

8/9/2019 h o r m o n i

53/230

R intracelulari au :

-domeniu pentrulegarea H

-domeniu pentrulegareala o zon specific din molecula

ADN,

Complexul H-R format influeneaz direct viteza de

transcriere a unor gene.

8/9/2019 h o r m o n i

54/230

Dualitatea funcional a R celular

leag H i transduce semnalul hormonal n

interiorul celulei int

8/9/2019 h o r m o n i

55/230

Ce este o celul int ?

8/9/2019 h o r m o n i

56/230

Celul capabil s recepteze i s

rspund laun mesaj hormonal

8/9/2019 h o r m o n i

57/230

Rspunsul celulei int laaciunea hormonuluidepinde de:

1.concentraia hormonului la nivelul celuleiint: viteza de sintez i secreie a H conversia formei inactive a H n formasaactiv disocierea H de proteinele plasmatice transportoare

viteza de metabolizare sau excreie a hormonului

8/9/2019 h o r m o n i

58/230

2.factorii care influeneaz activitatea celuleiint: numrul, activitatea i gradul de ocupare al R

metabolizarea H n celula int up- sau down-reglarea R caurmare a interaciei

culigandul prezena n celul aaltor factori necesari pentru

rspunsul hormonal

8/9/2019 h o r m o n i

59/230

Mecanismul de aciune al hormonilorliposolubili

Reglarea funciei nucleare (steroizi,tiroidieni, calcitriol, acid retinoic).

1.Mecanismul de aciune al hormonilorsteroizi

Prin R intracelulari, cu 2 situsuri:

-pentrulegarea H prin legturi slabe,necovalente;-pentrulegare la ADN:

8/9/2019 h o r m o n i

60/230

Situsul de legare la ADN bogat n Lys i Arg care interacioneaz ionic cuo poriune din catena de ADN numit secvence rspunde la hormon (hormon responsiveelement)

bogat n Hys i Cys care cu formeazstructuri tip finger

2Zn

8/9/2019 h o r m o n i

61/230

Structuri tip Finger

8/9/2019 h o r m o n i

62/230

IN ERSTITI ITOSOL N LE

Membranacelular

HSP

Membrana

nuclear

Receptor

activat DN

ARN mesager

egare

la ADN

Hormon

steroidian Complex

H-R

-HSP

Secventa

a ectatSintez protein

8/9/2019 h o r m o n i

63/230

Mecanismul de aciune alhormonilor tiroidieni

H tiroidieni ca i acidulretinoic difuzeaz direct n nucleul celulelorint.

La nivel nuclear,

R pentru H tiroidieni sunt complexai cuun corepresori legai de

secvene specifice de ADN care rspund laaciunea hormonilor

(the thyroid hormone response element-TRE).

Hormon + Receptor + secven ADN

Comple l receptor corepresor este n represor acti al

8/9/2019 h o r m o n i

64/230

Complexulreceptor-corepresoreste un represoractiv al

transcrierii genelor.

Complexul H-R

disociaz de corepresori

leag cuafinitate mare unulsaumai muli coactivatori,

rezultatul fiind

activarea transcrierii genelor specifice unorproteine

reglatoare prin intermediul crora hormonul i realizeaz rolul

8/9/2019 h o r m o n i

65/230

TRE

ito lasmN cle

TRE TRE

coactivator

corepresor

DN

Hormon

Complexreceptor-corepresor

ARNm Proteine

Reglarea exprimrii genelorde ctre hormonii tiroidieni

(TRE = secven ADN care rspunde laaciunea hormonului tiroidian)

8/9/2019 h o r m o n i

66/230

La nivel nuclear, H tiroidieni stimuleaz sintezaATP-azei Na+/K+ i a GH

Prin aciunea la nivelul membranei celulareH tiroidieni stimuleaz ptrundereaaa curadical hidrofob i a glucozei n celule

La nivel mitocondrial, activeaz exprimareaunorgene mitocondriale, activeaz respiraiamitocondrial i sinteza de ATP.

8/9/2019 h o r m o n i

67/230

8/9/2019 h o r m o n i

68/230

Hormoni 2

Mecanism de aciune H hidrosolubili

receptori membranari

proteine G

sisteme generatoare de mesageri secunzi

8/9/2019 h o r m o n i

69/230

Mecanismul de aciune al H

hidrosolubili

R membranari pot fi mprii n patru clase:

-R cuplai cu tirozin kinaze citosolice;

-R cuactivitate enzimatic intrinsec;

-R curol de canale ionice;

-R care se leag de proteine G.

8/9/2019 h o r m o n i

70/230

R care formeaz canale pentru diferii ioni

Trecerea ionului prin canal modific potenialul electric de-alungulmembranei.

Ex, lajonciunea nerv-muchi, acetil colina se leag laun R specific ce permite Na+

s migreze n interiori K+s migreze n exteriorul celulei int.

Liga

Membran

Citosol

Iooc de legare pentruligand

8/9/2019 h o r m o n i

71/230

Receptori cuplai cu tirozin kinaze

citosolice

Acioneaz astfel: citokinele, interferonii,hormonul de cretere, prolactina

Receptori nu au activitate cataliticintrinsec

8/9/2019 h o r m o n i

72/230

Li a

r tei -tir zi ki aze(i acti e)

r tei s stratr tei s strat

f sf rilat

Receptori cuplai cu tirozin kinaze citosolice.

8/9/2019 h o r m o n i

73/230

R cu activitate enzimatic intrinseclocalizat n domeniul citosolic

Ex.

R specific factorului atrial natriuretic catalizeaz

transformarea GTP la GMPc.

Ali R acioneaz ca protein fosfataze activnd

proteine prin defosforilarearesturilorde fosfotirozindin structuraacestora.

8/9/2019 h o r m o n i

74/230

Ligand

Citosol

xterior

TP

3`,5`- MPc

PPa

R cuactivitate guanilat ciclazic genereaz GMPc lalegarea factorului atrial

natriuretic.

8/9/2019 h o r m o n i

75/230

R cu activitate tirozin kinazic intrinsec

fosforileaz resturi de Tyrproprii sauresturi de Tyrale

unorproteine int. Fosforilarea Tyreste corelat cu

proliferarea celular.

Normal, n celulele mamiferelor, din 3000 de resturiaminoacidice fosforilate, doarunul este de Tyr, restul

fiind de Seri Thr.

8/9/2019 h o r m o n i

76/230

4 clase de receptori cuactivitate tirozinkinazic intrinsec

Agonitii n acest caz sunt: insulina ifactorii de cretere.

8/9/2019 h o r m o n i

77/230

Factorii de cretere

sunt polipeptide sintetizate n diferite esuturi, care dupsecreie pot aciona:- autocrin

-paracrin-endocrin. acioneaz asupra celulelor:

nervoase

epitelialemezenchimale

sanguine

Clasificare factori de cretere:

8/9/2019 h o r m o n i

78/230

Clasificare factori de cretere:-factori de cretere care acioneaz asupra unei

varieti mari de tipuri celulare:

IGF-I(factori de cretere asemntori cu insulina)EGF (factorul de cretere al epidermei)PDGF (factorul de cretere eliberat de plachete)

FGF (factorul de cretere derivat din fibroblati).

-factori de cretere cu specificitate nalt de esut:

NGF (factorul de cretere al nervilor)eritropoietina (produs de rinichi i ficat)limfokine (factori de cretere ai limfocitelor).

