FÁRMACOS PARA TRATAR DOENÇAS...
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OBJETIVOS DA AULA
Fármacos disponíveis para o tratamento
Estrutura química dos principais
Relação entre a estrutura química e a
atividade biológica
FÁRMACOS PARA TRATAR DOENÇAS GASTROESOFÁGICAS
Fármacos que atuam na secreção gástrica
Fármacos que atuam na motilidade gástrica
FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA
1 – FÁRMACOS QUE NEUTRALIZAM O ÁCIDO
Antiácidos
2 – FÁRMACOS QUE INIBEM A SECREÇÃO ÁCIDA
Anticolinérgicos
Bloqueadores H2
Bloqueadores da bomba de prótons
3 – FÁRMACOS CITOPROTETORES
Bismuto
Sucralfato
Prostaglandinas
FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA
1 – FÁRMACOS QUE NEUTRALIZAM O ÁCIDO
Introdução no século XIX
Ação: Neutralizar o ácido gástrico Elevar o pH (> 5,0) Inibir a atividade péptica
Principais fármacos: hidróxido de magnésio
hidróxido de alumínio
bicarbonato de sódio
Associações: Vantagem: alívio mais rápido dos sintomas
Desvantagens: alterações intestinais (diarréia / constipação)
alcalose ( pH do sangue)
múltiplas dosagens
Antiácidos
FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA
1 – FÁRMACOS QUE NEUTRALIZAM O ÁCIDO
Antiácidos
Mg(OH)2
NaHCO3
Mg(OH)2 + 2HCl MgCl2 + 2 H2O
NaHCO3 + HCl NaCl + H2O + CO2
Al(OH)3 + 3HCl AlCl3 + 3H2O
Bases fracas que reagem com o
ácido gástrico formando sal e água
- no tratamento da dispepsia
- alívio sintomático da úlcera péptica
- diferem quanto a capacidade de
neutralização
FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA
Os antiácidos que contêm sais de Al+++ e Mg++ juntos têm vantagens
pois um complementa o outro.
Sais de Mg++ atuam rápido e neutralizam os ácidos eficazmente.
Al(OH)3 dissolve-se lentamente no estômago e começa a atuar
gradualmente, proporcionando um alívio prolongado.
Simultaneamente Al+++ e Mg++ oferecem o melhor de ambos: alívio
rápido e prolongado com menor risco de diarréia e constipação.
No entanto, foi questionada a segurança, a longo prazo, dos
antiácidos que contêm alumínio. O uso prolongado pode debilitar
os ossos ao esgotar o fósforo e o cálcio do organismo.
SECREÇÃO ÁCIDA NAS CÉLULAS PARIETAIS
Caminho
do Ca2+
Caminho
do AMPc
PPIs
bloqueiam
Papel da Bomba de próton na
secreção do ácido clorídrico
FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA
1 – FÁRMACOS QUE INIBEM A SECREÇÃO ÁCIDA
Bloqueadores H2 – (anti-histamínicos H2)
Bloqueadores da bomba de prótons
FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA
1 – FÁRMACOS QUE INIBEM A SECREÇÃO ÁCIDA
Introdução – 1970
Ação – Inibe secreção ácida induzida pela histamina e gastrina
Principais fármacos: cimetidina
ranitidina
nizatidina
famotidina
Vantagem: posologia e poucos efeitos colaterais
Desvantagens: cimetidina - interação com outros fármacos
- ginecomastia
Bloqueadores H2 – (anti-histamínicos H2)
1 – Anti-histamínicos H2
Antagonistas do receptor H2
Inibem a produção de ácido pela competição
reversível com histamina pelos sítios
receptores H2 na membrana basolateral das
células parietais
FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA
NNH
NH3
+
pKa = 9, 40
+ H3O+
HNNH
NH3
+
+
pKa =
+ H2O
5,80
RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE NA HISTAMINA
Monocátion- suficiente para atividade agonista
Protonação do anel heterocíclico não é essencial
Anel imidazólico - pode ser trocado por triazol, tiazol e
piridina, embora com menor potência
FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA
Conformações da histamina em solução aquosa
N
N
NH3+
H
H
N
N
H
NH3+
H
H
HH
H
trans preferida em H1 e H2
gauche preferida em H3
trans gauche
FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA
