Mezei2008gyulladas1ead

1

GG YY UU LL LL AA DD ÁÁ SS II.. DDrr.. MMeezzeeii ZZssóóffiiaa

22000088..

MEGHATÁROZÁSA: A szervezet különböző ingerekre adott, aktív válaszreakciója. A különböző kiváltó okok azonos, nem specifikus láncreakció

sorozatot indítanak el.

JELENTŐSÉGE: Figyelmezteti a szervezetet a szövetkárosodásra Lokalizálja a szövetkárosodást Elősegíti a sérült szövet regenerációját

OKAI: KÜLSŐ / EXOGÉN: Mechanikai: traumás sérülés, idegen test, műtét Fizikai: égés, fagyás, UV fény, radioaktív sugárzás Kémiai: savak, lúgok, szerves oldószerek, dohányfüst Biológiai: baktériumok, vírusok, gombák kígyó, darázs, méh, pók hatóanyagai

BELSŐ/ENDOGÉN: Helyi vérellátási zavarok: vértelenség, bevérzés, vérrög, embólia Enzimek aktiválódása: hasnyálmirigy gyulladásban, sokkban Enzim gátlók hiánya: Veleszületett: tüdőtágulat Szerzett: krónikus izületi gyulladás, sokk Immunkomplex képződése: Autoimmun betegségek Immunkomplex betegségek Nem immunkomplex jellegű lerakódások:

Húgysavkristályok (köszvényben) Húgysav (veseelégtelenségben) Koleszterin kristályok (epekövességben)

HELYE: A kiváltó tényező behatolásának helyén lévő extracelluláris mátrix (ECM), azaz a mikrocirkulációs rendszer és az azt körülvevő kötőszöveti állomány (interstitium).

MIKROCIRKULÁCIÓS RENDSZER: 1./ ARTERIOLA: feladata, a vér szövetekhez történő szállítása 2./ PREKAPILLÁRIS SZFINKTER / ZÁRÓ GYŰRŰ

A prekapilláris szfinktereket, a kis arteriolák falában található simaizom sejtek alkotják. Nyitottsága az odaáramló vér mennyiségétől függ.

3./ KAPILLÁRISOK

Kapillárisok felépítése A./ Belfelületüket egymáshoz simuló endotélsejtek borítják

1./Megakadályozzák: a./ A vérben keringő sejtek és makromolekulák kijutását az ér körüli (extravaszkuláris / extravascularis) térbe.

- egyrészt azzal, hogy az endotélsejtek közötti szoros kontaktus elfedi a bazálmembrán fenesztráltságát (lyukacsosságát)

Makrofág

Elasztikus rost

Hízósejt

Kollagén rost

Fibroblast

Kapilláris

Glükóz-aminoglükán

(GAG)

EXTRACELLULÁRIS MÁTRIX (ECM)EXTRACELLULÁRIS MÁTRIX (ECM)

intersticium + kapilláris intersticium + kapilláris

Mezei2008gyulladas1ead

3

- másrészt az endotélsejtnek olyan adhéziós molekulái (FAS) vannak, melyekhez a fehérvérsejtek FAS ligandjaik segítségével hozzákapcsolódnak és apoptózist (programozott sejthalált) szenvednek.

b./ Véralvadási faktorok aktiválódását azáltal, hogy megakadályozzák a keringő alvadási faktorok érintkezését a negatív töltésű bazálmembránnal.

2./Az általuk termelt anyagok: a./ értágítók:

prosztaciklin (PGI2), prosztaglandin E2 nitrogénmonoxid (NO)

endoteliális relaxációs faktor (EDRF) bradikinin (Bk)

b./ érszűkítők: endotelin (ET), angiotenzin II (AT II)

c./ vérlemezkék adhézióját / kitapadását elősegítő fehérje von Willebrand faktort (vWf), mely vérzés esetén nélkülözhetetlen feltétele a primér vérlemezke trombus kialakulásának,.

d./ a véralvadás extrinsic utját elindító szöveti faktor 4./Összehúzódásra képes / kontraktilis elemek