N NN N N1)2) 3) 4)

8/9/2019 h o r m o n i

79/230

Mem ra

Dome i

Dome iextracel larFF

EE

N N

C C C

N

i tracel lar

N N

C C

Dome itiroziki azic

1) 2) 3) )

Receptori tirozin kinazici.Tipul 1 (pentruEGF) i tipul 2 (pentru insulin), conin domenii extracelulare

bogate n cistein.Tipurile 3 (pentruPDGF) i 4 (pentru FGF) conin domenii extracelulareasemntoare anticorpilor, iardomeniile kinazice nusunt continue.

In receptorul de tip 2 (pentru insulin), fiecare lan E este legat prin punidisulfurice lalanulF i la cellalt lan E.Capetele N-terminale ale receptorilor,

sunt extracelulare.

8/9/2019 h o r m o n i

80/230

Lalegarea H la R se activeaz domeniul catalitic

citosolic al R

Proteinele int, care induc creterea i diferenierea

celular, sunt activate prin fosforilarearesturilorde Tyr

din structuralor.

Mutaiile, care determin activitatea tirozin kinazicpersistent n aceti receptori, duc la cancer.

8/9/2019 h o r m o n i

81/230

Receptorul insulinic

sintetizat sub formaunui singurpolipeptid

este glicozilat i

clivat n

dou subuniti E i

dou subuniti F

care se asociaz prin puni disulfurice ntr-un tetramer

L l i li i R t f f il d ATP

8/9/2019 h o r m o n i

82/230

Lalegarea insulinei R se autofosforileaz, n prezen de ATP,

la Tyrdin domeniul catalitic citosolic (protein kinazic-tyrozin

specific) alsubunitilorF

Receptorul fosforilat activeaz proteine substrat pentru

receptorul insulinic din citosol.

Sunt cel puin 4 molecule numite IRS 1-4 (insulin receptorsubstrates)

custructur similar

dardistribuie tisular diferit, care carspunslaaciunea hormonului, regleaz anumite evenimente

intracelulare

Insulin

8/9/2019 h o r m o n i

83/230

Y

Y

Y

Y

Y

Y

Y

Y

PP

PP

IRS - YIRS - Y -

IRS fosforilat fosforileaz alte kinaze si fosfataze

ducnd la realizarea rolurilor biologice ale insulinei

Translocarea GLUT-4 Crestereacelular

Sinteza A Nn adipocite si muschi

scheletici din citosol n

membran

Transcrierea genelorpentru cca. 100 proteine:

Gluco inaza, PEPCK,

FFK-1, Piruvat inaza

ActivareaenzimelorFosfodiesterazaProtein fosfataze

P

R l d t i G

8/9/2019 h o r m o n i

84/230

R care se leag de proteine G

(specifici pentru epinefrin, glucagon, serotonin)

Majoritatea conin 7 segmente transmembranare

E-helix, asemntorreceptorului F adrenergic

Ex:

-R activai de lumin (rodopsina) din ochi;

-mii de receptori pentrumiros din nasulmamiferelori

-receptori pentru diferii hormoni i neurotransmitori.

NH3

+

8/9/2019 h o r m o n i

85/230

NH3

-

OOC

Extracelular

Intracelular

E-helix transmembranar

8/9/2019 h o r m o n i

86/230

All-trans-retinal (11

-cis-retinal

Opsina

RodopsinahR

impuls nervos

C l l H R

8/9/2019 h o r m o n i

87/230

Complexul HR

transmite semnale n membran

unui sistem efector

prin intermediulunui sistem de cuplare, reprezentat de proteinele G.

Mesager prim

Receptor Protein GSistemefector

Mesager secund(AMPc, GMPc, IP3, AG, CA

2+)

Rspuns biologic

8/9/2019 h o r m o n i

88/230

Sisteme de cuplare

Proteinele G

-se afl pe partea citosolic amembranei, asociate cu complexul HR

-leag nucleotide cu guanin: GDPsau GTP.

-sunt proteine oligomere, formate din trei subuniti proteice EFK cu

structuri diferite.

E leag nucleotidele GTPsau GDP i confer identitatea proteinei G.F, inhib activitateasubunitii E.

Ti i d t i G

8/9/2019 h o r m o n i

89/230

Tipuri de proteine G:

Gsstimuleaz adenilat ciclaza;

Gi inhib adenilat ciclaza;

Gp i Gq activeaz fosfolipaza C.

Gt sau transducinaactiveaz GMPcfosfodiesteraza

dup stimularearodopsinei, caurmare aabsorbiei unui

foton de ctre retinal

H

8/9/2019 h o r m o n i

90/230

HR

GTP

( e i )

GDP( e i )

EGDP

.

KEGTP

(f r a i acti ) (f r a acti )

FK

t i a lericEGDP(i acti )

H2O

H3PO

4

sistem l

efect r

8/9/2019 h o r m o n i

91/230

Mecanismul de actiune al proteinelor G

nlocuirea GDP cu GTP din mediu

formarea subunitii E - GTPactiv

inactivareasubunitii E-GTP, caurmare aactivitiienzimatice GTP-hidrolazice proprii

toxina holeric (enzim produs de bacteria Vibrio

cholerae) inactiveaz GTP-aza intrinsec subunitiiEsGTP, proteina G rmnnd n formaactiv

Sisteme efectoare generatoare de

8/9/2019 h o r m o n i

92/230

Sisteme efectoare generatoare demesageri secunzi

sistemuladenilat ciclazei;

sistemul fosfolipazei C; sistemul guanilat ciclazei; sistemul tirozin kinazei.

8/9/2019 h o r m o n i

93/230

Sistemul adenilat ciclazei

conine:-receptori hormonali

-proteine Gs, Gi-adenilat ciclaza-fosfodiesteraza

8/9/2019 h o r m o n i

94/230

Adenilat ciclaza

8/9/2019 h o r m o n i

95/230

Adenilat ciclaza

enzim membranar, activat de Gs i inhibat de Gi

catalizeaz formareaAMPc din ATP

N

OH2CO

HOHO

P

O

O-

P

O

O

O-

O-

O-

O

O

P N

NN

NH2

ATP

OH2CO

OHO

N N

NN

NH2

P

O-

O

Adenilatciclaza

HR

AMPc

8/9/2019 h o r m o n i

96/230

Mesagerii secunzi

poart informaia transmis de primul mesager

(hormonul):

-modific activitateaunorproteine intracelulare

-intervin n contracie sau n asigurarea permeabilitiimembranare.

H ti AC t i t i G

8/9/2019 h o r m o n i

97/230

H care activeaz AC sunt, prin proteine Gs:

Glucagonul

adrenalina prin receptori F-adrenergici F1 i F2

ACTH (adrenocorticotrop)

Parathormonul

H care inhib activitatea AC, prin proteine Gi: adrenalina prin receptori E2

F f di t

8/9/2019 h o r m o n i

98/230

Fosfodiesteraza

Se afl n citosol i catalizeaz transformarea AMP

c n AMP.

Este activat de: Ca2+, insulin, prostaglandine, i este

inhibat de metilxantine (cofein, teofilin), tiroidieni, steroizi.

