Gebelik ve Otoimmün Problemler - Türkiye Maternal Fetal...

Gebelik ve Otoimmün Problemler

Dr. Tuncay NAS Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı,

Perinatoloji Bilim Dalı

Bağ Dokusu Hastalıkları (Kollajen Vasküler Hastalıklar)

• İki şekilde görülür: 1. Otoantikor aracılığı (immüne sistem aracılığı) oluşan

immün-kompleks hastalıklar • İmmün komplekslerin spesifik organ veya dokulara yerleşip bağ

dokusuna hasar vermesi ile ortaya çıkar

• Cilt, eklemler, damarlar ve böbrekler başta olmak üzere birçok organda steril inflamasyon yaptıkları için romatizmal hastalıklar olarak adlandırılır – SLE, Romatoid artrit, antifosfolipid antikor sendromu, vaskülit

sendromları gibi

2. Kalıtsal olarak ortaya çıkan hastalıklar • Kemik, cilt kıkırdak, damarlar ve bazal membranda görülen

hastalıklardır – Marfan sendromu, osteogenesis imperfekta, Ehlers-Danlos sendromu

İmmüne sistem aracılığı ile oluşan Kollajen-Vasküler Hastalıklar

• Sistemik Lupus Eritematosis (SLE)

• Antifosfolipid Antikor Sendromu

• Romatoid Artrit

• Sleroderma

• Vaskülit Sendromları

– Poliarteritis Nodosa

– Wegener Granulomatosis

– Takayasu Arteriti

İmmüne sistem ve Gebelik

• Gebelik genellikle immün supresyon özelliği nedeni ile birçok romatolojik hastalığın aktivitesini azaltır

İmmün Sistem ve Gebelik

• Allogenik embryonun anne tarafından kabul edilmesi gereklidir

• Burada en önemli ajan PROGESTERONDUR

– Normal sağlıklı gebelikte embryo antijeni ile karşılaşan maternal lenfositlerde progesteron reseptör ↑

• Abortus ve preterm eylem olgularında maternal lenfositlerde progesteron reseptör↓bulunmuştur.

Szekeres-Bartho ve ark. 1990

Paldi ve ark. 1994

King ve ark 1996


• Progesterone-induced blocking factor (PIBF): Lenfositler tarafından salgılanan gebelikte progesteronun etkisine aracılık eden bir moleküldür. PIBF:

– Hücresel ve humoral immune sistem üzerinde etki gösterir

– Araşidonik asit salımını inhibe eder

– Th2-tip sitokin olan IL-10 de 8 kat ↑

– NK hücre aktivitesinde ↓, IFN gamma ↓ sağlar

– Asimetrik antikor artışını sağlar


– T helper (Th) 2 sitokinler (gebeliği koruyucu)→interleukin (IL) 4, 6,10

– Th1 sitokinler (gebelik için zararlı)→ interferon (IFN) gamma

• Sağlıklı gebeliklerde gebeliğin başlangıcında maternal immune sistem Th 2 lenfositlere kayma şeklindedir

(gebeliği koruyucu)


• Asimetrik antikorlar

– Asimetrik antikorlar bir anlamda etkin olmayan embryo için zararlı olmayan bloke edici antikorlardır

– Embryo için toksik olabilecek antikorlarla yarışarak reseptörleri bloke eder ve bu antikorların zararlarından korur (blocking antibodies)

– Tekrarlayan gebelik kaybı olanlarda asimetrik antikor düzeyinin oldukça düşük olduğu gösterilmiştir

Christmas ve ark 1991, Kelemen ve ark. 1996, Eblen ve ark. 2000, Gruber ve ark 2005


• Otoimmün hastalıkların gebelik üzerine etkisi

1. Tromboz

• Otoantikorların (antifosfolipid antikorlar) sinşiotrofoblast ve endotel hücre membranında hasarı veya trombositlerin direkt aktivasyonu ile trombusların oluşması

• Gebelik komplikasyonları sadece TROMBOZ ile açıklanamaz. İnflamatuar immün cevabın ikinci vuruşu olarak düşünülebilir


