Güncel Veriler Eliğinde İnsülin Tedavisi: Karıım İnsülinler · Kazda C et al. Diabetes...

Güncel Veriler Eşliğinde İnsülin Tedavisi:

Karışım İnsülinler

Prof. Dr. Göksun AYVAZ

Liv Hospital Ankara

T2DM’da KarıĢım Ġnsülin Kullanımının Rasyoneli

Bazal İnsülin + OAD iyi bir seçenek

Bazal tedavi + PP hiperglisemi tedavisi

İnsülin İnkretin bazlı tedavi

Glinidler

Alfa glukozidaz inh.

SU?

Bazal + OAD PPKŞ tedavisinde başarısızsa

Bazal Plus + OAD (insülin sensitizer)

Karışım insülin + OAD (insülin sensitizer)

Yine başarısızsa

Bazal-Bolus + OAD (insülin sensitizer)

Bu Durumda Kritik Olan: Postprandial Kan ġekeridir!

135 mg/dl

135 mg/dl

HbA 1c

7.8 %

HbA 1c

7.8 %

Zaman

HbA1c HbA1c

HbA1c’ ye TKŞ ve AKŞ katkısı

Monnier L, Diabetes Care 2003;26: 881 – 885.

% 70

53 48

40

30 30

50

58 60

70

0

10

20

30

40

50

60

70

80

< 7.3 7.4-8.4 8.4-9.2 9.3-10.2 > 10.2

HbA1c (%)

Ka

tkı (%

)

TKġ

AKġ

Günün %50’si postprandiyal dönemde geçmektedir

Monnier L. Eur J Clin Invest 2000;30(Suppl. 2):3−11.

GECE YARISI

18:00

4 saat

Akşam

yemeği

06:00

ÖĞLEN

4 saat

Öğle yemeği

4 saat

Kahvaltı

Açlık

Tokluk

2. saat tokluk kan Ģekeri değerleri, açlık kan Ģekerine göre

mortalite artıĢında daha önemli rol oynar.

1. The DECODE Study Group. Lancet 1999;354:617-621

2. Erlinger TP et al. Diabetes care 2001;24(10):1734-1738.

3. Malone JK et al. Diabet. Med. 2005;22:374-381

Bu hastalarda postprandial kan Ģekeri düzeylerinin daha iyi kontrol

edilmesi, makrovasküler komplikasyon riskini azaltmaktadır.3

PP Kġ Neden Önemli?

KarıĢım Ġnsan Ġnsülinleri

Analog Ġnsülinler

Hazır KarıĢım Ġnsülinler ve Etki Süreleri

TEMD Diabetes Mellitus Kılavuzu 2016

Bazal Ġnsülin vs. KarıĢım Ġnsülin

Glargine + Met

0 16

Hafta

32

BaĢlangıç

Lispro Mix25 (BID)

+ Met

Lispro Mix25 (BID) +

Met

Glargine + Met

IN: OAD

Malone JK, et al. Clin Ther. 2004;26(12):2034-2044

Malone JK et al. Diabet Med 2005;22:374-381.

PAIR-IN ve PAIR-PI ÇalıĢma Tasarımları

PAIR-IN, Prandial Approaches to Insulin Regimes – Insulin Naive

PI: NPH + Met

PAIR-PI, Prandial Approaches to Insulin Regimes – Previous Insulin

Gün Boyunca KŞ Kontrolü: PAIR-PI O

rtala

ma K

ġ (

mg

/dL

)

*p≤0.001 **p≤0.01

**

**

* *

*

*

Malone JK et al. Diabet Med 2005;22:374-381.

90

110

130

150

170

190

210

230

Glargine+M

Lispro Mix25+M

AKŞ 2.saat pp 2. saat pp Akşam Yemeği öncesi

2. saat pp 03:00 Öğle yemeği öncesi

n=97

PAIR-PI: Ortalama A1c değerleri O

rtala

ma A

1c (

%)

±

SE

M

Çalışma süresi (hafta)

Malone, JK, et al. Diabetic Medicine. 2005;22:374-381

*P < 0.01, †P = 0.02.