OH2CO

OHO

NN

NN

NH2

P

O-

O

AMPc

Fosfodiesteraza

Metilxantine

Insulin

Ca2+-Calmodulin5`-AMP

NO

H2CO

HOHO

P

O

O-

O- N

NN

NH2

AMP

8/9/2019 h o r m o n i

99/230

AMPc

este un nucleotid ciclic, mesagersecund pentruunii

hormoni.

concentraia intracelular a AMPc depinde de: AC i

fosfodie

ste

raz

Activitateareglatoare a AMPc:

-la procariote, controleaz exprimareaunorgene prin

legarea cu o protein reglatoare;-la eucariote, activeaz protein-kinaze specifice, ex.

protein kinaza A.

P t i ki AMP d d t

8/9/2019 h o r m o n i

100/230

Protein kinaze AMPc dependente

Protein kinaza-AMPc dependent este un tetramer :-2 subuniti reglatoare (R);-2 subuniti catalitice (C).

Tetramerul R2C2 este inactiv.

subunitile R din tetramerul inactiv, leag cte dou

molecule de AMPc

Protein kinazaactiv, activeaz prin fosforilare o

protein celular specific.

8/9/2019 h o r m o n i

101/230

Particularitatea rspunsului celular depinde de:

natura proteinelor substrat pentru protein kinaze i

de modul n care fosforilarea afecteaz funcia

proteinei.

8/9/2019 h o r m o n i

102/230

Fosfoproteinfosfatazele

aduc proteinele fosforilate lastareaanterioar

prezint multiple izoforme

activitatealoreste reglat hormonal intervin n:

procesele de diviziune celular

transcrierea i traducerea genelor

permeabilitateamembranar

Amplificarea semnalului hormonal

8/9/2019 h o r m o n i

103/230

Amplificarea semnalului hormonal

se face n cascad

un singurcomplex H-R activeaz peste 100 de molecule Gs

E pine rin 10-10 M

Ampli icare

Adenilat ciclaz

AMPc 10-6M

kinaz

Enzim activat

Produs

Ampli icare

Ampli icare

Ampli icare

Si t l f f li i C

8/9/2019 h o r m o n i

104/230

Sistemul fosfolipazei C

receptori hormonali, proteine Gp,

fosfo

lip

az

aC

, protein kinazaC

8/9/2019 h o r m o n i

105/230

Fosfolipaza C

8/9/2019 h o r m o n i

106/230

Fosfolipaza C

enzim membranar

catalizeaz hidroliza fosfatidil inozitol 4,5-bisfosfatului (PIP2)

Produii reaciei de hidroliz sunt:

inozitol 1,4,5-trisfosfatul (IP3), i

diacilglicerolul (DAG).

8/9/2019 h o r m o n i

107/230

HC

H2C

O

O

CO

CO R1

R2

H2C O P

O

O

OH

OPO3H2

OHOH

OH

OPO3H2

Fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfat (PIP2)

Fosfolipaza CHC

H2C

O

O

CO

CO R1

R2

H2C OH

PO3H2O

OPO3H2

OHOH

OH

OPO3H2

+

(IP3

)( AG)Diacilglicerol

Inozitol 1,4, 5-trisfosfat

IP3

8/9/2019 h o r m o n i

108/230

determin eliberarea Ca2+

din reticulul endoplasmic n citosol

Ca2+ este o entitate chimic permanent

concentraiaCa2+ poate fi modulat numai prin deplasri ntre diverse

compartimente

Ca2+ citosolic pentru o celul de mamifereste de 10-7-10-6 M

Ca2+ extracelulareste 10-3 M

C t i i C 2+ it l t i t i

8/9/2019 h o r m o n i

109/230

Concentraiamic aCa2+n citosol este meninut prin:

pompe de Ca2+

permeabilitatea natural foarte mic amembranelor pentru

cationi

mecanisme care depoziteaz Ca2+n mitocondrii i reticul

endoplasmic (reticulsarcoplasmic n muchi)

Ca2+ acioneaz camesagersecund mpreun cu:

8/9/2019 h o r m o n i

110/230

g p

AMPc

GMPc

DAG sau

IP3

sau independent de acetia

Rolurile reglatoare ale Ca2+

sunt mediate de proteine specificede legare a cationului

C l d li

8/9/2019 h o r m o n i

111/230

Calmodulina

protein format din 148 aa

prezent n toate celulele eucariote n

concentraie mare

nu este limitant pentruun proces dat

poate fixa 4 ioni de Ca2+/ molecul

complexul Ca2+- calmodulin:

8/9/2019 h o r m o n i

112/230

p

-regleaz contraciamuchilornetezi

-activeaz pompa de Ca2+ din membrana plasmic

-regleaz activitateaunorprotein kinaze modulatori ai altorenzime

-interacioneaz cu celelalte sisteme mesageriale prin reglarea

activitii AC, GC, fosfodiesterazelor.

DAG

8/9/2019 h o r m o n i

113/230

DAG

molecul liposolubil, activeaz proteinkinazaC.

DAG este inactivat prin hidroliz. Hormonii care au camesagersecund IP3,

Ca2+, sau DAG sunt:-epinefrina prin receptori E1-adrenergici-gastrina-oxitocina-colecistokinina-hormonul eliberatoral gonadotropinelor.

Protein kinaza C

8/9/2019 h o r m o n i

114/230

Protein kinaza C

enzim membranar cumulte izoforme

unele sunt activate de DAG

altele necesit pe lng DAG i Ca2+

are specificitate pentruresturile de serin i treonin.

Hormoni

8/9/2019 h o r m o n i

115/230

Hormoni

Sistemul guanilat ciclazei Hormoni pancreatici Hormoni suprarenalieni

Sistem l g anilat cicla ei

8/9/2019 h o r m o n i

116/230

Sistemul guanilat ciclazei

guanilat ciclaza

GMPc mesagersecund

protein kin

aze GM

P

c dependente.

8/9/2019 h o r m o n i

117/230

GMPc

8/9/2019 h o r m o n i

118/230

GMPc

GMPc antagonizeaz efectele AMPc. GMPc este mediatorulsemnalelorluminoase n celulele

retiniene cu conuri i bastonae.

hiperpolarizareamembranei cu percepereasenzaiei de

lumin.

Ro o si a+hR

R

(opsina - protein cu 7segmente transmembranare)

TE- TP

Tra s ci

PDEDeschide canale

pentru Na+

Inchide canale

pentru Na+

MPc

MP

(opsin + 11-cis retinal)

8/9/2019 h o r m o n i

119/230

All-trans-retinal (11

-cis-retinal

Opsina

RodopsinahR

impuls nervos

Guanilat ciclaza

8/9/2019 h o r m o n i

120/230

Guanilat ciclaza

prezint cel puin 2 izoforme:

membranar i una

citoplasmatic.

Guanilat ciclaza membranar :

-funcia de receptoralsemnalului extern

-ct i funcia de sistem efectorcare genereaz (GMPc).

Factorul atrial natriuretic (natriopeptin)

8/9/2019 h o r m o n i

121/230

- 28 aala om

-secretat de celulele cardiace atriale-acioneaz:

renal

zona glomerular asuprarenalelorprin:

crete volumulurinar,

crete eliminarea de ,scade secrea de renin i aldosteron.

Na

Guanilat ciclaza citoplasmatic

8/9/2019 h o r m o n i

122/230

Guanilat ciclaza citoplasmatic

sistem efector pentru oxidul de azot(endothelium-derived relaxing factor, EDRF)

NOS endotelial - EDRF

NOS inductibil macrofage sau hepatocite-stimulare imunologic saureacii inflamatorii

NOS neuronal

.NO

L-Arginin L-Citrulin

NO.