Az endotélsejek összehúzódásakor

a./ sejtközötti rések alakulnak ki és ennek eredményeként ↑ a mikroerek permeabilitása/áteresztő képessége.

b./ aktiválódnak az endotél sejtek - adhéziós molekulák jelennek meg (P- és E-selektin, proteoglikán, integrin/ICAM) - fokozódik szekréciós tevékenységük

B./ Bazálmembrán (BM) - kollagén szál kötegekből és proteoglycan gél állományból áll. - fenesztrált / lyukacsos - víz és vízoldékony anyagok számára átjárható - negatív felszín

C./ Periciták A BM-t kívülről körülvevő, összehúzódásra képes sejtek. Összehúzódásuk szűkíti a kapillárisokat.

Kapillárisok funkciója: Továbbítják a vért a venulákba

A bennük folyó véráramlás függ:

a prekapilláris szfinkterek nyitottságától. Biztosítják a sejtközötti állomány és a vér közötti anyagcserét:

oxigén, tápanyag és bomlástermék Történhet: Diffúzióval, vagy

Aktív transzporttal az endotél sejteken keresztül (az endotél plazmafehérjék számára átjárhatatlan)

4./ VENULÁK: venulák felépítése/szerkezete

- kapillárisokból szedődnek össze - vastagabb falúak, mint a kapillárisok, mivel - simaizmot és kötőszövetet is tartalmaznak

venulák funkciója: A keringő vérbe szállítják a sejtek közötti folyadékot. (gyulladás során itt történik a sejtek és a folyadék kilépése)

5./ METARTERIOLÁK: a kapillárisok megkerülésével szállítják a vért az arteriolából a venulába.

6./ NYIROKKERINGÉS: a sejtek anyagcsere termékeinek elszállítása P E R M E A B I L I T Á S / éráteresztő képesség

Az egymáshoz szorosan hozzátapadt, glycoproteinnel (junctioval) összekapcsolt endotél sejteken az anyagátáramlás történhet: - diffúzióval - aktív transzporttal

- vezikuláris transzporttal (egybeolvadó vezikulák csatornát formálnak) - a junctio felbomlásával

I N T E R S T I C I U M Felépítése:

FEHÉRJÉK: Nagy mennyiségű proteoglykánt tartalmaz Proteoglykánok horonyként szolgálnak a kötőszövetben található kollagén és ellasztikus rostok számára

SEJTEK: Fibroblasztok:intersticium fehérjéit / a rugalmas rostokat képzik Makrofágok: antigén prezentálás/bemutatás citokin termelés:

sejtek aktiválása, egymás közötti kommunikáció biztosítása

fagocitózis: ölő funkció törmelék eltávolítás

Hízósejtek / masztociták: gyulladás mediálásában van szerepe az intersticiumban szétszórtan és a kis erek környezetében helyezkednek el

Szöveti folyadék képződése: FÜGG: A vérből a szövetekbe és a szövetekből a vérbe áramló folyadék

mennyiségétől. FOLYADÉKÁRAMLÁS IRÁNYÁT ÉS MÉRTÉKÉT

a nyomásviszonyok egyensúlya határozza meg: Hidrosztatikus nyomás:

a kapillárisok artériás oldalán magasabb, mint a vénás oldalon, az intersticium hidrosztatikai nyomása 0 Hgmm

Onkótikus nyomás (plazmafehérje/albumin által fenntartott nyomás): Fiziológiásan, plazmafehérje nem jut át az érfalon, Azaz az intersticium onkótikus nyomása 0 Hgmm, ezért fontos szerepe van a folyadék éren belüli tartásában.

Az artériás oldalon: a vér kifelé irányuló hidrosztatikai nyomása nagyobb, mint a befelé irányul onkótikus nyomása, ezért ezen nyomások eredője, intersticuim felé irányuló folyadékmozgást eredményez.

http://training.seer.cancer.gov/module_anatomy/unit8_4_quiz_dd_01.html

A vénás oldalon: a vér kifelé irányuló hidrosztatikai nyomása kisebb, mint a befelé irányul az onkótikus nyomása, ezért a folyadék az intersticiumból a vér felé áramlik.