• Otoimmün hastalıkların gebelik üzerine etkisi

2. İnflamatuar immün cevap

• İmmün sistemde feto-plasental dokuyu kabul etmek bir yana, tam tersi inflamatuar immün cevap ile rejeksiyon ortaya çıkar – Otoimmün hastalıklarda fetal ve plasental antijenlere anormal

immün cevap vardır

– Maternal sitotoksik antikorların üretimi

– Maternal bloke edici antikor üretiminin yokluğu

– Natüral killer hücre fonksiyonunda artış

Sistemik Lupus Eritematosis (SLE)

• SLE heterojen otoimmün hastalık olup, hastalık için var olan genetik hassasiyet ve bu genetik hassasiyeti açığa çıkaran çevresel faktörlerin etkileşimi sonucu ortaya çıkar

SLE-Gebelik

• SLE-gebelik ilişkisinde en önemli kötü prognostik faktörler:

– Gebeliğin başında hastalığın aktif olması

– Yaş, parite

– Beraberinde olan medikal ve obstetrik hastalıklar

– Antifosfolipid antikor sendromu varlığı

SLE-Gebelik

• Gebelikte hastaların – 1/3 ünde lupusta iyileşme,

– 1/3 ünde kötüye gidiş,

– 1/3 ünde bir değişim olmaz

• Gebelikte alevlenme herhangi bir işaret vermeden başlayabilir

• Sadece cilt tutulumu olanlarda gebelikte prognoz iyi

• Böbrek tutulumu varsa prognoz kötü

• SLE anne ve fetus için yaşamsal tehlike yaratabilen bir hastalıktır

SLE-Gebelik

• Genel olarak gebelik sonuçları aşağıdaki durumlarda en iyi sonuç verir;

– Lupus gebelikten en az 6 ay öncesine kadar aktif değil ise

– Protienüri ve renal disfonksiyon bulguları veren lupus nefriti yok ise

– Antifosfolipid antikor sendromu yok ise

– Superimpoze preeklampsi ortaya çıkmaz ise

SLE-Gebelik

• Akut nefrit

– Gebelik için kötü prognostik faktördür

• Gestasyonel hipertansiyon ve preeklampsi insidansı artar

• Aktif nefrit var ise immünosupresif tedavi gebelik boyunca devam edilir

SLE-Gebelik

• Gebelikte takip ve tedavi;

– Maternal klinik ve laboratuar bulguların takibi

– Fetusun iyilik hali takibi

SLE-Gebelik

• Maternal – Gebelik takibinde en önemli olay hastalığın

alevlenmesini yakalamaktır • Fasyal ve palmar eritemde artış

• Erken dönem çıkan kronik trombositopeni

• Lökopeni

• Hemoliz (pozitif direkt Coombs testi)

• Retikülositoz, unkonjuge hiperbilirubinemi

• Yeni başlayan veya kötüye giden proteinüri

• Anormal serum kreatinin

SLE-Gebelik

• Fetal

– Gelişme kısıtlılığı, oligohidramnios takibi

– Fetal komplikasyonlar yaratabilecek

• Anti-Ro (anti-SS-A),

• Anti-La (anti-SS-B) antikorların taranması

– Fetal bir sorun çıkmaz, preeklampsi gelişmez ise terme kadar beklenilir

SLE-Gebelik

• Farmakolojik tedavi

– SLE de kesin tedavi yoktur, tam remisyon nadir bir durumdur

– Hastaların sadece ¼ ü hastalığı ağrı ve yorgunluk olarak hafif şekilde yaşar

– Artralji ve serozit gibi durumlar sıkıntı yaratır ve tedavi gereklidir

SLE-Gebelik

• Aspirin – Düşük doz aspirin gebelik boyunca verilebilir – Gebelikte güvenilir bir ilaçtır

• Kortikosteroid – Daha ağır semptomlarda prednison 1-2 mg/kg/gün oral olarak başlanır,

hastalık kontrol altına alınınca doz düşülerek sadece sabahları 10-15 mg verilir – Lupus alevlenmelerinde yüksek doz kullanılabilir – Gebelikte güvenilir bir ilaçtır