NO-sintaz

8/9/2019 h o r m o n i

123/230

NO acioneaz paracrin asupramultorcelule:

-regleaz presiuneasanguin,-mediatorn citotoxicitate i n neurotransmisie.-n celulele int

-Hemoglobinaare un rol important n transportuloxidului de azot.

NO. Guanilat

ciclaza

GTP

GMPcMediaz relaxareamuschilor netezi

8/9/2019 h o r m o n i

124/230

8/9/2019 h o r m o n i

125/230

Hormoni 3

Hormoni produi de pancreas

Hormoni produi de glandele suprarenale

Hormonii pancreatici

8/9/2019 h o r m o n i

126/230

Pancreasul format din esuturi:

-endocrine-exocrine.

Funcia endocrin

insulele Langerhans (1-2 % din masa total) conin:-celule A (28% din numrul total de celule), care produc isecret glucagon;-celule B (70%) -insulin;

-celule D (5%) - somatostatin;-celule F, polipeptidul pancreatic care regleaz diverse funciiale tractului intestinal.

I li

8/9/2019 h o r m o n i

127/230

Insulina

domin fazaanabolic ametabolismului

exercit aciuni mitogene specifice

factorilorde cretere

Structura i biosinteza

8/9/2019 h o r m o n i

128/230

Structura i biosinteza

2 lanuri peptidice, unite prin puni de sulf:

lanul A - 21 aa i

lanul B - 30 aa.

pre - pro - insulinreticul

endoplasmicpro - insulin

aparat

Golgiinsulin

8/9/2019 h o r m o n i

129/230

Reglarea secreiei

8/9/2019 h o r m o n i

130/230

Factorii care activeaz secreia de insulin:

-creterea glicemiei (glicemia normal este: 80-100mg/dlser).

fructoz, manoz;

aa (Leu, Lyz, Arg), acizii grai, corpii cetonici;

Hormoni candidai: enteroglucagon, GIP (gastricinhibitory peptid), VIP (vasoactive intestinal peptide)

F t i i hib i d i li

8/9/2019 h o r m o n i

131/230

Factori care inhib secreia de insulin

adrenalina i noradrenalina prin receptori de tip E2;

somatostatina produs de celulele D din pancreas, prin

aciune paracrin.

Metabolizare

8/9/2019 h o r m o n i

132/230

Metabolizare

T1/2 este de 3-5 minute.

Insulina este inactivat n ficat prin:

-desfacerealegturilordisulfurice dintre lanuri,

cu participarea G-SH;

-cuajutorul proteazelorspecifice.

Mecanisme de aciune

8/9/2019 h o r m o n i

133/230

Mecanisme de aciune

Nr. Receptori

La nivel membranar

-stimuleaz transportul glucozei n esuturile insulino

dependente (musculari adipos) prin translocarea

transportorului pentru glucoz GLUT 4 din veziculele

intracelulare la nivelulmembranei (secunde)

52 1010

EEInsulin

Fosfatidil-inozitoli

8/9/2019 h o r m o n i

134/230

FF

P P

IRS-1P P

Grb-2

SOS

PI-3 kinaza

Ras

Raf

(MAPKK)

MEK P

MAPK(ERK)

P

Nucleu

ADN

Promotor

Factori de transcriere(inactivi -defosfo)

Factori de transcriere(activi-fosfo)

Transcrieregene

Fosfatidil-inozitol 3-fosfat

P

Glucoza

Vezicule intracelulare

Glut-4

PDK-1

PKB

GSK-3

Glicogen sintaza(activ)

Protein

fosfataza-1

Glut-4

modific activitatea enzimelor din multe tipuri de

8/9/2019 h o r m o n i

135/230

modific activitatea enzimelor din multe tipuri de

celule (minute pn la ore) prin modificareastrii de

fosforilare a enzimelorexistente:

-proteinfosfataze

-fosfodiesteraze-lipoprotein lipaza-glicogen sintaz kinaza 3 (GSK 3), etc).

iniiaz procesul de cretere a concentraiei multor enzime

8/9/2019 h o r m o n i

136/230

iniiaz procesul de cretere a concentraiei multor enzime

(ore pn la zile):

-glucokinaza

-fosfofructokinaza

-piruvat kinaza

prin intensificarea transcrierii genelor, sinteza ARNm i n finalsinteza enzimelor.

8/9/2019 h o r m o n i

137/230

Curs 3

Rolurile fiziologice ale insulinei

8/9/2019 h o r m o n i

138/230

Rolurile fiziologice ale insulinei

Hormon-anabolizant

-hipoglicemiant

In absena insulinei ce esuturi utilizeazglucoza pentrua produce energie ?

Darn prezena insulinei ?

numai creierul i eritrocitul

8/9/2019 h o r m o n i

139/230

toate celulele din organism comut pe utilizareaglucozei

Insulina efecte metabolice:-intensific transportul glucozei n celule-intensific glicoliza n scop anabolic-stimuleaz sinteza de glicogen n ficat i muchi

-inhib gluconeogeneza-stimuleaz lipogeneza n adipos.

n ficat

8/9/2019 h o r m o n i

140/230

favorizeaz indirect influxul de glucoz nhepatocite

activeaz glucokinaza

favorizeaz glicogeneza accelereaz transportulaa i stimuleaz

biosinteza proteic

stimuleaz glicoliza n scop anabolic.

8/9/2019 h o r m o n i

141/230

n muchii scheletici

8/9/2019 h o r m o n i

142/230

n muchii scheletici

stimuleaz sinteza de glicogen stimuleaz sinteza proteic ncetinete degradarea proteinelor.

n esutul adipos

8/9/2019 h o r m o n i

143/230

p

faciliteaz transformarea glucozei n glicerolfosfat. activeaz lipoprotein-lipaza stimuleaz lipogeneza i inhib lipaza hormon sensibil scade producia de corpi cetonici (acid aceto acetic i

acid F-hidroxibutiric).

inhib lipoliza n adipocite la concentraii mici aleinsulinei (5mU/ml);

activeaz lipogeneza (sinteza de lipide), n aceleaicelule, la concentraii ale insulinei de 10 ori mai mari.

Insulina acioneaz ca factor de cretere

8/9/2019 h o r m o n i

144/230

stimuleaz proliferareaunortipuri decelule.

Insulina i receptorul insulinic, prezintanalogie structural cu IGF-I i IGF-II(insuline-like growth factors).

Diabetul

8/9/2019 h o r m o n i

145/230

Diabetul insipid-sete i urinare frecvent (urina esteinsipid - nu conine glucoz)

-lipsa H antidiuretic = vasopresin sau-defect alreceptorilorrenali ai acestuihormon.

Diabetul insulino dependent IDDM

8/9/2019 h o r m o n i

146/230

distrugerea celulelorsecretorii din insuleleLangerhans, auto imun.

n IDDM netratat domin starea catabolic-degradarea proteinelor tisulare i-mobilizarearezervelorenergetice.

Lipsa de insulin

8/9/2019 h o r m o n i

147/230

p

secreia de glucagon este crescut.

Stare general de stress

Se activeaz suprarenalele

Acizi grai neesterificai pot ajunge la 3-4

8/9/2019 h o r m o n i

148/230

mmol/l (normal 0,2-1,0 mmol/l)

corpi cetonici 0,2 mmol/l cresc la 10-20mmoli/l

pH-ulsanguin poate s scad de la valoareanormal 7,4 laaprox. 7,0, situaie cunoscut

sub numele de ceto-acidoz diabetic.