Lispro Mix25 + met → Glargin + met

Glargin + met → Lispro Mix25 + met

PAIR-PI1 ve PAIR-IN2: Hipoglisemi

Noktürnal Hipoglisemi

PAIR-PI (p=<0.002)

PAIR-IN (p=0.788)

0,14

0,34

0,14 0,24

0

0,5

1

1,5 Lispro Mix25

Glargine

Ata

k/h

as

ta/3

0 g

ün

1. Malone, JK, et al. Diabetic Medicine. 2005;22:374-381. 2. Malone JK, et al. Clin Ther. 2004;26(12):2034-2044.

DeğiĢik KarıĢım Ġnsülin Kullanımları

Hazır KarıĢım Analoglarla Tedavi Rejimleri

K A Ö

Ġnsü

lin

Etk

isi

Analog Mix 25/30

Kısa analog

Akşam yemeği öncesi x 16 hafta

akşam yemeğinde 12 U ile başlanır HbA1c≤ %6.5 OD

Faz 1

Araştırma

sonu

HbA1c > %6.5 ise, BID’e geçilir,

d/c sekretagoglar

Kahvaltı öncesi ve akşam yemeği x 16 hafta

Kahvaltıda 3 U eklenir ve titre edilir

BID

Faz 2 Araştırma

sonu

HbA1c≤ %6.5

HbA1C> %6.5 ise, TID’e geçilir

TID x 16 hafta

öğle yemeğinde 3 U eklenir ve titre edilir TID

Faz 3

Üç günde bir şemasına göre titre edilir

insülin OD (maksimum 60 U)

1-2-3 ÇalıĢması(BiAsp 30)

Garber et al. Diabetes Obes Metab 2006;8:58–66

n = 100 tip 2 DM ≥ 12 ay ve 7.5 ≤ HbA1c ≤ %10,

≥ 2 OAD veya ≥ 1 OAD + bazal insülin

HbA1c ≤ %6.5

(AACE, IDF hedefi)

HbA1c < %7.0

(ADA hedefi)

OD %21 %41

BID %52 %70

TID %60 %77

Başlangıçtaki HbA1C = % 8.6 ITT analizi

HbA1c hedeflerine ulaşılan hastaların

kümülatif oranı

Garber et al. Diabetes Obes Metab 2006;8:58–66

K A Ö

Ġnsü

lin

Etk

isi

Analog Mix 25/30

Analog Mix 50


K A Ö

Ġnsü

lin

Etk

isi

Analog Mix 50


Bazal vs Kısa Analog TID vs Mix50 TID

Günde 3 kez Lispro (n=52)

BaĢlangıç

dönemi Günde 3 kez Mix50 (n=54)

Günde tek doz Glarjin (n=53)

-2±1 0 2±1 4±1 8±2 12±2 24±2 Tedavi

süresi

(hafta)

Randomizasyon

Kazda C et al. Diabetes 2004;53:(Suppl 2):A131.

Lispro (TID) vs Lispro Mix50 (TID) vs Günde Tek Doz Glarjin

N=159

Lispro (TID) vs Lispro Mix50 (TID) vs Tek Doz Glarjin:

2. Saat PP Kġ Dalgalanmaları

Kazda C et al. Diabetes 2004;53:(Suppl 2);A131.

Lispro (TID)

Glarjin

Lispro Mix50 (TID)

Kġ

dalg

ala

nm

ala

rı

(mg

/dL

)

-1

-9

0

9

18

27

36

45

54

p<0.001

p<0.001

24 hf sonunda 2. saat PPKŞ dalgalanmaları Lispro

veya Mix50 ile Glarjine göre belirgin olarak daha az

n=159 tip 2 DM

Kahvaltıdan sonra daha küçük dalgalanmalar

K A Ö

Ġnsü

lin

Etk

isi

Analog Mix 25/30

Analog Mix 50


(İntensif Mixture Tedavisi)

IMT

Glarjin

Ġnsülin kullanmamıĢ, OAD ile kontrol sağlanamamıĢ T2DM hastalarında Ġntensif Mixture Tedavisi (Lispro Mix50-50-25) vs Glarjin

Son nokta Tarama

Vizit 1 2 3 4 5 6

0 2 ay 4 ay 6 ay 8 ay -1 gün -1 ay

8-nokta KŞ profili X 3

8-nokta KŞ profili X 3

Jacober SJ, et al. Diab Obes Metab 2006; 8:448-455.