• Azotioprin – Aktif hastalık durumunda (lupus nefriti) 2-3mg/kg oral olarak verilir – Gebelikte güvenilir bir ilaçtır

• Antimalarial ilaçlar (hidroksikloroquin) – Cilt lezyonları için kullanılabilir – Gebelikte güvenilir bir ilaçtır

SLE-Gebelik

• Siklofosfamid

– Çok ağır SLE olgularında 12. haftadan sonra verilebilir

– Teratojeniktir

• Mikofenalat

– Teratojenik, gebelikte kullanılmaz

• Metotreksat

– Teratojenik, gebelikte kullanılmaz

SLE-Gebelik

• Perinatal mortalite ve morbidite

– Perinatal sonuçlar – Lupus alevlenmesi, ciddi proteinüri, böbrek yetmezliği, kronik

hipertansiyon ve preeklampside perinatal sonuçlar daha kötüdür

• Preterm doğum,

• Fetal büyüme kısıtlılığı,

• Ölüdoğum,

• Neonatal lupus sendrome

SLE-Gebelik

• Neonatal Lupus Sendromu

– Cilt lezyonları, lupus dermatiti, hematolojik ve sistemik bozukluklar, konjenital kalp bloğu ile karakterizedir

• Konjenital kalp bloğu: Yaygın myokardit ve AV nodu ve bundle of His bölgesindeki fibroza bağlıdır

• SS-A ve SS-B antijenlerine karşı oluşan antikorlar sorumludur

– SLE de ölüdoğumu açıklar

SLE-Gebelik

• Konjenital kalp bloğu

– SS-A ve SS-B antijenlerine karşı oluşan antikorların varlığında 18-26 gebelik haftalarında fetal monitorizasyon

– Kardiak hasar kalıcı olup pacemaker gereklidir

– Prognoz kötü

– Maternal kortikosteroid, plazma exchange, iv immunoglobulin blok riskini azaltmaz

Antifosfolipid Antikor Sendromu

• Fosfolipidler hücre ve organel mebranlarının ana lipid komponentleridir.

• Plasmada bu fosfolipidlere nonkovalent bağlarla bağlanabilen antikoagulan aktivitesi olan proteinler vardır.

• Antifosfolipid antikorlar bu fosfolipidlere veya bunlara bağlanan proteinlere karşı yapılardır – Öncesinde enfeksiyon vardır – Bu antikorlar Ig G, M, veya A olabilir. – Genellikle Lupus veya başka bir bağ dokusu hastalığı

ile beraber olup, bazen de izole olarak ta görülebilir.


• Patofizyoloji

– Prokoagulanların aktivasyonu

– Doğal antikoagulanların inaktivasyonu

– Komplement aktivasyonu

– Sinsişiotrofoblast differensiasyonunun inhibisyonu


• Antifosfolipid antikorlar – Anti Beta-2 glikoprotein 1 antikoru

• Beta-2 glikoprotein 1 (Apolipoprotein H): Bir Phospholipid-binding plasma proteindir – Bu protein trombosit içindeki protrombinaz enzimini ve trombosit

agregasyonunu inhibe eder (antikoagulan). – Bu plasma proteinine karşı oluşan antikor tromboza neden olur

– Lupus antikoagulan (LAC) • Phospholipid-binding plasma proteinlere karşı oluşan heterojen

antikorlardır

– Antikardiolipin antikorlar (ACA) • Trombosit ve mitokondrial hücre membranlarındaki fosfolipid

kardiolipinlere karşı oluşan antikorlardır – ACA Ig G, ACA Ig M


• Lupus antikoagulan

– Uzamış aPTT ile tanısı konulur

• Fosfolipid-bağımlı koagulasyon testlerinde (aktive parsiyel tromboplastin zamanı, kaolin pıhtılaşma zamanı, dilüe Russel viper venom zamanı) uzamış pıhtılaşma zamanı ile varlığı gösterilir

• Uzamış aPTT heparin gibi koagulasyonu inhibe ajanlarda veya koagulasyon faktörleri eksikliğinde (hemofili) görülür.