Diabetul insulino independent

8/9/2019 h o r m o n i

149/230

p

se caracterizeaz prin rezisten la insulin.

rezistenala insulin este o caracteristic a

obezitii.

n NIDDM nuse dezvolt cetoacidoza.

NIDDM apare la persoane adulte.

Glucagonul

8/9/2019 h o r m o n i

150/230

secretat de celulele A din insuleleL

angerhans

hormon hiperglicemiant.

Structur, biosintez

8/9/2019 h o r m o n i

151/230

Metabolizare n ficat-T1/2 -5 minute.

Reglarea secreiei.Factorulreglatoreste glucoza

Factori care stimuleaz secreia:-aminoacizi;

-agoniti F-adrenergici

Factori care inhib secreia:-glucoza;-somatostatina, produs de celulele D din pancreas.

pre -pro - gl cagoreticul

endoplasmic pro - gl cago

aparat

Golgi gl cago

8/9/2019 h o r m o n i

152/230

8/9/2019 h o r m o n i

153/230

Rol fiziologic

8/9/2019 h o r m o n i

154/230

Aciune metabolic opus insulinei. n ficat:

-stimuleaz gluconeogeneza

-inhib glicoliza

-activeaz glicogenoliza

-stimuleaz F-oxidareaacizilorgrai i cetogeneza.

-conversia glucozei n acizi grai i sinteza de triglicerideeste diminuat.

n muchi, metabolismul glucidic nu este

8/9/2019 h o r m o n i

155/230

influenat de glucagon.

n esutul adipos

-activeaz

lipoliza, AG eliberai n snge fiind

preluai de ficat i supui F-oxidriimitocondriale.-inhib lipogeneza

Hormoni produi de glandele suprarenale

8/9/2019 h o r m o n i

156/230

Glandele suprarenale (adrenale 6-10g) sunt

alctuite din dou regiuni:

-regiunea cortical (90%) care produce

corticosteroizi i

-regiunea medular (10%) care elaboreaz

catecolamine.

glomerular

8/9/2019 h o r m o n i

157/230

glomerular

reticular

asciculatCortex 80-90 %

Medulara 10-20 %

CatecolamineAndrogeni

CortizolAldosteron

Medulara curol n adaptarea la stres acut este

8/9/2019 h o r m o n i

158/230

component asistemului neuroendocrin format din:

Sistem central ce permite adaptare

psiho-comportamental la stres prin: furie atac

fric fug

- Sistemul periferic (medulara + neuroni simpatici)

asigur adaptarea reaciei metabolice i a circulaiei

cardiovasculare la consumul energetic crescut n stres

8/9/2019 h o r m o n i

159/230

n stress cronic rspunsul cortexului este reacia de

alarm pentrumeninerea glicemiei i a

coninutului n lichide al organismului

Hormonii medulosuprarenalieni

8/9/2019 h o r m o n i

160/230

Medulara de origin nervoas elaboreaz:

-adrenalin;

-noradrenalin;

-dopamin.

Biosintez i structur

8/9/2019 h o r m o n i

161/230

Sintez din:

-Tyrdin degradarea proteinelorendo- sau

exogene

-Tyrobinut prin hidroxilareaPhe (aminoacidesenial).

Transformarea Tyr adrenalin are loc n 4 etape:

8/9/2019 h o r m o n i

162/230

enzimareglatoare Tirozin hidroxilaza(limitanta de vitez)

numa

i n celul

ele c

ro

mafine din

med

ular

are

loctransformarea (etap specific):

Nora re ali Adre ali metil-transferaz

Cortizol

OH CH2 CH COOH

NH2Tirozi

Tetrahidrobiopterin

Dihidrobiopterin

O2

H O1

8/9/2019 h o r m o n i

163/230

DihidrobiopterinH2O

OH CH2 CH COOH

NH2OH Dopa (di idroxife ilala i )

2CO2

Piridoxal os at

OH CH2 CH2 NH2

OH Dopami

Ascorbat

Dehidroascorbat

Cu2+O2

H2O3

OH CH CH2 NH2

OHOH

Noradre ali

OH CH CH2 NH

OHOH CH3

Adre ali

eniletanolamin-N-metiltrans eraz

(PNMT)

Reglarea secreiei

8/9/2019 h o r m o n i

164/230

Noradrenalina Adrenalina ATP-Mg2+

Ca2+

cromogranina sunt depozitate n granule, n celulele medulosuprarenaliene(cromafine sau feocromocite).

Se elibereaz n snge lastimularea nervoas a

medularei, dependent de influxulCa2+

Metabolizarea catecolaminelor

8/9/2019 h o r m o n i

165/230

T1/2 este de 10-30 minute.

Metabolizare n esuturi (ficat i rinichi) cu participarea

enzimelor:

catecol-O-metil transferaz (COMT);

monoaminoxidaz (MAO)

CHHO

HO

CH2

OH NH2

CHHO

HO

CH2

OH NH CH3

Nora re ali a re ali aMAO

8/9/2019 h o r m o n i

166/230

CHHO

H3CO

CH2

OH NH2

CHHO

H3CO

CH2

OH NH CH3

COMT COMT

HC

OH

OH

COOH

OH

Metil- ora re ali a Metil-a re ali a

( or eta efri a) ( eta efri a)

HC

OH

OCH3

COOH

OH

COMT

Aci 3- etoxi-4- i roxi- a elic

aci a il- a elic ( MA)

MAOMAO

Eliminrile rinare de catecolamine i catabolii ai

8/9/2019 h o r m o n i

167/230

Eliminrile urinare de catecolamine i catabolii ai

acestora cresc n feocromocitoame (tumori

benigne ale medularei)-stare nervoas

-palpitaii

-hipertensiune-hiperglicemie

Mecanism de aciune

Acioneaz prin:

8/9/2019 h o r m o n i

168/230

Acioneaz prin:

receptoriiF

1 m

iocar

d i esu

tadipo

s receptorii F2 n muchii, intestin, rinichi, bronhiole, vase

cuplai cu AC prin intermediul proteinelorGs, AMPc

receptorii E2 muchi, intestin, celule Fpancreatice

cuplai cu AC , proteine Gi, determin AMPc.

receptorii E1 tractul genito-urinar

cuplai cu fosfolipazaC, proteine Gp determin calcifierea citosoluluiprin eliberareaCa2+ din reticulul endoplasmic, mediat de IP3.

Roluri fiziologice

8/9/2019 h o r m o n i

169/230

Implicaii metabolice:

inhib secreia de insulin

reduce consumul de glucoz sanguin de ctreesuturile periferice

Efecte metabolice

8/9/2019 h o r m o n i

170/230

activarea glicogenolizei la nivelmuscularglucozo-6-Pacid lactic

activarea glicogenolizei i gluconeogenezeihepatice; inhibare glicoliz

activarealipolizei la nivelul esutului adipos

Efecte asupra circulaiei mediate

dil t i ( i t i F2 ) l i l l hil

8/9/2019 h o r m o n i

171/230

vasodilataie (prin receptori F2 ) la nivelulmuchilor,miocardului, creierului, bronhiilorasigurnd o bunirigare aacestororgane;

vasoconstricie periferic (prin receptori E1),determinnd pompareasngelui stagnat la periferiectre miocard, creier, muchi scheletici;

stimulare cardiac (prin receptori F1), determinndcreterea vitezei i a forei de contracie a inimii.