Glarjin

ÇaprazlaĢma

Randomizasyon IMT

Ġntensif Mixture Tedavisi (Lispro Mix50-50-25) vs Glarjin: HbA1c

Tedavi sonu insülin dozları: IMT 0.35 ± 0.26 IU/kg vs. Glarjin 0.28 ± 0.21 IU/kg, p=0.0107

N=60 (n=31 IMT > Glarjin, n=29 Glarjin > IMT)

16 hf IMT

16 hf Glarjin


HbA1c BaĢlangıç ve Son

9.21

7.08 7.34

0

2

4

6

8

10

BaĢlangıç IMT Glarjin

Tedaviler

Hb

A1

c (

%)

BaĢlangıç

*p = 0.003

* Tedaviler arası fark

Ġntensif Mixture Tedavisi (Lispro Mix50-50-25) vs Glarjin: ÇalıĢma Sonundaki Kġ Profili

Kan

ġekeri

(m

g/d

L) *

* *

†

75

100

125

150

175

200

225

IMT

Glarjin

*p < 0.01 †p < 0.05

† *

* *


Ġntensif Mixture Tedavisi (Lispro Mix50-50-25) vs Glarjin: ÇalıĢma Sonu Hipoglisemi

Glarjin n (%)

IMT n (%) p-değeri

Toplam Hipoglisemi 33 (61.1) 48 (82.8) 0.01

Toplam Hipoglisemi

(ölçülmüş KŞ54 mg/dL) 11 (20.4) 20 (34.5) 0.14

Gece Hipoglisemisi

(hipoglisemi belirti bulguları veya KŞ72 mg/dL) 24 (44.4) 21 (36.2) 0.63

Gece Hipoglisemisi

(ölçülmüş KŞ54 mg/dL) 4 (7.4) 9 (15.5) 0.24


HbA1C

p<0.001 %9.7

%7.8

-%1.9

AKġ

p<0.001 187.4 mg/dL

135.1 mg/dL

-52.3 mg/dL

TKġ*

p<0.001 270.3 mg/dL

187.4 mg/dL

-82.9 mg/dL

Tüm

hipoglisemiler

p<0.05 3.10 olay/

hasta yılı

2.98 olay/

hasta yılı

-0.12 olay/ hasta yılı

YaĢam

kalitesi

63.4 p<0.001

73.7

+10.3

BaĢlangıç

A1chieve gözlemsel çalışmasının alt analizi

*Kahvaltı sonrası değerler gösterilmiştir, öğle yemeği sonrası ve akşam yemeği sonrası da anlamlıdır p<0.001

A1chieve: Glarjin veya NPH’dan > BIAsp 30‘a Geçildikten Sonra Glisemik Kontrol ve Yaşam

Kalitesi

Haddad J et al. Diabetes Ther 2013;4:309−319.

73.7

+0.3 kg

Kilo

Sadece Glarjinde

p<0.01

Bazal vs Premix : Meta-analiz sonuçları (Glisemik hedeflere ulaşan hasta oranları açısından)

Giugliano D et al. Diabetes Care 2011 Feb;34(2):510-7.

Bazal vs KarıĢım Ġnsülin: Özet

Karışım insülinler daha iyi tokluk şeker kontrolü sağlıyor

Daha iyi HbA1c kontrolü sağlıyor

Daha az noktürnal hipoglisemi yapıyor

Daha fazla ölçülmemiş, minör, toplam hipoglisemiye neden oluyor

Daha fazla kilo aldırıyor

Bazal-Bolus vs KarıĢım Analog Ġnsülin

T2DM’da Enjeksiyon Sıklığı Arttıkça Tedavi Uyumu Kötüleşmektedir

Günde 3’ten fazla enjeksiyon ADA/EASD’ye göre:

son derece karmaşıktır

İnsülin kullanan deneyimli hastalar için bile

çok zorlayıcıdır

Hızlı etkili (bolus) insülin

Bazal insülin

Diyabetsiz düzey

İinsülin

i D

üzeyi

Akşam yemeği Kahvaltı Öğle yemeği

Bazal bolus:

3 öğünü kapsamak için gereken: 2 insülin | 2 kalem | 4 enjeksiyon/gün

Dieuzeide G et al. Prim Care Diabetes 2014;8(2):111−117.

