Genetische Prädisposition der Sepsis Malte Book Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie.
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Genetische Prädisposition der SepsisMalte Book
Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie
Malte Book – Genetische Prädisposition der Sepsis
Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie
Sørensen et al., N Engl J Med 1988; 318:727-732
Adoptiveltern
Tod durch Infektion RR = 5,81 KI (2,47 - 13,7)
RR = 0,73 KI (0,1 - 5,36)
Leibliche Eltern Adoptierte
Relatives Risiko für Sterblichkeit durch Infektionen
Tod durch Infektion
Malte Book – Genetische Prädisposition der Sepsis
Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie
Single Nucleotide Polymorphism (SNP)
A T T T G C CT A A A C G G
A T T C G C CT A A G C G G
Wildtyp Polymorphismus
Malte Book – Genetische Prädisposition der Sepsis
Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie
ÜberlebendeNicht-Überlebende
TNFB1/1 9 4
TNFB1/2 22 15
TNFB2/2 8 22
p = 0,007, Chi Square Test(N = 80)
Lymphotoxin-a NcoI SNP ist mit derPrognose der schweren Sepsis assoziiert
Stüber, Book et al., J Inflamm. 1995-1996;46(1):42-50
Malte Book – Genetische Prädisposition der Sepsis
Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie
Nakada et al. Critical Care 2011, 15:R254
Wild-Typ eines Interleukin-17A SNP ist mit derPrognose der schweren Sepsis assoziiert
N = 679
Malte Book – Genetische Prädisposition der Sepsis
Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie
Genomweite Assoziationsuntersuchungen
DNA Arrays
2,3 Millionen SNPs/Chip
Seltene Varianten unterrepräsentiert
1300 Loci mit 200 Erkrankungen assoziiertLander et al. Nature 470, 187–197 (2011)
Malte Book – Genetische Prädisposition der Sepsis
Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie
Manhattan Plot: 28 Tage Mortalität
Stüber, Book, unveröffentlicht
Malte Book – Genetische Prädisposition der Sepsis
Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie
b-Defensine 2-4
Antimikrobiell und chemotaktisch
Effektormolekül der angeborenen Immunität
Epitheliale und systemische Freisetzung
Freisetzung konstitutiv und Induzierbar
Copy number Variant
(bis 12 Gene/diploidem Chromosomensatz)
Malte Book – Genetische Prädisposition der Sepsis
Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie
HomologeChromosomen
2 Gene pro diploidemChromosomensatz
Copy Number Variant (CNV)
4 Gene pro diploidemChromosomensatz
3 Gene pro diploidemChromosomensatz
Malte Book – Genetische Prädisposition der Sepsis
Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie
Leukozytäre b-2-Defensin Induzierbarkeit
Book et al., Crit Care. 2007;11(1):R19
* p < 0.05, Kruskal Wallis Test
*
b-2-Defensin Plasmaspiegel
* p < 0.05, Kruskal Wallis Test
*
Malte Book – Genetische Prädisposition der Sepsis
Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie
Groth et al., Genes and Immunity (2010) 11, 458–466
b-Defensin Copy Number und Genexpression
Malte Book – Genetische Prädisposition der Sepsis
Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie
Gene Copy Number Quantifizierung PPRT ( ) Pyrosequencing based Paralog Ratio Test MLPA (+) Multiplex Ligation-dependend Probe Amplification Real-time PCR ()
Perne, Book et al., Biotechniques. 2009 Dec;47(6):1023-8
Malte Book – Genetische Prädisposition der Sepsis
Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie
p = 0,0279, Mann Whitney Test
Bei Männern (N=261):Nicht-Überlebende > Überlebende
b-Defensin Copy Number bei schwerer Sepsis
Book, unveröffentlicht
Malte Book – Genetische Prädisposition der Sepsis
Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie
Schlussfolgerung
Vielzahl von positiven SNP Assoziationen
Mögliche Assoziation zwischen b-Defensin CNVs
und der schweren Sepsis
Zukunft: Berücksichtigung von SNPs, CNVs und
Satelliten in Hoch-Durchsatzverfahren
(next Generation Sequencing)
Malte Book – Genetische Prädisposition der Sepsis
Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie
Manhattan Plot: 28 Tage Mortalität
Malte Book – Genetische Prädisposition der Sepsis
Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie
Assoziationen zwischen 1300 Loci und 200 ErkrankungenLander et al. Nature 470, 187–197 (2011)
oMakula Degeneration
oM. Crohn
oRheumatoide Arthritis
oTyp 2 Diabetes
oBipolare Störungen
oSepsis
Genom weite SNP Assoziationsuntersuchungen
Malte Book – Genetische Prädisposition der Sepsis
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Chromosome 8
DEFB103
DEFB4 DEFB4
DEFB103
SPAG11 SPAG11
DEFB104 DEFB104
DEFB106 DEFB106
DEFB105 DEFB105
DEFB107 DEFB107
7250k 7350k 7700k 7800k
Malte Book – Genetische Prädisposition der Sepsis
Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie
Malte Book – Genetische Prädisposition der Sepsis
Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie
Malte Book – Genetische Prädisposition der Sepsis
Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie
Malte Book – Genetische Prädisposition der Sepsis
Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie
Genetic and Environmental Influences on Premature Death in Adult AdopteesThorkild I.A. Sørensen, DR.MED., Gert G. Nielsen, Cand.Stat., Per Kragh Andersen, LIC.Scient., and Thomas W. Teasdale, M.A., FIL.DR.
N Engl J Med 1988; 318:727-732March 24, 1988
Malte Book – Genetische Prädisposition der Sepsis
Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie
Malte Book – Genetische Prädisposition der Sepsis
Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie
p = 0,0329, Mann Whitney Test
Männer > Frauen(N=416)
p = 0,0279, Mann Whitney Test
Bei Männern (N=261):Nicht-Überlebende > Überlebende
b-Defensin Gen Kopie Zahl bei schwerer Sepsis
Malte Book – Genetische Prädisposition der Sepsis
Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie
-308 TNF SNP ist nicht mit derPrognose der schweren Sepsis assoziiert
ÜberlebenNicht-Überleben
TNF1/1 24 31
TNF1/2 12 10
TNF2/2 3 0
ÜberlebendeNicht-Überlebende
TNFB1/1 9 4
TNFB1/2 22 15
TNFB2/2 8 22
p > 0,05, Chi Square Test(N = 80)
p = 0,007, Chi Square Test(N = 80)
Lymphotoxin-a NcoI SNP ist mit derPrognose der schweren Sepsis assoziiert
Stüber, Book et al., J Inflamm. 1995-1996;46(1):42-50