Hormonii corticosuprarenalieni

Din colestan (C27) se formea

8/9/2019 h o r m o n i

172/230

Din colestan (C27) se formeaz:

gonan (C17)estran (C18)

androstan (C19)

pregnan (C21)

de la care deriv hormonii steroizi.

Patru grupe:

glucocorticoizi (cortizol i corticosteron);

mineralocorticoizi (aldosteron i dezoxicorticosteron);androgeni suprarenalieni i androgeni testiculari(androstendion,testosteron);

estrogeni (estradiol i estron) i gestageni (progesteron)

Etapa iniial n biosintezasteroizilor:

8/9/2019 h o r m o n i

173/230

colesterol pregnenolon(n toate organele productoare de steroizi )

transformarea pregnenolonei este:

funcie de gland

iar n suprarenale

de zona cortical asuprarenalei.

Structur i biosintez

8/9/2019 h o r m o n i

174/230

Precursorulsteroiziloreste colesterolul:

sintetizat n gland din acetil-CoA;

captat din LDL (F-lipoproteine);

din rezervele de acil-colesterolale glandei

Transfomarea colesterol pregnenolon

8/9/2019 h o r m o n i

175/230

are loc intramitocondrial este etapa comun n sinteza steroizilor.

auloc:

- hidroxilri laC22

i laC20

- scindarealegturii C20 C22 subaciunea desmolazei cu eliberarea

aldehidei izocaproice (C6)

etapa este reglat de ACTH n suprarenal i de LH n testicule i ovare.

8/9/2019 h o r m o n i

176/230

Controlul prin ACTH presupune:

-creterea captrii LDL

-eliberarea colesterolului din esteri

-activearea conversiei

colesterol pregnenolon

CH3

CH3CH3

CH3 CH3

OH

Colesterol

+

8/9/2019 h o r m o n i

177/230

CH3

CH3

CH3

CH3 CH3

OH

OH

CH3

CH3

CH3

CH3 CH3

OH

OH

NA PH + H+

+ O2

NA P+

20 22

20 -E - Hidroxicolesterol 22 - Hidroxicolesterol

NA PH + H+ + O2

NA P+

CH3

CH3

CH3

CH3 CH3

OH

OH

OH

2220

20-E- 22 - Dihidroxicolesterol

Colesterol des olaza

CH3

CH3

O

CH3

OH Pregnenolon

+

CHO

CH3 CH3

Aldehida izocaproic

ACTH

Transformarea pregnenolonei n funciede zona suprarenalelor

8/9/2019 h o r m o n i

178/230

Cortexul :

zona glomerular este lipsit de 17 E-hidroxilaz

(necesar n sinteza de cortizol);

zona intern nu posed 18-hidroxi-dehidrogenaz

(necesar sintezei de aldosteron).

Liniamineralocorticoid

Liniaglucocorticoid

Liniaandrogenilor

C

CH3

O C

CH3

O

OH

O

17-E-Hidroxilaza

8/9/2019 h o r m o n i

179/230

OH

(5-Pregnenolon

OHOH

17-Hidroxi pregnenolon Dehidroepiandrosteron

3F-ol dehidrogenazaC

CH3

O

O

C

CH3

O

O

OH

O

O

3F-ol dehidrogenaza 3F-ol dehidrogenaza

17E-hidroxilaza

Androstendiona17-hidroxi progesteronProgesteron

21-hidroxilaza 21-hidroxilazaC

CH2

O

O

OH

C

CH2

O

O

OH

OH

11-dezoxicorticosterona11-dezoxicortizol

11F-hidroxilaza11F-hidroxilaza

C

CH2

O

O

OH

OH

C

CH2

O

O

OH

OHOH

Corticosteron Cortizol

18-hidroxilaza +

dehidrogenaza

C

CH2

O

O

CH

OH

OH

O

Aldosteron

Li iami eralocorticoid

Li iagl cocorticoid

Li iaa droge ilor

8/9/2019 h o r m o n i

180/230

C

CH3

O

O

O

O

Androstendiona17-hidroxi progesteronProgesteron

21-hidroxilaza 21-hidroxilazaC

CH2

O

O

OH

C

CH2

O

O

OH

OH

11-dezoxicorticosterona11-dezoxicortizol

11F-hidroxilaza11F-hidroxilaza

C

CH2

O

O

OH

OH

C

CH2

O

O

OH

OHOH

Corticosteron Cortizol

18-hidroxilaza

dehidrogenaza

C

CH2

O

O

CH

OH

OH

O

Aldosteron

Hormoni

8/9/2019 h o r m o n i

181/230

Cortizol Aldosteron H sexuali masculini i feminini

Cortizolul

8/9/2019 h o r m o n i

182/230

este esenial pentru via.

circul n snge

- legat nespecific de albumine- legat specific de transcortin sau

CBP(cortisol-binding protein).

Reglarea secreiei

8/9/2019 h o r m o n i

183/230

prin feed back pe axul hipotalamo-hipofizar.

variaie diurn (ritm circadian), nivelulmaxim

fiind atins n perioada de trezire din somn,nivelulminim fiind atinsseara

factorii de stress mediaz pe ci nervoase

eliberarea de CRH i ACTH, care stimuleazsecreia de cortisol.

Stress si alte sem ale

Sistemul nervos central

8/9/2019 h o r m o n i

184/230

Hipotalamus

Hipo iza anterioar

Glanda hormonal tint

Hormo i

Hormo de eli erare

Tropi e ipofizare

Metabolizarea

T pentru cortisol este de 1 5 2 ore

8/9/2019 h o r m o n i

185/230

T1/2 pentru cortisol este de 1,5 - 2 ore

Metabolizarea:

-hidrogenarea dublei legturi de laC4 i a gruprii

cetonice de laC3

-conjugarea cuacid glucuronic i eliminarea produilor

de conjugare prin urin

Mecanism de aciune

8/9/2019 h o r m o n i

186/230

receptori intracelulari.

Cortisolul:

represeaz sintezainterleukinei-1 care accentueazprocesele inflamatorii

stimuleaz sintezalipocortinei care inhib generareaeicosanoizilorproinflamatori.

Este antiinflamator mai puternic dectaspirina

8/9/2019 h o r m o n i

187/230

Fos olipide membranare

Acid arahidonic

Leucotriene Prostaglandine

Lipooxigenaza iclooxigenaza

Fosfolipaza A2

Aspiri

Lipocortina

Cortizol

Efectele metabolice ale cortisolului.

8/9/2019 h o r m o n i

188/230

este hiperglicemiant

aciunile metabolice ale lui sunt antagonice

cuale insulinei.

protejaz organismul de stressulacut i

cronic.

Stimuleaz procesele catabolice la nivelul esuturilor

8/9/2019 h o r m o n i

189/230

periferice

Stimuleaz procesele anabolice la nivelul ficatului,

Este imunosupresor.

Aldosteronul

8/9/2019 h o r m o n i

190/230

Mineralocorticoid

sintetizat de zona glomerular asuprarenalei

controlulsintezei realizat de-angiotensin II-concentraiaseric a potasiului-ACTH.

circul n snge libersaulegat de serumalbumine

Reglarea secreiei

8/9/2019 h o r m o n i

191/230

Sistemul renin-angiotensin

are rol n reglarea presiunii arteriale.