Interação com o receptor Interação forte
Histamina
Anti-histamínico
FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA
FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA
1 – Anti-histamínicos H2
CH3
seletivo para H2
cadeia com 4 átomos, entre eles um
S, e unidade polar não básica
S maior potência que C
Substituinte guanidina
Y = grupo que puxa elétrons
(diminui basicidade da guanidina
que então não protona em pH
fisiológico)
Anel
imidazólico
FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA
1 – Anti-histamínicos H2 de 1ª geração
HNN
X
NH NHCH3
R
Y
- metabolismo de 1o passo
- biodisponibilidade oral de 50%
cimetidina
Anel imidazólico - inibe citocromo P450 e
altera metabolismo e concentração de
fármacos
famotidina
N
SN
NH2
H2N SO2NH2N
NH2S
CH3
CH3
NN
S S NH NHCH3
CH NO2
nizatidina
O
S
N
CH3
CH3
ranitidina
NH NH
NO2
- biodisponibilidade oral de 90%
- T ½ = 1,5 - 4 horas (ação curta)
FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA
- mais potente, mais usada
- metabolismo de 1o passo
- biodisponibilidade oral de 50%
1- Anti-histamínicos de 2ª geração
Troca do imidazol por outro anel
fármacos úteis
Troca do aminociano por
nitrometileno aumento da potência
FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA
FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA
2 – Inibidores da bomba de prótons (antisecretores)
São os mais eficazes supressores da secreção ácida gástrica e
os mais empregados
Inibem a produção de ácido clorídrico e, portanto, aumentam o pH do
estômago que atinge valores de 5.0
A verdadeira acloridria 7.0 nunca é atingida
Vantagens: - inibição mais potente da secreção
- posologia 1X dia
- poucos efeitos colaterais
Desvantagem: - interação com absorção de outros fármacos
FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA
2 – Inibidores da bomba de prótons (H+, K+ - ATPase)
Piridil metilsulfinil benzimidazois
piridina
ligante
metilsulfonil benzimidazol
FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA
Composto líder
Análogos para
achar composto
com maior
atividade
CH2 S-
Substituintes
que aumenam
basicidade
do anel
piridínio são
bons para
atividade
CH3 e COOCH3 –
composto extremamente potente mas
quimicamente lábil
Outros análogos com substituintes
variados para balancear a potência, estabilidade química e acessibilidade sintética
Planejamento do omeprazol
FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA
2- Inibidores da bomba de prótons (H+, K+ -ATPase)
Pantoprazol Omeprazol
Lansoprazol Rabeprazol
Piridilmetilsulfinil
benzimidazol
benzamidazol
pKa ~ 4
FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA
2 – Inibidores da bomba de prótons (H+, K+ - ATPase)
Piridil metilsulfinil benzimidazois
pKa ~ 4
Forma ionizada
- Não passa pela membranas
- Acúmulo nos canalículos
secretores das células
parietais onde pH 2
-Tomado oralmente
- Absorvido para o sangue
- Alcança células parietais
FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA
Ex: Omeprazol
(pró-fármaco)
2 – Inibidores da bomba de prótons (PPIs)
pKa1 = 4,0 (anel piridínico)
pKa2 = 1,0 (benzimidazol)
Dentro dos canalículos, devido ao alto conteúdo ácido,
o fármaco é estruturalmente modificado, sendo o pró-
fármaco convertido a sua forma ativa sulfenamida,
seguida pela ligação irreversível à bomba de próton,
inibindo a secreção.
Rabeprazol
pKa2 = 5,0 ativado em pH mais alto
pKa1 = envolvido com acúmulo nos canalículos
pKa2 = está envolvido com ativação
A forma neutra é base fraca, quimicamente estável e
lipossolúvel. Alcançam as células parietais através
do sangue e se difundem até os canalículos, onde
se tornam protonadas.
