Gestasyonel trofoblastik hastalıklar

Prof.Dr. Yakup KumtepeAtatürk Üniversitesi Tıp Fakültesi

Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

GTD tanım

Plasental villöz trofoblastik dokudan kaynaklanan hücresel proliferasyondur.

GTD klasifikasyon

WHO klasifikasyon

Trofoblastik malign neoplazi

Trofoblastik malignensiye dönüşme

potansiyelli Korionik villus malformasyonu

Benign oluşumlar

ancak diyer lezyonlarla karışabilecek durum.

Choriocarcinoma

Komplet

Hydatidiform moles

Placental site nodul

Büyük plasental site

Epiteloid trofoblastik tümör

Placental site trophoblastic tumor Parsiyel

Invasive

Gestasyonel trofoblastik hastalık/İnsidans

İngiltere 1-3/1000/CMF, 3/1000 PMH

Türkiye insidansı:

Tokat: 1.22/1000 doğumAnkara:1.78/1000 doğumKonya:3.35/1000 doğumİstanbul: 5.9/1000 doğumSivas:6.6/1000 doğum Van: 8.1/1000 doğum Urfa: 12.1/1000 doğum

• Cakmak B, Incidence of gestationaltrophoblastic disease in Tokat province, Turkey. J Turk Ger Gynecol Assoc.2014 1;15(1):22-4

• Oguz S, Karakoca GA, Aydoğdu T, Gökmen O. Clinical analysis of 165 gestational trophoblastic disease cases. T Klin Jinekol Obst 2002; 12: 87-94.

• Gezginç K, Görkemli H, Çelik Ç, Acar A, Çolakoğlu C, Akyürek C. Kliniğimizdeki gestasyonel trofoblastik

• hastalıklı vakaların analizi. Türk Jinekolojik Onkoloji Dergisi 2004; 7: 70-4.

• Yumru AE, Dinçgez B, Ondeş B, Bozyiğit A. Epidemiologic characteristics and management of subjects who were diagnosed with trophoblastic disease. Erciyes Med J 2012; 34: 106-10.

• Kurdoğlu M, Kurdoğlu Z, Küçükaydın Z, Şahin GHG, Kamacı M. Gestational trophoblastic diseases: Fourteen year experience of our clinic. J Turk Soc Obstet Gynecol 2011; 8: 134-9.

• Çetin M, Balta Ö, Duran B, Güvenal T, Yanar O. A retrospective study of molar pregnancy cases submitted to our clinic. CÜ Tıp Fakültesi Dergisi 2004; 26: 18-22. Harma M, Harma M, Yurtseven S, Gungen N. Gestational trophoblastic disease in Sanliurfa, southeast Anatolia, Turkey. Eur J Gyneacol Oncol 2005; 26: 306-8.

Türkiyede MH insidansı 0.3-16/1000 gebelikHastaların serum folik asit ve bakır seviyeleri düşük, çinko seviyeleri yüksek bulunmuş.

Komplet mol patogenez

Duplikayon 46XX

Boş ovum

23X

Diandric diploidAndrogenez

Paternal chromosomlar

Komplet mol patogenez

46XX

Boş ovum

23X

Dispermik diploidi

Paternal kromozomlar

23X 23X

23X

Mol hidatiform

Klinik semptom:Komplet mol

Vaginal kanama

şiddetlianemi

hidropikvillus

atılması

Hydatidiform Mol

KlinikKlinik

Belirgin uterus büyümesi

Hiperemezis gravidarum

Preeklampsi

Belirgin hCG artışı (100,000 mIU/mL)

Hipertiroidizm

Teka lutein kistleri

Klinik bulgular:Komplet mol

Komplet mol hidatiform (2. trimester)

Uterus kavitesi içinde ışığı geçiren, ince duvarlı, kolay parçalanabilen üzüm benzeri yapılarla karakterizedir.