Renina:

- enzim proteolitic sintetizat de celulele renale

Angiotensinogenul

(E-globulin sintetizat de ficat i secretat n snge) este transformat

n angiotensine, de proteaze specifice: renina, enzima de conversie io aminopeptidaz.

H2N-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser-COOH

ReninAngiotensinogen

8/9/2019 h o r m o n i

192/230

H2N-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-COOH

Enzima e onversieAngiotensinI

H2N-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-COOH

AngiotensinII

Aminopeptidaz

H2N-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-COOH

AngiotensinIIIAngiotensinaze

Produsidedegradare

Scade v manguin

Creste volumulsanguin

Reabsorbtie

8/9/2019 h o r m o n i

193/230

Aparat juxtaglomerular

E iberarederenin

Angiotensinogen

AngiotensinI

AngiotensinII

E

nzimadeonversie

Secretie

aldosteron

Reabsorbtie

renaldeNa+Eliminare

renalde +

ACTH

Hipokalemie

Captopril

Enzima de conversie

8/9/2019 h o r m o n i

194/230

glicoprotein prezent n plmni, celulele endoteliale i plasm inhibat competitiv de captopril

inhib bradikinina contracarnd aciunea vasodilatatoare aacesteia.

Bradikinina prin NO produce relaxareamuchilornetezi.

aldosteronul determin retenie de sodiu i secundar creterea

volumului i a presiunii sngelui.

Angiotensina II

8/9/2019 h o r m o n i

195/230

stimuleaz producerea de aldosteron

inhib secreia de renin

Rolurile aldosteronului.

8/9/2019 h o r m o n i

196/230

Aldosteronul regleaz metabolismul apei ielectroliilorRenal determin: reabsorbia Na+ i retenia osmotic de ap; eliminarearenal a H+, K+, NH4+.

Aldosteronul regleaz transportul electroliilor princelulele epiteliale de la nivelul intestinului i al glandelorsalivare i sudoripare.

Hormonul natriuretic atrial inhib secreia dealdosteron.

8/9/2019 h o r m o n i

197/230

Cursul 4

8/9/2019 h o r m o n i

198/230

H sexuali

H tiroidieni

Metabolism energetic

energialiber de reacie

compui macroergici

Hormonii sexuali

Hormonii sexuali masculini (androgeni):

8/9/2019 h o r m o n i

199/230

Hormonii sexuali masculini (androgeni):

sintetizai n celulele interstiiale (Leyding), dintesticul:

testosterona i

dihidrotestosterona (se formeaz i n esuturile int dintestosterona circulant);

sintetizai de cortexulsuprarenalei:dehidroepiandrosteronaandrostendiona (care n testicul este intermediarn sinteza

testosteronei).

Biosinteza

8/9/2019 h o r m o n i

200/230

-etapele specifice ncep de la derivaii

17-hidroxilai ai progesteronei i pregnenolonei

-la om caleamajor trece prin progesteron.

Colesterol Pregnenolon

17-E-hidroxipregnenolon

Progesteron

17-E-hidroxiprogesteron

8/9/2019 h o r m o n i

201/230

Dehidroepiandrosteron Androstendion

Testosteron

O

OH(-Andronstendiol

O

OH

H

NADPH H

NADP

Dihidrotestosteron

CH3

CH3

CH3

CH3 CH3

OH

Colesterol

NA PH + H+

+ O2

8/9/2019 h o r m o n i

202/230

CH3

CH3

CH3

CH3 CH3

OH

OH

CH3

CH3

CH3

CH3 CH3

OH

OH

NA P+

20 22

20 -E - Hidroxicolesterol 22 - Hidroxicolesterol

NA PH + H+

+ O2

NA P+

CH3

CH3

CH3

CH3 CH3

OH

OH

OH

2220

20-E- 22 - Dihidroxicolesterol

Colesterol des olaza

CH3

CH3

O

CH3

OH Pregnenolon

+

CHO

CH3 CH3

Aldehida izocaproic

ACTH

Liniamineralocorticoid

Liniaglucocorticoid

Liniaandrogenilor

C

CH3

O

OH

5

C

CH3

O

OH

OH

OH

O

17-E-Hidroxilaza

D hid i d t

8/9/2019 h o r m o n i

203/230

(5-Pregnenolon 17-Hidroxi pregnenolon Dehidroepiandrosteron

3F-ol dehidrogenazaC

CH3

O

O

C

CH3

O

O

OH

O

O

3F-ol dehidrogenaza 3F-ol dehidrogenaza

17E-hidroxilaza

Androstendiona17-hidroxi progesteronProgesteron

21-hidroxilaza 21-hidroxilazaC

CH2

O

O

OH

C

CH2

O

O

OH

OH

11-dezoxicorticosterona11-dezoxicortizol

11F-hidroxilaza11F-hidroxilaza

C

CH2

O

O

OH

OH

C

CH2

O

O

OH

OHOH

Corticosteron Cortizol

18-hidroxilaza +

dehidrogenaza

C

CH2

O

O

CH

OH

OH

O

Aldosteron

Secreie i transport.

-se elibereaz direct n snge

8/9/2019 h o r m o n i

204/230

-testosterona este transportat n snge de sex hormon-binding globulincare are afinitate mic pentru estrogeni.

Metabolism. Principalii metabolii ai testosteronei sunt: androsterona i

etiocolanolona (17-cetosteroid).

Cataboliii se elimin prin urin casulfo- sau glucuronoconjugai.

O O

8/9/2019 h o r m o n i

205/230

Androsteron Etiocolanolon

OHH

OHH

Reglarea secreiei testosteronei

8/9/2019 h o r m o n i

206/230

Reglarea pe axul hipotalamo -hipofizar.Hipotalamusul prin Gn RH stimuleaz eliberareagonadotropinelor hipofizare: LH i FSH

-LH stimuleaz sinteza de testosteron n celulele interstiiale;

-FSH controleaz spermatogeneza.

Prin feed back negativ.

Testosterona circulant n concentraie mare inhib secreia

8/9/2019 h o r m o n i

207/230

LH, FSH i Gn RH.

Aciunea androgenilor.

Androgenii aurol n:

-dezvoltarea i meninerea caracterelorsexuale masculine

primare i secundare.

-aurol anabolizant la nivelul esuturilor, stimulnd dezvoltarea

esutului osos i muscular, la pubertate.

Hormonii sexuali feminini

8/9/2019 h o r m o n i

208/230

estrogeni: estradiol, estriol, estron;

gestageni: progesteron

Estrogenii sunt sintetizai n cantiti mari de ctre foliculii ovarieni i

8/9/2019 h o r m o n i

209/230

n cantiti mai mici n Adrenale Testicul Ficat Piele

Structur i biosintez. Precursorii estrogenilorsunt:

testosterona i androstendiona

Reaciile specifice pentru obinereaestrogenilor

8/9/2019 h o r m o n i

210/230

hidroxilareaoxidarea

eliminareaC19 n form de aldehid formic

aromatizarea nucleului A

testo

ste

ron

17F-

estra

diolce

lma

ia

ctiv estrogen

androstendion estrona

Colesterol Pregnenolon

17-E-hidroxipregnenolon

D hid i d

Progesteron

17-E-hidroxiprogesteron

A d di

O

8/9/2019 h o r m o n i

211/230

Dehidroepiandrosteron Androstendion

Testosteron

HO

OH

Aromataz

17-F-Estradiol

HO

O

Estron

Aromataz

16-E- idroxilaz

HO

OH

OH

Estriol

O

8/9/2019 h o r m o n i

212/230

-degradarea estrogenilorse face n ficat

-catabolitul principal este estriolul care se

elimin cubila n intestin, sub form de sulfosau glucurono conjugat.