Ativação dos inibidores da bomba de prótons
FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA
Bomba de prótons com
resíduos cisteína (Cys 813, Cys 892 e Cys 821) específicos
Omeprazol se liga a 2
resíduos Cys 813 e Cys 892
Lansoprazol se liga aos
3 resíduos de cisteína
Ativados em condições
ácidas Pequena atividade quando células parietais estão em
repouso
H+/K+ -ATPase só em células parietais
Meio
ácido
Centro de assimetria
Enatiômero do omeprazol
S-enantiômero → Esomeprazol
- isômero ativo
- melhor composto
- melhor perfil farmacocinético
- pode ser usado em duas doses/dia - diferença no metabolismo
- alto nível plasmático
FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA
Omeprazol - racemato
In vivo, sofre um deslocamento quiral convertendo o R-enantiômero
inativo no S-enatiômero ativo,
dobrando a concentração da forma
ativa.
O deslocamento quiral é
acompanhado pela isoenzima
CYP2C19 da citocromo P450.
Metabolizadores lentos
Caucasianos – 10% Asiáticos- 10%
Ilhas do Sul do pacífico – 70%
FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA
2 - Inibidores da bomba de prótons
Preparações orais:
grânulos encapsulados
comprimidos para liberação entérica (sal magnésico)
liberação em meio alcalino para não degradar (c/ bicarbonato de sódio
como tampão) Omeprazol + bicarbonato de sódio – liberação prolongada
Preparações Intravenosas (sal sódico)
pantoprazol que é mais estável á ácido - 80mg tem efeito por 21 horas
Anti-histamínico H2 intravenoso é preferido
Instáveis em pH ácido do estômago
2 - Inibidores da bomba de prótons
Administração pela via oral em altas
doses e por infusão
Alcançam pH 6,0 de maneira
semelhante Ex: omeprazol,
pantoprazol, rabeprazol
PPIs
Não PPI
FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA
PPI
Via oral
infusão
Estudo mostra a melhor
atuação dos PPIs em relação
aos não PPI na neutralização
Biodisponibilidade
Omeprazol – 30 a 60 % ( oral e IV)
Lanzoprazol - 80% ou mais (oral e IV)
Rabeprazol – 52 % ( só oral)
Pantopazol – 77% (oral e IV)
FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA
2 - Inibidores da bomba de prótons
FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA
3 – FÁRMACOS CITOPROTETORES
Bismuto
Sucralfato
Prostaglandinas
Potencializam os mecanismos de defesa
ou formam uma barreira protetota
FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA
3 – FÁRMACOS CITOPROTETORES
Bismuto – preparações coloidais
Formam películla protetora na base da úlcera
devido às ligações com glicoproteínas
Adsorve pesina inibindo sua atividade
Estimula a produção local de prostaglandinas
e bicarbonato
Bactericida que age sobre a membrana do
Helicobacter pylori
Al6Bi2O12
FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA
Octanosulfato da sucrose com
hidróxido de polialumínio
Molécula complexa com parte
orgânica e parte inorgânica
3 – FÁRMACOS CITOPROTETORES
Sucralfato
Em meio ácido pH < 4
Molécula fica mais aniônica
1. Sofre extensiva ligação
cruzada
2. Polimeriza
3. Produz gel viscoso
4. Gel adere firmemente ao
epitélio das células
5. Adere mais fortemente nas
crateras de úlceras
6. Age por 6 horas após dose
simples
FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA
3 – FÁRMACOS CITOPROTETORES
Sucralfato
Reduz a degradação do muco pela pepsina
Limita a difusão do Hidrogênio
Inibe a ação da pepsina
Estimula a secreção de bicarbonato e prostaglandinas
Desvantagem: interação com outros fármacos
FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA
MISOPROSTOL: Análogo de prostaglandina: (Cytotec®)
C1 éster aumento na potência e na duração do efeito anti-secretório
OH C15 C16 e C16 CH3
- aumento na atividade oral