Komplet Mol Hidatiform (2. trimester)

Büyük villusda santral sisterna formasyonu

Ödemli villusu çepeçevre saran trofoblast proliferasyonu

Parsiyel Mol, Pathogenez

69XXY

Normal ovum

23X

Dispermic triploidi

Paternal extra set

23Y23X

23Y 23X23X

Mol hidatiform Patogenez ve sitogenez

Genetik yapıDiploid Triploid/ tetraploid

Patho-genez

4%Fertilization

boş ovumun 2 spermle

döllenmesiyle olur

“Diandric dispermy”

90%Normal ovum

2 spermle döllenir

“Dispermic triploidy”

96% boş ovum 1 spermle döllenir.

Duplike olur

“Diandric diploidy”

10%Tetraploid

FertilizationNormal

ovumun 3 sperm ile

fertilizasyonu“Dispermic triploidy”

Karyotip46XX69XXX69YXX69YYX

46XX46XY

KompletKomplet ParsiyelParsiyel

tetraploidi

parsiyel mol

Ödemli, büyük villuslar ile fibrotik küçük villuslar karışık halde

Villusların yüzeyinde katlantılarMultifokal trofoblastik proliferasyonStromada trofoblastik psödoinklüzyon

Parsiyel mol?/hidropik abortus?

1. İki farklı villus popülasyonu2. Hafif derecede, çepeçevre trofoblast hiperplazisi3. Trofoblastik inklüzyon4. Villus hattında belirgin içe katlantılar (scalloping)5. Sisterna formasyonu

yukarıdakilerin en az üç tanesi varsa, PM.yukarıdakilerin en fazla iki tanesi varsa HA.

Chew SH, Pearlman EJ, Williams R, et al. Hum Pathol 2000 31:914-24

RMH: aynı hastada 2 kez mol oluşması,

Literatür: ilk yayın 1930

10 RMH dan bahsediyor. Aynı yayın 1912 yılındaki atıfda 18 RMH

TMH nadirde olsa aynı ailede göülebilir: Familyal TMH

1 mol sonraki mol tekrarlama riski %1-2.2 mol gebelik sonrası 3. mol riski %15 – %20

ve eş değiştirmekle azalmıyor.

Tekrarlayan mol: genetik epigenetik

Marck CH Am J Obstet Gynecol. 1930;20:670–8

NLRP7NLRP7, a Nucleotide oligomerization domain

(NOD)-Like Receptor, Pyrin containing 7, maps to 19q13.4

RMH sebep olduğu ilk tanımlanan mutasyonlu genEn az 2 kez RHM olan hastaların %48-80 inde

mutasyon pozitif.Şu ana kadar tanımlanan mutasyon sayısı 47Mutasyonlar

stop kodonsmall delesyonlarge delesyonkompleks rearrangementmissens

Ancak potansiyel etken faktör yapmak için yeterli veri ve açıklama yok.

NLRP7 1037 amino asid protein kodlar

3 ana bölgesi mevcutPİRİN, NACHT LRR (10 leucine-rich tekrar)

NLRP7 apoptoz ve inflamasyondan sorumlu NLR protein familyasının bir proteini

NLRP nin overekspresyonu önemli bir inflamatuar sitokin olan IL-1ß yı down-regüle eder.

Sonuçta NLRP7, IL1ß yı azaltır. Bu etkisini daha çok LRR bölgesi üzerinden yapar

Tekrarlayan mol: genetik epigenetik

. Massead C J Biol Chem.2011;286(50):43313–23.

RMH da algoritma

GTN

• GTN komplet mol sonrası yaklaşık %15-20 ve parsiyel mol sonrası %1-5 gelişir.

• Sadece hormonal olabilir veya invaziv molbulguları ile birlikte olabilir.– Uterusa sınırlı ise non metastatik GTN– AC veya vajina, ve/veya beyin, KC, böbrek vb

metastaz saptanırsa metastatik GTN

İnvaziv mol

HM un invazyonu ile oluşur.Myometriumu invaze eder ve uterin

duvarı penetre eder, broad ligamante ve peritoneal kaviteye ulaşır.