GYULLADÁS KIALAKULÁSÁBAN SZEREPET JÁTSZÓ ANYAGOK, AZAZ MEDIÁTOROK: A./ MEGHATÁROZÁSA:

Gyulladás folyamán, a közös eseménysort kiváltó anyagokat mediátoroknak nevezzük.

- megtalálhatók a legkülönbözőbb szövetekben - felszabadíthatók raktáraikból - kívülről bejuttatva, gyulladást képesek előidézni - kimutathatók a gyulladás helyén - a szervezetben természetes lebontó rendszerük van - specifikus gátlókkal hatásuk felfüggeszthető

B./ TÍPUSAI

SS EE JJ TT EE RR EE DD EE TT ŰŰ EE KK

RRAAKKTTÁÁRRAAKKBBÓÓLL FFEELLSSZZAABBAADDUULLÓÓKK::

BIOGÉN AMINOK - sejtekben képződő és granulumjaikban tárolódó mediátorok

1./ Hisztamin: előfordulása: masztocitákban, bazofil és eozinofil fvs-ben

keletkezése: hisztidin dekarboxilálásával ic. vezikulumokban raktározódnak

raktárból való felszabadulását előidézi: - anafilatoxinok (C3a, C5a) / aktív komplement faktorok - a raktározó sejtek felszínéhez kötődő IgE - sejtsérülés

hatásai: Gyulladásban betöltött szerepe: H1 receptoron, cGMP keresztül elősegíti, mivel:

Értágító, Növeli a ér permeabilitását ↑ a fehérvérsejtek (neutrofil granulocyta, mastocyta)

- vándorlását /migrációját - fagocita tevékenységét - prosztaglandin szintézist

H2 receptoron, cAMP keresztül gátolja, mivel: csökkenti

- a komplement faktorok szintézisét - a fehérvérsejtek /limfocita, eozinofil és neutrofil granulocita, mastocyta/

vándorlását, szekréciós tevékenységét

citokin termelését Kardiovaszkuláris hatásai:

H1 receptoron, cGMP keresztül: Értágító

Mezei2008gyulladas1ead

8

H2 receptoron, cAMP keresztül

Fokozza a szívösszehúzódások számát és a verőtérfogatot

Gastrointesztinális rendszerben betöltött szerepe: H1 receptoron, cGMP keresztül : vékonybél simaizom összehúzódást idézi elő

H2 receptoron keresztül - cAMP

fokozza a gyomor sósav szekréciót Légzőrendszerre kifejtett hatása: H1 receptoron, cGMP keresztül: légcső simaizom összehúzódását hozza létre Genitális rendszerre kifejtett hatása:

H1 receptoron, cGMP keresztül : méh simaizom összehúzódást idéző elő

Idegrendszeri hatása: H3 receptoron keresztül

Gátolja a prészinaptikus neurotrenszmitter felszabadulást

lebontása: - metilációval, oxidációval - a hisztamin H3 receptoron keresztül

fokozza saját maga inaktiválását 2./ Szerotonin: előfordulása: idegsejtekben, vérlemezkékben,

kromaffin sejtekben (gyomor- bélrendszerben) keletkezése: 5-OH triptofán dekarboxilálásával ic. vezikulumokban raktározódnak

hatásai: Gyulladásban betöltött szerepe: Gyulladásos mediátor Szenzitizálja a nociceptív neuronokat (érzékennyé teszi a fájdalom érző receptorokat) Kontrollálja a mikrocirkulációs keringést

Kardiovaszkuláris rendszeri: vazokonstrikció:

5-HT1D receptor /cAMP ↓ direkt az ér simaizomra hatva 5-HT2 receptoron keresztül/IP3↑ indirekt , az ér szimpatikus hálózatára hatva

vazodilatáció: 5-HT2 receptoron keresztül/IP3↑

endotél függő hatás Gastrointestinális rendszerben betöltött szerepe

Motilitást fokozó:

