Genetika primárnych mozgových nádorov.
description
Transcript of Genetika primárnych mozgových nádorov.
![Page 1: Genetika primárnych mozgových nádorov.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081506/56814a7d550346895db792be/html5/thumbnails/1.jpg)
Genetika primárnych mozgových nádorov.
![Page 2: Genetika primárnych mozgových nádorov.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081506/56814a7d550346895db792be/html5/thumbnails/2.jpg)
• 1p / 19q status v oligodendrogliómoch
• MGMT status v glioblastómoch
• INI1 proteín v rabdoidných tumoroch
![Page 3: Genetika primárnych mozgových nádorov.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081506/56814a7d550346895db792be/html5/thumbnails/3.jpg)
Oligodendrogliómy a 1p / 19q LOH.
T1W
![Page 4: Genetika primárnych mozgových nádorov.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081506/56814a7d550346895db792be/html5/thumbnails/4.jpg)
Oligodendrogliómy
• odpoveď na PCV (1980, Levin et al.)
• súvis s 1p / 19q (1994, Reifenberg et al.)
![Page 5: Genetika primárnych mozgových nádorov.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081506/56814a7d550346895db792be/html5/thumbnails/5.jpg)
Metodiky
• RFLP (restriction fragment length polymorphism)
• PCR based microsatellite analysis• FISH• Quantitative PCR• CGH (comparative genomic hybridisation)• MLPA (multiplex ligation-dependent probe
amplification – komerčné kity)
![Page 6: Genetika primárnych mozgových nádorov.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081506/56814a7d550346895db792be/html5/thumbnails/6.jpg)
1p
Washington University – od 1999 Kramáre – leto 2006
strata 1p/19q v priebehu ochorenia = strata chemosenzitivity
![Page 7: Genetika primárnych mozgových nádorov.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081506/56814a7d550346895db792be/html5/thumbnails/7.jpg)
Dopad na liečbu?
• 1p / 19q negat, LOH 10q, PTEN mutácia, EGFR amplifikácia – PCV terapia sa neodporúča (Ino et al.)
![Page 8: Genetika primárnych mozgových nádorov.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081506/56814a7d550346895db792be/html5/thumbnails/8.jpg)
Morfológia
astro - like oligo - like
![Page 9: Genetika primárnych mozgových nádorov.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081506/56814a7d550346895db792be/html5/thumbnails/9.jpg)
MGMT a multiformný glioblastóm
![Page 10: Genetika primárnych mozgových nádorov.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081506/56814a7d550346895db792be/html5/thumbnails/10.jpg)
![Page 11: Genetika primárnych mozgových nádorov.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081506/56814a7d550346895db792be/html5/thumbnails/11.jpg)
• MGMT gén – na chromozóme 10q26
• metylácia MGMT promótera – epigenetický „silencing“
![Page 12: Genetika primárnych mozgových nádorov.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081506/56814a7d550346895db792be/html5/thumbnails/12.jpg)
Metodiky:
• IHC
• HPLC (high-performance liquid chromatography)
• MSP (metylation sensitive PCR) – aj s parafínu, ale presnejšie z kryo
![Page 13: Genetika primárnych mozgových nádorov.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081506/56814a7d550346895db792be/html5/thumbnails/13.jpg)
![Page 14: Genetika primárnych mozgových nádorov.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081506/56814a7d550346895db792be/html5/thumbnails/14.jpg)
Dopad na kliniku:
• benefit alkylačnej chemoterapie – len u tumorov s metylovaným (silenced) promóterom pre MGMT
• neexistuje alternatíva liečby !!!
![Page 15: Genetika primárnych mozgových nádorov.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081506/56814a7d550346895db792be/html5/thumbnails/15.jpg)
![Page 16: Genetika primárnych mozgových nádorov.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081506/56814a7d550346895db792be/html5/thumbnails/16.jpg)
• vyššie dávky temozolomidu?