½ veya daha fazlası peritoneal sirkülasyon aracılığı ile çoğunlukla akciğer olmak üzere uzak metastaz yapar,

Patolojİ:1-Aşırı trofoblastik proliferasyon, invazyon2-Anaplazi oranı değişkendir.

tam benigntam malign

Koryokarsinom arasındaki ayrım:tamamen villöz paterne bağlıdır.villöz yapı yoksa: koryokarsinom

İnvaziv mol/Klinik gidişat

Semptomlar1-Vaginal kanama2-Abdominal ağrı

intraabdominal hemorajiuterus penetrasyonu

3-Metastatik semptomlarÖksürük, HemoptiziX ray bulgularıVagina ve Cx met.Vagina Cx de mavi nodülBaş ağrısı, bulantı, kusma, koma

serebral tutulum

Teşhis1-Hikaye ve klinik bulgular2-Yüksek hCG3-Mol boşaltılması sonrası 12 haftaya kadar hCGtitresi persiste eder veya normale dönüp yeniden yükselirse teşhisde önemli rol oynar.

Tedavi: koryokarsinoma ile aynıdır.

Koryokarsinom:

• % 50 olguda komplet mol, % 25 olguda abortus/ektopik gebelik% 25 normal gebelikten birkaç ay sonra uterin kanama şeklinde görülür.

• Genellikle uterus içinde hemorajik, nekrotik materyal şeklindedir. Canlı tümör dokusunu bazen bulmak zor olabilir.

• Molar hastalıkların aksine uterusta büyüme saptanmaz***.

• Kanda beta-HCG yükselmiştir.• Batı toplumlarında sıklığı 1/30.000

gebelik’tir

HistolojiMikroskopide anaplastik trofoblastik

hücrelerin oluşturduğu kitleUterin duvara invazyon vasküler yapı ve kas

hücrelerini yok ederYoğun nekroz ve hemoraji mevcutVillus görülmezYayılım sirkülasyonladır

koryokarsinoma

Plasental site nodül

Plasenta ayrıldıktan sonra plasental dokunun küçük nodülleri myometrium içinde kalır. Zamanla kaybolur.NadirenPlasental site nodul olarak persisteNadiren atipik plasental nodüle dönerBazende nadiren mitoz artar ve PSTT ve ETT ye döner.

Placental Site Trofoblastik Tümör

• Plasental implantasyon bölgesinden kaynaklanır.• 1/100 bin insidens,tüm GTN lerin %1-2 si, mortalite oranı%25.• Normal gebelik sonrası (%75), amenore/anormal uterin kanama

bulguları ve uterus büyümesi vardır.• İmplantasyon tipi intermedier trofoblast’lardan köken alır.• β-HCG hafifçe yükselmiştir. • Kemoterapiye az duyarlı, Histerektomi önerilir.Daha az nekrozDaha az hemorajiDüşük hCG salgılaması özelliğidir.İmmünohistokimyada + ekstravillöz trofoblast marker ve hPL +

– Evre-1: Histerektomi+PPLA– Evre 2-4: Cerrahi+KT

Epitelioid Trofoblastik Tümör

• Nadir, 2008 yılına kadar literatürde 52 olgu bildirilmiştir.• İntermediyer trofoblast (koryonik tip) kaynaklıdır.• Gestasyonel olay (doğum, abortus, mol) sonrası (interval?) uterin kanama,

beta-hCG yükselmesi bulguları vardır.• Makro: Daha çok alt uterin segmentte, endomyometriyal yerleşimli, sarı-

kahverenkte, iyi sınırlı, nekroz bulunan tümör.• Mikro: Keratine çok benzeyen hyalini materyal içinde, kordon ve yuvalar

oluşturan, perivasküler yerleşimli, üniform mononükleer trofoblast üreyişi tipiktir. İHK: CK+, EMA+, inhibin+, p63+, hCG (fokal +), hPL-. Ki-67(%10-25)

• Tedavi: histerektomi Prognoz: Çoğu benign, %25 malign

Mol hidatiform Tedavi Takip

Tedavi1- Uterusun boşaltılması

dokuyu patolojiye gönderpulmoner komplikasyona dikkat

2-Histerektomi: yaşlı hastaysa evet3-Teka lutein kisti tedavisi: dokunma4-Kemoterapi: kemoterapiye ihtiyaç yok

selim hastalıktır

TakipBoşaltma sonrası 2 yılHer vizitte

Semptom anormal vaginal kanamaöksürükhemoptizimetastaz bulguları

Pelvik muayenehCG ölçümüB-ultrasound Akciğer X-ray film

Pelvik USG

Ac-XR

>1 cm met Met?