- aumento na duração de ação
- aumento no perfil de segurança
Inibição da secreção
gástrica é proporcional
à dose
Pró-fármaco (éster)
Fármaco (ácido)
HO
O
COOCH3
H3C OH
1
20
Derivado sintético de PGE1
16 15
FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA
3 – FÁRMACOS CITOPROTETORES
Misoprostol (análogo estável de prostaglandina)
Inibe a secreção gástrica basal e estimulada
Aumenta o fluxo sanguíneo
Aumenta a secreção de muco e bicarbonato
Desvantagem: Efeitos colaterais (diarréia e contrações uterinas)
TRATAMENTO DA INFECÇÃO POR H. pylori
Terapia combinada:
- omeprazol, amoxacilina e metronidazol
Outras combinações:
- omeprazol + claritromicina e amoxacilina
ou
- tetraciclina + metronidazol e quelatos de bismuto
FÁRMACOS PROCINÉTICOS (promotores da motilidade)
Estimulam a motilidade coordenada do trato
gastrintestinal
Favorecem o trânsito do bolo alimentar
Em consequência menos refluxo
Usados no tratamento do Refluxo Gastroesofágico
FÁRMACOS PARA TRATAR DOENÇAS GASTROESOFÁGICAS
FÁRMACOS QUE ATUAM NA MOTILIDADE GÁSTRICA
metoclopramida
domperidona
cisaprida
bromoprida
granisetrona
dimenidrato
FÁRMACOS PARA TRATAR DOENÇAS GASTROESOFÁGICAS
FÁRMACOS QUE ATUAM NA MOTILIDADE GÁSTRICA
Metoclopramida
Cl
H2N OCH3
CONHCH2CH2N(C2H5)2
Bloqueador dopaminérgico
Possui também ações periféricas aumentando a motilidade do
estômago e do intestino, contribuindo para o efeito antiemético
Via oral ou parenteral
Benzamida
FÁRMACOS PARA TRATAR DOENÇAS GASTROESOFÁGICAS
FÁRMACOS QUE ATUAM NA MOTILIDADE GÁSTRICA
Domperidona
Antagonista dos receptores da
dopamina
Fármaco antiemético
No tratamento de distúrbios do
esvaziamento gástrico e no refluxo
gástrico crônico
Via oral
Benzamida
FÁRMACOS PARA TRATAR DOENÇAS GASTROESOFÁGICAS
FÁRMACOS QUE ATUAM NA MOTILIDADE GÁSTRICA
Cisaprida
Bromoprida
Liga-se ao receptor 5HT4 nas
terminações nervosas pós
ganglionares, e acetilcolina é
liberada no trato gastrointestinal
Aumenta contração muscular do
esôfago e estômago, resultando
em um aumenta do transito
peristáltico
Via oral
FÁRMACOS PARA TRATAR DOENÇAS GASTROESOFÁGICAS
FÁRMACOS QUE ATUAM NA MOTILIDADE GÁSTRICA
Dimenidrato Anti-histamínico H1 da
classe das etanolaminas
De acordo com a
apresentação pode ser
administrado por via oral,
IM e IV
A duração da ação varia
entre 3 a 6 horas
sal cloroteofilinado da difenilidramina
Difenidramina 8-cloroteofilina
FÁRMACOS PARA TRATAR DOENÇAS GASTROESOFÁGICAS
FÁRMACOS QUE ATUAM NA MOTILIDADE GÁSTRICA
N
CH2
O
CH3
N
N
H3C
Ondasetrona 1990s
N
O
HC
CH3
O
O
N
Dolacetrona
N
N
CH3
C NHO N CH3
Granisetrona
Receptores 5-HT3 estão presentes em muitos locais críticos envolvidos
na emese, incluindo vago aferente, núcleo do trato solitário (NTS), área
prostema
ANTAGONISTAS
DO RECEPTOR 5-
HT3
QUESTÕES
1 – Explique o mecanismo de ação dos Inibidores da Bomba de Prótons
e como sua estrutura está envolvida neste mecanismo
2 – Nos anti-histamínicos H2, como sua estrutura está relacionada com o seus
efeitos adversos?
3 - Qual a vantagem do uso combinado de Mg(OH)2 e Al(OH)3 ?
HNN
CH3 S
NH NHCH3
NC N
cimetidina
RESPOSTAS
1 – Ativação in vivo com envolvimento de dois pontos de ionização (pKa1 e
pKa2) e interação com ATPase- H+/K+
2 – Os anti-histamínicos atravé do anel imidazólico interagem com a CIP450
3 - Mg(OH)2 e Al(OH)3
- O magnésio pode provocar diarréia e o alumínio constipação
- Sais de Mg++ atuam rápido e neutralizam os ácidos eficazmente.
- O Al(OH)3 dissolve se lentamente no estômago e começa a atuar gradualmente,
proporcionando um alívio prolongado.
- Simultaneamente Al+++ e Mg++ oferecem o melhor de ambos: alívio rápido e
prolongado com menor risco de diarréia e constipação..