Donnelly LA et al. Q J Med 2007;100:345−350.

Inzucchi SE et al. Diabetes Care 2015;38:140−149.

Vijan S et al. J Gen Intern Med 2005;20:479−482.

-1.5

Ort

ala

ma H

bA

1C d

üşüşü (

%)

0.0

-1.0

-0.5

Hekim titrasyonu Hasta titrasyonu

-%1.31

Hasta tarafından titre edilen BIAsp

30 en az hekim tarafından titre edilen kadar etkili ve güvenlidir

-%1.33

BIAsp 30 ile hasta titrasyonu ve hekim titrasyonu arasında istatistiksel anlamlı farklılık bulunmamıştır

Yang W et al. J Diabetes Investig 2016;7:85 – 93.

Doz atlayanların :

%61.3’ü bazal bolus

%22.7’si premix

%15.9 bazal

İnsülin Naive Tip 2 Diyabetiklerde Tedavi Uyumu

Hastaların %27’si insülin doz ya da dozlarını atlıyor

Hastaların %9.4’ü insülin tedavisini günlerce kullanmıyor (2-5 gün)

2-5 gün kullanmayanların :

%52’si bazal bolus

%29’u bazal

%19’u premix

Yavuz DG et al. Patient Prefer Adherence. 2016 May 17;10:851-61.

Yavuz DG et al. Patient Prefer Adherence. 2015 Aug 25;9:1225-31.

Lispro Mix50 TID ile Bazal/Bolus (Glarjin/Lispro) KarĢılaĢtırılması: ÇalıĢma Tasarımı

Rosenstock J, et al. Diabetes Care 2008; 31:20-25

Lispro Mix50 TID n=187

0 24 6 12 18 - 2

Randomizasyon

Bazal/Bolus Tedavisi n=187

0 24

Süre (Hafta)

6 12 18 - 2

Glarjin+OADler ile

Yeterli glisemik

Kontrol sağlanamayan

T2DM Hastaları

Lispro Mix50 TID vs Bazal/Bolus (Glarjin/Lispro): HbA1c Hedeflerindeki Hasta %’leri


50%

35%

69%

54%

Kü

mü

lati

f H

asta

Yü

zd

esi

A1C Hedef Değeri

* p<0.05

*

*

24. Hafta

0

20

40

60

80

100

≤6.0% ≤6.5% <7.0% <7.5%

Bazal/Bolus + OADler n=158

Lispro Mix50 TID+OADler n=158

AKŞ hedefine ulaşamayan larda akşam Mix25

lispro tedavisine geçildi (%55)

Lispro Mix50 TID vs Bazal/Bolus (Glarjin/Lispro) : Kġ Ölçümü YapılmamıĢ Semptomatik Hipoglisemi


0

20

40

60

80

100

1 2 3

0

20

40

60

80

100

1 2 3

2.1 3.2

6.2 4.8 0 0.1

88.8 90.4

58.8 58.3

48.7 51.2

Anlamlı farklılık gözlenmedi

Incidence % Patients Rate (events/yr/patient)

0

20

40

60

80

100

1 2 3

0

20

40

60

80

100

1 2 3

Toplam Noktürnal ġiddetli Toplam Noktürnal

2.1 3.2

6.2 4.8 0 0.1

88.8 90.4

58.8 58.3

48.7 51.2

Incidence (% Patients)

Oran (olay/yıl/hasta) Ġnsidans (% Hasta)

ġiddetli

Bazal/Bolus + OADler n=158

Lispro Mix50 TID+OADler n=158

A1chieve: Bazal Bolus’dan > BIAsp 30’a Geçildikten Sonra Glisemik Kontrol ve Yaşam Kalitesi