Toraks CT Normal

>1cm met

MRI BeyinCT abdomenMRI Pelvis

Yeterli değerlendirme

Post mol GTN

Mol dışı gebelik sonrası GTN

Pelvik doppler USGToraks CT

Abdomen MRIBeyin MRI

CT PET scanLP?

GTN tarama/tanı

GTN: Mol gebelik sonrası evreleme ve tedavi stratejisi

Doppler usggebelik varmıPelvik vaskülariteUterus hacmihastalığın pelvik yayılımıpulsatilite indeksi tek ajan mtx e rezistansı belirlemede bağımsız bir faktör

Toraks-CTgerekmez çünkü Ac-XR normal ise mikrometastaz başarıyı etkilemiyor.Ac-XR de ac lezyonu mevcut ise beyin MRIbatın CT uygundur.

Beyin Kc met anlaşılmalı

FIGO SCORTedavi sürdürülmesinde dünyada yaygın

olarak FIGO scoring sistem dikkate alınarak yapılmakta.

Scoring sistem tek ajana direnç gelişme potansiyelini belirleyebilir.

Uterin arter pulsatilite indeks, rezistans grupta düşükBu durum FIGO skor dan bağımsız.

FIGO Anatomik evreStage

I uterusa sınırlı hastalık

II uterus dışına yayılım mevcut ancak genital organlara sınırlı, (adneks, vagina, broad ligament).

III genital organ tutulum olsun/olmasın akciğer yayılımı mevcut.

IV Tüm diğer metaztatik durum (Uzak metastaz)

Modified WHO Prognostic Scoring System as Adapted by FIGO

Scores 0 1 2 4Yaş <40 ≥40 – –

Önceki gebelik durumu mole abort term –

Son gebelikten sonraki geçen süre (ay) <4 4–6 7–12 >12

Tedavi öncesi hCG düzeyi(iu/1) <103 103–104 104–105 >105

En büyük tm çapı ( uterus) dahil <3 3–4 cm ≥5 cm –

Metastaz mahali Akciğer Dalak, böbrek gastrointestinal Kc, Beyin

Metastaz sayısı – 1–4 5–8 >8

Önceki başarısız KT – – Tek ilaç ≥2 ilaç

0-6 puan: Low risk7 veya üzeri: High risk

Düşük riskli GTN tanımı

• Non metastatik GTN• Düşük riskli metastatik GTN (AC met.)

– 4 aydan kısa süre öyküsü olan ve – hCG düzeyi 40 000 mIU/ml az olgular

• WHO skoru 6 veya az, FIGO evre I, II, III

FIGO Low risk hastaların yönetimi

MH sonrası gelişen GTN hastaların %95 i low risk.

KT öncesi rezidü endometrial materyalin boşaltılması tartışmalıriskler tartışılmalı

enfeksiyonperforasyon

Çocuk sayısını tamamlamış Evre 1 hastalarda histerektomi

MTX-FA tedavisi nispeten uygun

Mtx:50 mg IM her 48 saatde tekrarlanır toplam 4 dozFolinic acid: 15 mg oral her Mtx injeksiyonundan 30 saat sonra

Tedavi 2 haftada bir tekrarlanır

Yüksek risk GTN yönetimi

1-Mtc+FA, Act2-Mtx+Act+Cyclphosphamide

+Dox+melphalan+hydroxyurea+vincristine: CHAMOCA

3-EMA-CO4-MAC

Remisyon oranıMFA: %63.3MAC:%67.5CHAMOCA:%76.2EMA-CO:%90.6

Kim SJ. Int Obstet Gynecol 1998

Yüksek riskFIGO evre I, II, III ve WHO skoru >6 olgularFIGO evre IV olgular

272 CC hasta Charing Croos Hospt

OS: %86.2Karaciğer met OS:%27Beyin met OS:%70Beyin +Kc Met OS:%10

EMA-CO yan etkisi alopesimyelosupreson

GCSF e cevap verirNormal hCG sonrası tedavi 6-8 hafta

devam

Bower M. J Int Oncol 1997Myelosüpresyon durumunda 2. gün E/A verilmesi atlanabilir.