Aciuni biologice.

8/9/2019 h o r m o n i

213/230

Estrogenii aurol n:-dezvoltarea i meninerea caracterelorsexuale primare i secundare;

-favorizeaz dezvoltarea primelorstadii aleciclului ovarian;

-stimuleaz sinteza de proteine necesaremuchiului uterin.

Reglarea secreiei-prin intermediul RH-Gn-LH stimuleaz secreia de estrogeni i

8/9/2019 h o r m o n i

214/230

progesteron de ctre ovari controleaz ciclulovarian.-FSH stimuleaz secreia de estrogeni i

dezvoltarea foliculilorovarieni.

Reglarea prin feed back negativ.

Concentraiile mari de estradiol n snge inhibsecreia de LH i FSH.

Progesterona este secretat de corpulluteal,

C

CH3

O

8/9/2019 h o r m o n i

215/230

placent, corticosuprarenal, testicul

circul n snge legat de aceiaiprotein care fixeaz i cortisolul.

n ficat, se transform n pregnandiolcare este eliminat pe cale renal subform de glucuronoconjugat.

intervine n meninerea gestaiei i ndezvoltarea glandelormamare.

C O

O

8/9/2019 h o r m o n i

216/230

Hormonii tiroidieni

8/9/2019 h o r m o n i

217/230

Hormonii tiroidieni sunt derivai iodurai ai compusului

ipotetic, tironin, derivat de la tirozin.

OOH CH2 CH

NH2

COOH1

23

4

5 6

1`

2`3`

4`

5` 6`

Tironina

OOH CH2 CH

NH2

COOH

I I

I

OOH CH2 CH

NH2

COOH

I

I

I

I

3, 5, 3`, 5` - Tetraiodotironin (Tiroxin) T4

3, 5, 3` - Triiodotironin (T3)

OOH CH2 CH

NH2

COOH

I

I

I

3, 3`, 5` - Triiodotironina (revers T3) (rT

3)

Biosinteza

8/9/2019 h o r m o n i

218/230

Unde are loc sinteza ? n celulele tiroidiene i

la interfaa dintre celulele tiroidiene i coloid

Ce este coloidul ?

o soluie omogen de tireoglobulin

etape:-

8/9/2019 h o r m o n i

219/230

Iodul din plasm, (I ) poate fi:-exogen, din apa potabil, alimente, sare iodat;-endogen, rezultat din catabolismul hormonilortiroidieni

Captarea iodului n tiroid

-prin difuzie simpl

-prin transport activ, dependent de ATP (pompa deiod),

Oxidarea I- I+ (agent electrofil) de ctre H2O2 format intracelularsubaciunea NADPH oxidazei

(localizat pe suprafaaapical a celulelortiroidiene)

8/9/2019 h o r m o n i

220/230

Iodurarea resturilorTyr din tireoglobulin glicoprotein cu:

8-10 % glucide i peste 100 resturi tirozil pe molecul.

Tireoglobulina este iodurat (de tireoperoxidaz) monoiodotirozin (MIT) i diiodotirozin (DIT).

NADPH H O2

NADP H2O

2

tireoperoxidaz

2 I- H2O2 2 H 2 I 2 H2O

NH NH I

8/9/2019 h o r m o n i

221/230

CO

CH CH2 OH

CO

NH

CH CH2 OH

Tireoglobuli

+ I+CO

CH CH2 OH

CO

NH

CH CH2 OH

I

I

Tireoglobuli iodurat

( IT)

(DIT)

Cuplarea MIT cu DIT ;

DIT cu DIT

8/9/2019 h o r m o n i

222/230

cu formarea de T3 i T4 ca pri componente ale tireoglobulinei

Endocitoza tireoglobulinei din coloid n celule, eliberarea de T3 i T4 prin

hidroliza tireoglobulinei i secreiaacestora n snge.

Eliberare: T3

,T4

, MIT, DIT i diveri aminoacizi care intr n fondul

metabolic celular.

Tiroidasecret n principal T4 i mai puin T3.

T3 din snge provine i din deiodurarea periferic a T4.

T3 este de cteva ori mai activ biologic dect T4.

CO

NH

CH CH2 OH

I

( IT) CO

NH

CH CH3

8/9/2019 h o r m o n i

223/230

CO

NH

CH CH2 OH

I

I (DIT)

CO

NH

CH CH2 OH

I

I

CO

NH

CH CH2 OH

I

I (DIT)

CO

NH

CH CH2 O

I

OH

I

I

CO

NH

CH CH3

CO

NH

CH CH2 O

I

I

OH

I

I

T3

T4

(DIT)

Transportul HT:

8/9/2019 h o r m o n i

224/230

TBG (thyroxine binding globulin), cuafinitate mare pentru T4.Sintezaacestei proteine este stimulat de estrogeni i micorat deandrogeni i glucocorticoizi.

TBPA (thyroxine-binding prealbumin), leag numai T4

Serumalbumina

Metabolismul hormonilor tiroidieni

T1/2:

8/9/2019 h o r m o n i

225/230

6-7 zile pentru T4 1,5 zi le pentru T3

Deiodurarean esuturile periferice: ficat, rinichi, muchi.

Prin monodeiodurare:- 5-deioduraza transform 30-40% din T4 T3 biologic activ

- 5`-deioduraza transform 40% din T4 rT3 biologic inactiv

-T3 i rT3 sunt deiodurai la diiodotironine i monoiodotironineinactive.

Conjugarea cu acidul glucuronic sausulfuric i eliminarea prin bil a produilorde

8/9/2019 h o r m o n i

226/230

conjugare

Transaminare i decarboxilare oxidativ alui T4i T3 cu formarea cataboliilorsolubili,excretabili prin urin.

Roluri fiziologice

8/9/2019 h o r m o n i

227/230

La concentraii normale sau mici manifestefecte anabolizante. stimuleaz sinteza hormonului de cretere. controleaz metabolismul oxidativ.

stimuleaz oxigenarea esuturilor. crete sinteza Na+/K+-ATPazei (pomp

consumatoare de ATP), prin aciune la nivelnuclear.

Auroluri eseniale n dezvoltarea fetal ipostnatal.

8/9/2019 h o r m o n i

228/230

La concentraii mari manifest efectecatabolizante.-crete vitezametabolismului bazal;

-micoreaz rezervele energetice glucidicei lipidice;-catabolismul proteic se intensific.

-nivelul colesterolului scade nhipertiroidism.

Reglarea secreiei Inhibiia prin feed-back pe axul hipotalamo hipofizar a eliberrii

HT

8/9/2019 h o r m o n i

229/230

particip numai T3, prezent caatare n snge sau format prin

deiodurarea T4.

Somatostatina (antihormonul de cretere) inhib secreia de

TSH.

secreia de somatostatin este stimulat de concentraiile mari de T3.

Reglarea prin transformarea T4n T3 activ biologic i rT3 inactiv

biologic.

conversia T4 > rT3 este favorizat n inaniie pentrua diminuaarderile

i consumul de materiale energogene.

Stress si alte semnale

Sistemul nervos central

8/9/2019 h o r m o n i

230/230

Hipotalamus

Hipo iza anterioar

Hormonde eliberare

Tropine ipofizare