![Page 17: Genetika primárnych mozgových nádorov.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081506/56814a7d550346895db792be/html5/thumbnails/17.jpg)
Atypical teratoid / rhabdoid tumor - expresia proteínu INI1
![Page 18: Genetika primárnych mozgových nádorov.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081506/56814a7d550346895db792be/html5/thumbnails/18.jpg)
Atypical teratoid / rhabdoid tumour (AT/RT)
• agresívny embryonálny CNS tumor
• pôvodne popísaný ako agresívny variant Wilmsovho tumoru s rabdomyosarkomatóznymi črtami
![Page 19: Genetika primárnych mozgových nádorov.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081506/56814a7d550346895db792be/html5/thumbnails/19.jpg)
• hSNF5/INI1 gén lokalizovaný na 22q11.2 – supresorový gén pre AT/RT aj periférne rabdoidy
• hSNF5/INI1 kóduje INI1 proteín z rodiny chromatín remodulujúceho komplexu (SWI/SFN) – regulácia transkripcie génov
• AT/RT – rabdoidné elementy nemusia byť vyjadrené, imunofenotyp vysoko variabilný
![Page 20: Genetika primárnych mozgových nádorov.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081506/56814a7d550346895db792be/html5/thumbnails/20.jpg)
![Page 21: Genetika primárnych mozgových nádorov.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081506/56814a7d550346895db792be/html5/thumbnails/21.jpg)
INI1 proteín
• komerčne dostupná protilátka od 2004
• silná korelácia molekulárnych – cytogenetických a imunohistochemických znakov
• AT/RT – zablokovanie expresie
• ostatné CNS tumory – zachovaná expresia
![Page 22: Genetika primárnych mozgových nádorov.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081506/56814a7d550346895db792be/html5/thumbnails/22.jpg)
![Page 23: Genetika primárnych mozgových nádorov.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081506/56814a7d550346895db792be/html5/thumbnails/23.jpg)
Meduloblastóm
![Page 24: Genetika primárnych mozgových nádorov.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081506/56814a7d550346895db792be/html5/thumbnails/24.jpg)
Biegel JA, Kalpana G, Knudsen ES, et al.: The role of INI1 and the SWI/SNF complex in the development of rhabdoid tumors: meeting summary from the workshop on childhood atypical teratoid/rhabdoid tumors. Cancer Res 2002, 62:323-8
a) tumor má charakteristické morfologické a imunohistochemické črty AT/RT bez dokázanej mutácie INI1
b) črty meduloblastóm / PNET s dokázanou INI 1 mutáciou
Diagnóza AT / RT
![Page 25: Genetika primárnych mozgových nádorov.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081506/56814a7d550346895db792be/html5/thumbnails/25.jpg)
• SMARCB1/INI1 missense mutation in mucinous carcinoma with rhabdoid features Yong Mee Cho Jene Choi Ok-Jun Lee Hyang-Im Lee Duck Jong Han and Jae Y. Ro, pages 702–706, Pathology International, Volume 56 Issue 11 Page 702-706, November 2006
![Page 26: Genetika primárnych mozgových nádorov.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081506/56814a7d550346895db792be/html5/thumbnails/26.jpg)
52. Loss of INI1 Expression Is Characteristic of Both Conventional and Proximal -Type Epithelioid SarcomaJL Hornick, P Dal Cm, COM Fletcher. Brigham and Women's Hospital. Harvard Medical School. Boston, MA.
![Page 27: Genetika primárnych mozgových nádorov.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081506/56814a7d550346895db792be/html5/thumbnails/27.jpg)
• microarray gene profilings are demonstrating that genetically-based prognosis may be more reliable than histologically-based prognosis (Nutt et al., 2003)
Záver:
![Page 28: Genetika primárnych mozgových nádorov.](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081506/56814a7d550346895db792be/html5/thumbnails/28.jpg)
Použitá literatúra:• 7th Congress of the European Association for Neurooncology (EANO),
Postgraduate Course: Biomarkers and Therapy in Neurooncology, University Campus, Court 2, Lecture Hall CI, Spitalgasse 2, 1090 Vienna, Austria Thursday, September 14, 2006, 9.00-10.30
• MGMT Gene Silencing and Benefit from Temozolomide in Glioblastoma, Monika E. Hegi, Ph.D., Annie-Claire Diserens, M.Sc., Thierry Gorlia, M.Sc., N Engl J Med 352;10, march 10, 2005
• Allelic Losses at 1p36 and 19q13 in Gliomas: Correlation with Histologic Classification, Definition of a 150-kb Minimal Deleted Region on 1p36, and Evaluation of CAMTA1 as a Candidate Tumor Suppressor Gene, Violetta Barbashina,1 Paulo Salazar, Eric C. Holland, Marc K. Rosenblum and Marc Ladanyi, Clinical Cancer Research, Vol. 11, 1119– 1128, February 1, 2005
• Alterations of the hSNF5/INI1 Gene in Central Nervous System Atypical Teratoid/Rhabdoid Tumors and Renal and Extrarenal Rhabdoid Tumors, Jaclyn A. Biegel,2 Lu Tan, Fan Zhang,
• Luanne Wainwright, Pierre Russo, and Lucy B. Rorke, Clinical Cancer Research, Vol. 8, 3461–3467, November 2002