HPV VE SERVİKS KANSERİ EPİDEMİYOLOJİSİ

UZM. DR. ENGIN ÇELIK

İSTANBUL TıP FAKÜLTESI

HPV Tüm kanserlerin yaklaşık %5’inin nedeni

Serviks kanserleri dışında anogenital kanserler (vulva, penis, anüs) ve orofarigeal kanserlerinin de önemli bir nedeni

Çoğunlukla HPV enfeksiyonları hastada semptom vermemekte ve 12-24 ay içerisinde temizlenmekte

Aslında HPV kadın ve erkekleri enfekte etse de, servikste bulunan hücrelerin HPV’e karşı aşırı duyarlılığı nedeniyle kadınlardaki etkileri çok daha belirgindir.

The natural history of human papillomavirus infection. de Sanjosé S, Brotons M, Pavón MA. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2017 Sep 6. pii: S1521-6934(17)30133-5.

HPV sınıflandırması 200’den fazla tipi mevcuttur.

Viral genom yapısı ve insan epitel doku tiplerine olan yatkınlığına göre alfa, nu/mu, beta ve gamma olarak tiplendirilir.

Alfa tipleri insanda kansere neden olurken, beta ve gamma tipleri immunosupresyon durumlarında cilt kanserine neden olabilmektedir.

HPV HPV Genotip Hastalık

Yüksek risk veya onkojenik 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, (68)

Serviks, anal, vajinal, vulvar, penis, orofaringeal kanserler

Düşük risk 6, 11 Genital kondilom, respiratuar papillomatozis

Muhtemel (probable) karsinojenik 68 Serviks kanseri

Olası (possible) karsinojenik 5, 8 Cilt kanseri

Olası (possible) karsinojenik 26, 30, 34, 53, 66, 67, 69, 70, 73, 82, 85, 97

Belirsiz

IARC working group on evaluation of carcinogenic risks to human vol 90; 2007, p. 1-636

HPV genomu HPV’nin tüm tipleri benzer genom yapısı ve organizasyonuna sahiptir.

8 kb’lik çift sarmalı DNA üç bölüme ayrılır.

Erken bölge (E1-7); hücre transformasyonu

Geç bölge (L1-2); kapsid protein yapımı

Upstream regulatory protein; uzun kontrol bölgesidir ve kopyalama sırasında gen transkripsiyonunu kontrol eder.

E6 ve E7 viral genom replikasyonu ve virion yapımı dışında karsinogenez için anahtar rol olan hücre transformasyonu için önemlidirler.

Epizomal

Host control of human papillomavirus infection and disease. Doorbar J. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2017 Aug 12

HPV HPV enfeksiyonu epitelin mikrotravma sonrası bütünlüğü bozulmuş yerlerinden bazal tabakadaki hücrelere bulaşarak başlar.

Bazal tabakada HPV genomu düşük kopya sayılarında bulunur.

Epitel differansiye oldukça virüs çoğalır, genom yüksek kopya sayıları ve L1-L2 kapsid proteinleri oluşarak epitel yüzeyinden serbest bırakılan yeni virionlar oluşur.

Persite olabilmesi için HPV kök hücre gibi bazal tabaka hücrelerini enfekte edip çoğalabilmesini sağlamalıdır. Düşük riskli HPV tiplerinde bu görülmeyebilir.

Papillomaviruses and cancer: from basic studies to clinical application. zur Hausen H. Nat Rev Cancer. 2002 May;2(5):342-50. Review.

Endo/ektoserviks, anorektal bileşkeler yüksek riskli HPV tipleri tarafından karsinogenez için duyarlı alanlardır.

Yüksek riskli HPV tipleri immün sistemden kaçınırlar.

Litik değildirler enflamatuar sitokin salgılatmazlar.

HPV karsinogenezisi E6 ve E7 proteinleri p53 ve pRB tümör süpresörleri inhibe etmesi

E6 aynı zamanda telomerazı aktive ederek immün cevap, epitelyal değişim, çoğalmayı deregüle etmesi. (G1-S geçişi)

E7 genomik instabilite ve kromozal bozuklukların birikmesi. (c-n-myc.siklin M-G1)

Entegrasyonda E2 ayrılır.

Epitel hücre genomuna viral genlerin yerleşmesi

Kanser genom atlası çalışmasında immün sistem aktivitesinde bulunan APOBEC gen mutasyonu saptanmıştır.

Human papillomavirus and cervical cancer. Schiffman M, Castle PE, Jeronimo J, Rodriguez AC, Wacholder S. Lancet. 2007 Sep 8;370(9590):890-907

HPV Aynı HPV tipinde farklı kanser gelişme riskleri HPV variantlarına bağlı olabilir.

Variantlar genetik farklılığın %10 altında olmasıyla adlandırılırlar.

Örneğin HPV 16 D2,D4 variantların glandüler lezyonlarda daha fazla görülürken A1/A2 variantları skuamöz kanserlerde daha sık görülürler.

Genetic variations of human papillomavirus type 16: implications Kukimoto I, Muramatsu M. Jpn J Infect Dis.2015;68(3):169-75.

HPV HPV enfekte kişiyle seksüel ilişki sonrası bulaşır ve ilk bir yıl genelde testler ile saptanabilir.

Hayat boyu HPV bulaş olasılığı %50-80.

Popülasyondaki tepe noktası genelde 20-25 yaş aralığıdır.

Bu noktanın erken veya daha geç yaşlar ile değişmesi ilk ilişki yaşıyla ilişkilidir.