İlk hafta1. gün

Actinomycin D 0.5 mg i.v bolusEtoposide 100 mg/m2 i.v 30 dakikaMethotrexate 300 mg/m2 i.v 12 saat

2.GünActinomycin D 0.5 mg i.v bolusEtoposide 100 mg/m2 i.v 30 dakikaFolinic acid 15 mg p.o 4 kez/12 saat (Methotrexate 24 saaat sonrası)

2.Hafta 8.Gün

Vincristine 1.4 mg/m2 bolus (max. 2 mg)Cyclophosphamide 600 mg/m2 i.v 30 dakika

EMA-CO

Kemoterapi rezistans yönetimi

%20 hastada tedavi süreci veya sonrasında rezistans mevcut

Bunların %75-80 i hala salvage tedavisi ile iyileşme şansına sahip

Rezistans1-PET yap aktif tm çıkar2-Salvage tedavi:

-EP/EMA-TP/TE

Relaps GTN TP/TE şeması

Seckl M, Lancet 2010

GTH Patolojik bulgu Klinik bulguCHM 46 XX çoğunlukla 46XY daha az

Villus hidropik değişim / totalDiffüz trofoblastik hiperplaziFetus/embriyo yok

%15-20 trofoblastik aktivite devamhCG> 100 000Medikal problem

PHM 69 XXY çoğunlukla, 69XYY, 69 XXXVillus hidropik değişim /parsiyelLokal trofoblastik hiperplaziFetus/embriyo var

%1-2 trofoblastik aktivite devamhCG< 100 000Nadir medikal problem

İnvaziv mol Myometrial invazyonHidropik villusHiperplastik trofoblast

%15-20 akciğer, vagen metTanı daha çok klinik/daha az patoloji ile konur

Choriocarcinoma Anormal trofoblastik hiperplazi ve anaplaziVillus yokNekroz, hemoraji

Ac, beyin, Kc vasküler yayılımMalign hastalık

PSTT Myometrial tm invazyonu/vasküler-lemfatikVillus yok, intermediate hücrelerSınırlı hemoraji ve nekrozHPL + boyama

Son derece nadirhCG daha az güvenilirRölatif kemorezistansCerrahi tedavi önemli

GTH kliniko-patolojik bulgular

Yüksek risk GTN yönetimiGelecekde beklenti

1-GTN yüksek vaskülarizasyon gösterirBevacizumap

2-GTN de EGFR overekspresyonuErlotinibGefitinib

Sabrınız için

teşekkürler

EP/EMA (EMA/CO dirençli olgular)1.Hafta 1.Gün (EP)

Etoposide 150 mg/m2 i.v 30 dakikaCisplatin 25 mg/m2 i.v 4 saatCisplatin 25 mg/m2 i.v 4 saatCisplatin 25 mg/m2 i.v 4 saat

2.Hafta 1.Gün (EMA)Etoposide 100 mg/m2 i.v 30 dakikaMethotrexate 300 mg/m2 i.v 24 saatActinomycin D 0.5 mg i.v bolus

2.Hafta 2.GünFolinic acid 15 mg p.o 4 kez/12 saat (Methotrexate 24 saat sonrası)

HCG nin bu parçalanma ürünleri olan varyantları ve isimleri aşağıdaki gibidir:1. nicked CG (hCGn), 2. free α subunit (hCGα), 3 free β subunit (hCGβ), 4. nicked free β subunit (hCGβn), 5. beta core fragment (hCGβcf).

Occurence of the 10 Common Variants of hCGβin Serum and Urine Sample

Cole LA, et al. J Reprod Med 2006