5-HT4 receptoron, cAMP ↑ keresztül direkt simaizomra hatva

5-HT3 receptoron, ion csatornán keresztül 5-HT4 receptoron, cAMP ↑ keresztül indirekt az enterális neuronokra hatva Hányás

Mezei2008gyulladas1ead

9

Légzőrendszeri: 5-HT2 receptoron IP3↑ keresztül

simaizom kontrakció a légutakban Genitális rendszer: 5-HT2 receptoron IP3↑ keresztül

simaizom kontrakció a méhben Idegrendszeri:

perifériás nociceptív idegvégződések stimulálása központi idegrendszeri izgat: 5-HT2 receptoron keresztül gátló: 5-HT1 receptoron keresztül /cAMP ↓/ étvágy, alvás, hangulat szabályozása sztereotípiák kialakulásában hányás

Hemosztázis: 5-HT2 receptoron keresztül/IP3↑

Vérlemezke aggregáció lebontása: MAO enzim segítségével 5OH-indolecetsav lesz

AAKKTTUUÁÁLLIISSAANN // DDEE NNOOVVOO KKÉÉPPZZŐŐDDNNEEKK::

LIPID MEDIÁTOROK/EIKOZANOIDOK - aktuálisan képződnek előfordulása:

minden sejtben, de az egyes eikozanoidok előfordulása nagy eltérést mutat a különböző sejtekben és szövetekben aortában és gyomorban főleg PGI2, hízósejtben, agyi kapillárisokban PGD2 monocitában, makrofágban, asztrocitában, vesében PGE2

vérlemezkében, monocitában, makrofágban TxA2 fehérvérsejtekben, trombocitában HETE, HPETE

fehérvérsejtekben, neutrofil granulocitákban LTB4, eoznofil granulocitában, bazofil granulocitában hízósejtben, makrofágban LTC4, LTD4, LTE4, LTF4, fehérvérsejtben PAF

keletkezésük: foszfolipázok hatására, a sejtmembránban megtalálható

foszfolipoidokból felszabaduló arachidonsavból/AA (többszörösen telítetlen zsírsavból) keletkeznek

ciklooxigenáz (COX): COX1 -konstitutív, fiziológiás,

-egy adott szövetre jellemző COX2 - induktív, azaz gyulladásos ingerek által

aktivált COX3 - konstitutív -lázban, fájdalomban játszik szerepet AA-ból COX hatására először endoperoxidok képződnek, majd különböző szintetázok hatására alakulnak ki az egyes prosztaglandin típusok.

lipoxigenáz (LO) hatására

hatásaik: Gyulladásban betöltött szerepük:

Gyulladást elősegítő

COX hatására keletkező mediátorok: PGE2 (EP receptoron) PGI2 (IP receptoron) PGD2 (DP receptoron)

értágító hatásúak az arteriolákon: - direkt és - szinergistája a Bk-nek és hisztaminnak

ér permeabilitás fokozók, a venulákon:

indirekt hatás, mivel a Bk és hisztamin hatását potencírozzák

fájdalom keltő hatásúak:

indirekt hatás, mivel potencírozzák a Bk C rostokat szenzitizáló hatását

lázkeltő hatás, főleg a PGE2-nek:

set pointot magasabb szintre állítja LO hatására keletkezők

Hidroxizsírsavak (HETE) Fehérvérsejt aktiválók

kemotaktikusak Leukotrién B4 (LTB4) elősegíti:

Polimorfonukleáris sejtek (PMN) és Monociták (Mo):

adhézióját, kemotaxisát Makrofágok, limfociták (Ly):

proliferációját citokin termelését

SRS-A = LTC4, LTD4, LTE4, LTF4 (slow reacting substance of anaphilaxis)

-↑ a mikroerek permeabilitást A lizofoszfolipidekből keletkező, vérlemezke aktiváló faktor (PAF).