Tepe noktasından sonra prevelans giderek azalır fakat bazı bölgelerde ikinci bir tepe noktası menopozda oluşmaktadır.

HPV Enfekte kadınların takiplerinde HPV’nin yaklaşık yarısının 6 ay içerisinde temizlendiğini ve %90’dan fazlasının 2 yıl içinde kaybolduğu saptanmıştır.

T helper 1’ler enfeksiyonla mücadelede bir rolü olsa da, hücresel immün sistem en önemli roldedir.

Çalışmalar göstermiştir ki endoservikal sürüntüde yüksek oranda langerhans hücreleri olan kişilerde HPV klerensi daha yüksek olmaktadır.

Shannon B, Mucosal Immunity 2017 Sep,10(5): 1310-9

HPV HPV karşı geçirilmiş enfeksiyona bağlı doğal antikorlar düşük oranda saptanmaktadır.

Beacher ve Ark. Yaptığı sistematik derlemede HPV 16 karşı oluşan antikorlar %6 ile 45 arasında saptanmış ve reenfeksiyona karşı korumada 0.72 olarak saptanmıştır.

Aşıya bağlı oluşan antikorlar ise HPV enfeksiyonunun oluşmasına karşı yüksek koruyuculuk oluşturmaktadır.

Bazı durumlarda HPV vücuttan tam olarak temizlenmemesine rağmen HPV testlerinde saptanmayabilir. Bu durum HPV nin latent olarak immün sistem kontrolünde varlığını sürdürebileceğini göstermektedir.

Menopoz, immünsüpresyon veya hormonal değişikliklere bağlı olarak reaktive olabilirler.

HPV HPV karsinogenezisi için HPV persistansı gereklidir.

Persistans ise normal enfeksiyon siklusunun 2 standart deviyasyonuyla ölçülmektedir.

Persistans için en önemli faktör ise HPV tipidir.

Viral yük, yaş da diğer faktörler olarak görülmektedir.

Birden fazla HPV tipiyle enfekte olması persistans riskini etkilememektedir.

Sigara kullanımı, multiparite, oral kontraseptifler, HIV

Castle PE, J Infect Dis 2011 Mar 15, 2-3(6):814-22 Campos NG, J Infect Dis 2011 Mar 15, 2-3(6):823-7

Genetik

Serviks kanseri insidansı

Tüm yaşlar en sık görülen 10 kanser 15-44 yaş en sık görülen 10 kanser

• Tüm yaşlarda kadın kanserlerinde ölümün 4. sık nedeni. 15-44 yaşta en sık 2. nedeni

Normal servikal sitolojide HPV

HPV 16/18

Normal Sitolojide HPV Türkiye Yaş Sayı %(95% CI)

Normal Sitolojideki HPV tipleri

LSİL ve HSİL’de HPV

Yaş

Serviks Ca

HPV

Serviks Kanseri ve HPV

Servikal Kanser ve HPV

Uterus Kanseri Over Kanseri Serviks Kanseri

İnsidans (

/100.000)

10,36 7,02 4,42

Yıllık yeni vaka

sayısı

3851 2609 1643

Median yaş 58 55 52

Histoloji Endometrioid(%67,

2),

Karsinosarkom(%3,

3), Seröz (%2,0)

Seröz epith(%56,03)

Musinöz(%7,3)

Endometrioid(%7,1)

Skuamöz (%79,60)

Adenokarsinom

(%19,2)

Saptandığı Evre Lokalize %29,5

Uzak %7,5

Lokalize %29,5

Uzak %51,7

Lokalize %51,9

Uzak %11,0

Türkiye

Gültekin M Int J Gynecol Cancer. 2017 Sep;27(7):1525-1533

Gültekin M Int J Gynecol Cancer. 2017 Sep;27(7):1525-1533

Türkiye

Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. Walboomers JM et al. J Pathol. (1999)

HPV prevalansı %93.5 (232/248; 95% ci: 90.5%–96.6%). En sık saptanan HPV tipleri HPV16 (64.7%), HPV18 (9.9%), HPV45 (9.9%), HPV31 (3.0%), HPV33 (2.2%).

HPV: %3,5. HPV 16/18: %1,1

Total 30–44 45–54 55–65

Genotype Case % Case % Case % Case %

HPV16 10,373 20.7 6,172 22.3 2,794 19.3 1,407 17.9

HPV18 2,561 5.1 1,470 5.3 732 5.1 359 4.6

HPV31 4,357 8.7 2,408 8.7 1,271 8.8 678 8.6

HPV33 1,064 2.1 542 2.0 313 2.2 209 2.7

HPV35 2,298 4.6 1,265 4.6 655 4.5 378 4.8

HPV39 2,774 5.5 1,642 5.9 777 5.4 355 4.5

HPV45 1,603 3.2 947 3.4 430 3.0 226 2.9

HPV51 5,420 10.8 2,994 10.8 1,537 10.6 889 11.3

HPV52 3,547 7.1 1,943 7.0 1,015 7.0 589 7.5

HPV56 2,838 5.7 1,419 5.1 887 6.1 532 6.8

HPV58 2,536 5.1 1,250 4.5 764 5.3 522 6.6

HPV59 2,096 4.2 1,132 4.1 624 4.3 340 4.3

HPV68 2,307 4.6 1,223 4.4 706 4.9 378 4.8

HPV73 4 0.0 3 0.0 1 0.0 0 0.0

Other 6,286 12.6 3,326 12.0 1,965 13.6 995 12.7

Total 50,064 100 27,736 100 14,471 100 7,857 100

Doç.Dr M. Gültekin’in izniyle

Dikkatiniz için Teşekkürler