• Burada PARADOKS vardır. Antikorun adı (lupus antikoagulan) ve in vitro pıhtılaşma testinin süresini uzatması, buna karşın in vivo tromboz yapması paradokstur.


• Bu paradoks, in vitro bir antikor olan lupus antikoagulanı test tüpündeki koagulasyon indüksiyonu için gerekli fosfolipidlere bağlanarak, pıhtılaşma süresini uzatması ile açıklanır.


• Tanı

– Klinik klasifikasyon kriterlerinin varlığı test endikasyonudur

• Venöz tromboz

• Arterial tromboz

• Trombositopeni, otoimmün hemolitik anemi

• Preeklampsi, fetal ölüm, fetal büyüme kısıtlılığı, tekrarlayan düşükler

• Migren başağrısı, epilepsi, renal arter veya ven trombozu, artrit veya artalji


• Tanı

– Öncelikle vasküler tromboz veya gebelik komplikasyonundan birisi olmalı +

– En az bir laboratuar bulgusu (en az 12 hafta ara ile iki kez)

• LAC aktivitesi

• Medium veya yüksek IgG veya IgM ACA varlığı


• Gebelik ve Antifosfolipid Antikorlar

– Nonspesifik düşük düzeylerde APL antikor normal erişkinlerin %5 inde görülebilir

– Yüksek düzeylerde ACA özellikle beraberinde LAC varlığında

• Maternal venöz veya arterial tromboz, serebral tromboz, hemolitik anemi, trombositopeni, pulmoner hipertansiyon

• Desidual vaskülopati, plasental enfarkt, fetal büyüme kısılılığı, erken başlayan preeklampsia, sebebi açıklanamayan fetal ölüm, tekrarlayan düşükler görülebilir


• Gebelikte patofizyoloji

– Bu antikorların multifaktorial etkisi vardır

• Trombosit hasarı, endotel veya sinsişiotrofoblast membran hasarı, tromboz

• İkinci yol ise inflamatuar immün cevabı tetiklemesi (aspirin kullanılma gerekçesidir)


• Tedavi

– Aspirin 60-80 mg oral

• Prostasiklin/tromboksan ↑

– Full doz unfraksiyone heparin veya düşük moleküler ağırlıklı heparin

Romatoid Artrit

• Kronik multisistem organ tutulumu olan immünolojik bir hastalıktır

• Kadınlar erkeklere göre 3 kat daha fazla tutulum gösterir

• Hastalığın başlama yaşı 25-55 (üreme çağı)

• Kardinal özellik periferal eklemlerde inflamatuar sinovit (kronik poliartrit)

• Ekstra artikular olarak romatoid nodüller, vaskülit, pleuropulmoner bulgular gösterir

Romatoid Artrit

• Ağrının kesilmesi

• İnflamasyonun azaltılması

• Eklem yapılarının ve fonksiyonun korunması

– Cyclooxygenase enzim-2 inhibitörleri (gebelikte kullanılmaz)

Romatoid Artrit

• Medikal tedavi (gebelikte kullanılanlar)

– Azotioprin

– Glukokortikoidler

– Prednizon

– Sulfasalazin

– Hidroksikloroquin

– Altın preparatları

Romatoid Artrit

• Medikal tedavi

– NSAID

• Aspirin 100 mg ın altında sorun yok. Yüksek dozlarda özellikle son trimesterde duktus arteriosisin kapanması pulmoner hipertansiyon gelişmesi olur

Romatoid Artrit

• Medikal tedavi

– Metotreksat, Leflunomid teratojendir. Gebelikte kullanılmaz

Romatoid Artrit

• Gebelik

– Romatoid artritli kadınların %90 nında gebelikte klinik iyileşme olur

– T hücre değişiminden kaynaklandığı düşünülmektedir

– Postpartum alevlenme sık görülür

– Genel olarak perinatal sonuçlar üzerine olumsuz etkisi yoktur

Gebelik ve Otoimmün Problemler - Türkiye Maternal Fetal...

Documents

Transcript of Gebelik ve Otoimmün Problemler - Türkiye Maternal Fetal...