- értágító - fokozza az éráteresztő képességet - aktiválja a fehérvérsejteket (eo) - kemotaktikus, kemokinetikus

Gyulladást gátló

COX hatására keletkező mediátorok: PGE2 csökkenti a

neutrofil granulociták

lizoszómális enzim felszabadulását szabadgyök képzését

hízósejtek hisztamin felszabadítását Kardiovaszkuláris rendszeri: COX hatására keletkező mediátorok: PGI2 értágító

TxA2 TP receptoron érszűkítő PGF2α FP receptoron: összehúzza az ereket, a szívizmot

Mezei2008gyulladas1ead

12

LO hatására keletkezők: SRS-A = LTC4, LTD4, LTE4, LTF4

- értágítók, de koronária szűkítők Gasztrointesztinális: COX hatására keletkező mediátorok:

PGI2 IP receptoron: Gyomor sósav szekréció gátló Gyomor nyákszekréciót fokozó

PGE2 EP1 receptoron: Gasztrointesztinális (GI) rendszerben

sima izom konstrikció EP2 receptoron: GI simaizom dilatátor EP3 receptoron: Gyomor sósav szekréció ↓

Gyomor nyákszekréciót ↑ GI simaizom konstriktor

PGD2 DP receptoron: relaxálja a GI izmokat Légző rendszeri:

COX hatására keletkező mediátorok: PGE2 EP1 receptoron: Bronchiólus konstrikció

EP2 receptoron: Bronchiólus dilatátor PGF2α FP receptoron: Bronchiólus konstrikció

LO hatására keletkezők: SRS-A = LTC4, LTD4, LTE4, LTF4

- ↑ a légutak nyákszekrécióját, ami elzárja a légutakat -↓ a csillószőrök mozgását, ez megkönnyíti az antigének bejutását a légutakba -↑ a mikroerek permeabilitást, ennek eredményeként ödémásak lesznek a légutak - fokozzák a légutak simaizom összehúzódását

vérlemezke aktiváló faktor (PAF). - kontrahálja a légúti simaizmokat

Genitális: COX hatására keletkező mediátorok: PGE2 EP3 receptoron: terhes méh kontrakció

PGD2 DP receptoron: méh relaxáció PGF2α FP receptoron: méh kontrakció

Idegi: COX hatására keletkező mediátorok: PGE2 EP3 receptoron:

gátolja a neurotranszmitter felszabadulást Anyagcsere:

COX hatására keletkező mediátorok: PGE2 EP3 receptoron: gátolja a lipolízist

Hemosztázisra kifejtett hatása: COX hatására keletkező mediátorok:

PGI2 IP receptoron: vérlemezke aggregáció gátló

PGD2 DP receptoron: vérlemezke aggregáció gátló

TxA2 TP receptoron: vérlemezke aggregáló

Mezei2008gyulladas1ead

13

PGF2α FP receptoron: vérlemezke aggregáló

LO hatására keletkezők: vérlemezke aktiváló faktor (PAF).

- vérlemezke aktiváló, aggregáló lebontása/inaktiválása:

dehidrogenáz, reduktáz vagy oxidáz hatására PEPTIDEK:

Citokinek - aktuálisan képződnek előfordulásuk: plazmában, sejtekben keletkezésük: ezen kismolekula tömegű fehérjéket

aktuálisan szintetizálják az aktivált limfociták, monociták, makrofágok, fibroblasztok

hatásaik: 1./ sejtek közötti információ átvitele, 2./ a gyulladás szisztémás tüneteinek előidézése

IL-1, IL-6, TNF láz, immunreguláció

T és B sejt proliferáció, kemotaxis, kemokinezis

↑ az O2-függő és O2-független ölőmechanizmust

NK sejtek citotoxikus hatását májban ↑ akut fázis fehérje szintézis komplement szintézis Fibroblast proliferáció, aktiváció Adhéziós molekulák ↑expressziója. IL-4 fokozza az IgE szintézist Kolónia stimuláló faktorok-leukocitózis 3./ növekedési faktorok 4./ reguláló citokinek

képződésük, felszabadulásuk gátlása: steroid, prosztaglandin E2 gátló citokinek:

IL-8 - gátolja az IL-1 szintézisét - ↓ a fvs receptor expressziót az endotélen - ↓ a fvs aktiváció

IL-10 - gátolja az IL-2 és az INF-γ szintézist - gátolja a monocyta-macrophag rendszert

PP LL AA ZZ MM AA EE RR EE DD EE TT ŰŰ EE KK

PEPTIDEK

AAKKTTUUÁÁLLIISSAANN AAKKTTIIVVÁÁLLÓÓDDNNAAKK:: Komplement faktorok - aktuálisan aktiválódnak

előfordulása: inaktív formában vannak jelen a plazmában, aktiválás hatására enzimmé (szerin proteázzá alakulnak) és láncreakciót elindítva hatásos faktorok keletkeznek

keletkezése:

a./ klasszikus úton:

antigén-antitest (IgG vagy IgM) komplexhez kötődő C1 aktiválódik és hasítja a C4-t és C2-t

b./ lektin típusú:

mannózkötő fehérje kötődik a kórokozó felszínén levő mannánhoz, ennek hatására a mannózkötő fehérjéhez kapcsolt szerin proteázok hasítják a C4-t és C2-t

c./ alternatív út:

poliszaharidok, lipopoliszaharidok, aktivált XII-s alvadási faktor, plazmin, toxinok hatására, vagy spontán képődő C3b kötődik a baktérium felszínéhez

hatásai: G fehérjéhez kötődve fejtik ki hatásaikat: kemotaktikus, kemokinetikus, fehérvérsejt aktiváló, permeabilitást fokozó, hisztamin felszabadulást elő idéző:C3a, C5a = anafilatoxinok, C4a, C5a des arg

opszonizáló (fagocitózist elősegítő) a C3b sejtlízist idéz elő az aktiválódási láncreakció sorozat végén kialakuló membránkárosító komplex (membrane attack complex=MAC)

lebontása/inaktiválása: Különböző gátló fehérjék: C1 inhibítor/gátló, I faktor DAF/lebontást erősítő faktor MCP/membrán kofaktor fehérje CR1 /komplement receptor HRF/homológ restrictiós faktor Karboxipeptidázok inaktiválják az anafilatoxinokat

AAKKTTUUÁÁLLIISSAANN // DDEE NNOOVVOO KKÉÉPPZZŐŐDDNNEEKK:: Kininek - aktuálisan képződő mediátorok

előfordulása: plazmában, szövetekben

keletkezése: Az erek bazálmembránja (BM), vérlemezke aggregátum, kollagén stb. aktiválja a plazma kontakt aktiváló

rendszert (ami a XII-s, XI-s alvadási faktorból, nagymolekulasúlyú kininogénből, a HMWK-ből és prekallikreinből áll). Kininogén megtalálható:

májsejtekben, vese tubulus és glomerulus sejtekben, trombocitákban, endotélsejtekben, neutrofil leukocitákban. Fiziológiás szöveti kallikrein van a közelükben.

Az aktív XII faktor hatására az inaktív prekallikreinből kallikrein lesz, mely a HMWK-t hasítva plazmakinineket (bradykinint, kallidint) képez.

hatásai: értágító - ↓ RR-t, ↑ az endotélsejt PGI2 és NO szintézisét permeabilitást fokozó - ödéma kialakulását előidéző

fájdalmat keltő erősíti a PGE2, hisztamin, 5HT, hiperalgéziás hatását

simaizom kontraháló (bélben, méhben, légutakban) fokozza a fehérvérsejtek migrációját

lebontása: kinináz I, kinináz II (angiotenzin konvertáló enzim), prolidáz, endopeptidáz segítségével

képződésük szabályozása: plazma kontakt aktiváló rendszert gátolja:

a C1 inhibitor, α2 makroglobulin α2 plazmin és α1 proteáz inhibitor antitrombin III (AT III), protein C, amiloid β