HbA1C

p<0.001

%10.2

% 7.7

-%2.5

AKġ

p<0.001

210.8

mg/dL

135.1

mg/dL

-75.7

mg/dL

TKġ†

259.5

mg/dL

165.8

mg/dL

-93.7

mg/dL

Tüm

hipoglisemiler

p<0.01

5.0

olay/

hasta yılı

1.5

olay/

hasta yılı

-3.5

olay/

hasta

yılı

YaĢam

kalitesi

70.6

p<0.001

76.5

+5.9

Başlangıç

A1chieve gözlemsel çalışmasının alt analizi

*24 hafta sonunda glarjin bazlı bir bazal bolus rejimden BIAsp 30 tedavisine geçilmesi ile.

†Öğle yemeği sonrası ve akşam yemeği sonrası da anlamlıdır (73.8 ve 59.4 mg/dL düşüş, sırasıyla)

Dieuzeide G et al. Prim Care Diabetes 2014;8(2):111-117.

Yeni Sınıf KarıĢım Ġnsülin: Ġnsülin Degludeg/Aspart(70/30)

Karışım İnsülin ile Kontrol Edilememiş T2DM da IDegAsp30 BID vs BiAsp30

Gregory R. Fulcher , Diabetes Care, 2014 Aug;37(8):2084-90.

Kılavuzlarda Hazır KarıĢım Ġnsülinler

Meta-analiz: Bazal bolus vs Karışım İnsülin

HbA1C değişimi

Bazal bolus ve karışım

tedavileri arasında

başlangıca göre

ortalama HbA1C

düĢüĢü açısından

istatistiksel anlamlı bir

fark yoktur

(-%1.47 vs -%1.56)

Giugliano D. et al. Endocrine 2016;51:417-428

Hipoglisemi riski

Bazal bolus ve

karışım tedavileri

arasında

başlangıca göre

hipoglisemik

olay sayısı

açısından

istatistiksel

anlamlı bir fark

yoktur

(12.2 vs 12.1)


Kilo değişimi

Bazal bolus ve

karışım tedaviler

arasında başlangıca

göre

kilo alımı

açısından

istatistiksel anlamlı

bir fark yoktur

(2.2 kg vs 2.4 kg)


ADA Kılavuz Ekibine Mektup: Giugliano et al.

ADA Kılavuz Ekibine Mektup: Giugliano et al.

Günde 2 enjeksiyon Bazal insüline; GLP-1 RA eklenmesi, bir doz kısa etkili insülin eklenmesi ve

günde iki defa karışım insüline geçilmesi eşit kanıt düzeyine sahiptir ve eşit öneri düzeyiyle önerilmelidir

Günde ≥3 enjeksiyon Meta-analiz sonuçlarına göre bazal bolus tedavinin etkililiği karışım tedavilerden farklı değildir ve ek olarak benzer hipoglisemik olaylar, benzer kilo değişimi ve benzer günlük insülin dozu profillerine sahiptirler. Bazal plustan sonra bazal

bolus, 2x1 karışımdan sonra 3x1 karışım intensifikasyon önerilmelidir

Dörtlü bazal bolus ya da günde 3 defa karışım tedavi kullanmasına rağmen hedeflere ulaşamayan hastalar için öneri ihtiyacı bulunmaktadır

Giugliano D. et al. Diabetes Care. 2016;39:e86-e87

ADA Kılavuz Ekibinden Cevap: Herman et al.

Günde 2 enjeksiyon • İntensifikasyon için 3 opsiyon olduğuna katılıyoruz (bazal + prandiyal, 2x1

karışım ve bazal + GLP-1 RA)

Günde ≥3 enjeksiyon • Yeni kanıtın günde üç doza kadar premix rejimler ile günde dört enjeksiyona kadar bazal bolus rejimler arasında etkililik, kilo alımı ve

hipoglisemik olaylar açısından fark olmadığını gösterdiğine katılıyoruz • Fig 7.2’nin günde üç doz karışım rejimleri içerecek şekilde revize

edileceğini öngörüyoruz

• Dörtlü bazal bolus ya da günde 3 defa karışım tedavi kullanmasına rağmen hedeflere ulaşamayan hastalar için rejim değişikliği yapılmalıdır

• Başarısız olmuş tedavi rejimden diğerine geçmek en az tedavi rejiminin kendisi kadar önemli olabilir

ADA Kılavuz Ekibinden Cevap: Herman et al.

Herman W. et al. Diabetes Care 2016;39:e88-e89

ADA Kılavuzu – 2016 (Fig 7.2)

Bazal Ġnsülin

HbA1C hedefte değil ise

Bazal

+

1 prandiyal


Bazal bolus

2x1 Premix


American Diabetes Association. Standarts of Medical Care in Diabetes - 2016

kesik çizgiler : zayıf kanıt düzeyi

ADA Kılavuzu – 2017 (Fig 8.2)

Bazal Ġnsülin


Bazal

+

1 prandiyal


Bazal bolus

Bazal + GLP-1 RA

Tolere edilemez ise ya

da HbA1C hedefte değil

ise iki enjeksiyonlu

insülin rejimine geç

Hedefler

yakalanamadığında diğer

iki enjeksiyonlu insülin

tedavi stratejisine geç

Hedefler

yakalanamadığında

insülin tedavi stratejisini

değiştir

2x1 hazır

karıĢım

3x1 hazır

karıĢım


American Diabetes Association. Standarts of Medical Care in Diabetes - 2017

IDF

Kılavuzu

Uluslararası Kılavuzlar İnsülin Tedavisine Başlangıçta Karışım İnsülini Önermektedir

Premix insülin 1x1

Premix insülin 2x1

Bazal insülin 1x1

NICE

Kılavuzu

Premix insülin 1x1

Premix insülin 2x1

Bazal insülin 1x1

CDA Klinik Uygulama

Kılavuzu

Premix insülin 1x1

Premix insülin 2x1

Bazal insülin 1x1

Avustralya Diyabet Kılavuzu

Premix insülin 1x1

Bazal insülin 1x1

IDF 2012 Clinical Guidelines Task Force

National Institute for Health and Care Excellence (2009) The management of Type 2 diabetes. CG87

Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Can J Diabetes 2013;37(Suppl 1):S1-S212

The Royal Australian College of General Practitioners and Diabetes Australia, General practice management of type 2 diabetes 2014–2015

Yaşam tarzı değişiklikleri

Metformin

Birinci basamağa geçmeyi düşün

Sülfonilüre

İkinci basamağa geçmeyi düşün

Sonra, her adımda, eğer hedefe ulaşılamadıysa (genellikle HbA1C <%7):

Sülfonilüre veya – Glukozidaz inhibitörü

Veya Metformin (eğer ilk seçenek değilse)

– Glukozidaz inhibitörü

veya DPP-4 inhibitörü veya Thiazolidinedion

Veya

Bazal insülin veya Premix insülin

(sonra bazal + hızlı etkili)

Dördüncü basamağa geçmeyi düşün

Bazal + hızlı etkili insülin

Veya Veya

– Glukozidaz inhibitörü veya DPP-4 inhibitörü veya

Thiazolidinedion

GLP-1 agonisti

Üçüncü basamağa geçmeyi düşün

Bazal insulin veya Premix insülin

Klasik yaklaşım

Alternatif yaklaşım

IDF Tip 2 Diabetes Mellitus Algoritması-2012

IDF 2012 Clinical Guidelines Task Force. Guideline for Type 2 Diabetes.

TEMD Tip 2 Diabetes Mellitus Tedavi Algoritması - 2016

Satman İ, İmamoğlu Ş, Yılmaz C, Akalın S, Salman S, Dinççağ N ve TEMD Diabetes Mellitus Çalışma ve Eğitim Grubu. Diabetes

Mellitus ve Komplikasyonlarının Tanı, Tedavi ve İzlem Kılavuzu. 8. Baskı, Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği (TEMD)

Yayınları, ISBN: 978-605-66410-0-8, Ankara, Mayıs 2016

Güncel Veriler Eliğinde İnsülin Tedavisi: Karıım İnsülinler · Kazda C et al. Diabetes...

Documents

Transcript of Güncel Veriler Eliğinde İnsülin Tedavisi: Karıım İnsülinler · Kazda C et al. Diabetes...