SOAL

Seorang pasien didiagnosa mengalami bipolar disorder dan terapi lithium.

pasien mengalami poliuria selama mengkonsumsi obat tersebut.

PERTANYAAN

a. Apa yang dimaksud bipolar disorder

b. Bagaimana mekanisme kerja lithium ? (farmakokinetik dan

farmakodinamik)

c. Apa efek samping yang dapat ditimbulkan pada dosis terapi dan toksik?

d. Bagaiman litium dapat menyebabkan poliuria?

e. Bagaimana cara pemberian terapi lithium?

f. Sebut dan jelaskan obat-obatan lain yang digunakan dalam bipolar disorder?

JAWABAN

A. Apa yang dimaksud bipolar disorder?

Bipolar disorder merupakan gangguan yang menyebabkan perubahan yang

tidak biasa pada perasaan dan proses berfikir. Disebut bipolar karena penyakit

kejiwaan ini didominasi adanya fluktuasi periodik dua kutub, yakni kondisi

manis (bergairah tinggi yang tidak terkendali) dan depresif.

1

A. Bagaimana mekanisme kerja dari lithium?

LITHIUM KARBONAT

Lithium karbonat adalah jenis garam lithium yang paling sering digunakan untuk

mengatasi gangguan bipolar, menyusul kemudian lithium sitrat. Sejak disahkan oleh

Food and Drug Administration (FDA) pada tahun 1970 untuk mengatasi mania akut,

lithium masih efektif dalam menstabilkan mood pasien dengan gangguan bipolar. Efek

samping yang ditimbulkan dari penggunaan lithium hampir serupa dengan efek

mengonsumsi banyak garam, yakni tekanan darah tinggi, retensi air, dan konstipasi. Oleh

karena itu, selama penggunan obat ini harus dilakukan tes darah secara teratur untuk

menentukan kadar lithium mengingat dosis terapeutik lithium berdekatan dengan dosis

toksik. Bagaimana kerja lithium sebenarnya dalam mengatasi mania belum diketahui

secara pasti, diduga ion lithium menimbulkan efek menstabilkan mood dengan

menghambat inositol monophosphatase (IMPase) dengan subsitusi satu dari dua ion

2

magnesium pada sisi aktif IMPase. IMPase merupakan enzim yang diyakini sebagai

penyebab beberapa gangguan bipolar.

Pendapat lain mengatakan bahwa efek antimania lithium disebabkan oleh kemampuannya

mengurangi dopamine receptor supersensitivity dengan meningkatkan cholinergic-

muscarinic activity dan menghambat Cyclic AMP.

Indikasi

Mengatasi episode mania. Gejala hilang dalam jangka waktu 1-3 minggu setelah minum

obat. Lithium juga digunakan untuk mencegah atau mengurangi intensitas serangan ulang

pasien bipolar dengan riwayat mania. 

Mekanisme kerja

Terjadinya efek klinis sangat sedikit dimengerti walaupun Lithium meningkatkan

neurotransmisi serotogenik presinaps, menurunkan transmisi dopamin pra dan

pascasinaps, dan meningkatka kadar NE plasma.

Farmakokinetik

Litium cepat diserap dari traktus GI (diserap sempurna dalam 8 jam) dan menimbulkan

puncak kadar plasma dalam 1-3 jam. Tidak terikat pada protein atau dimetabolisme dan

dieksresi oleh ginjal. Konsentrasi di dalam CSS adalah 30-60% dari kadar plasma dan

setara dengan konsentrasnya di dalam sel darah merah. Ditumpuk oleh tulang dan tiroid

(4-5 kali dari kadar plasma).

Litium hanya dapat digunakan dengan aman jika konsentrasi darah dimonitor hati-hati.

Untuk mendapat kadar yan konsisten, ambil darah 12 jam setelah dosis terakhir (misalnya

berikan obat sore hari dan ambil darah sebelum makan pagi). Waktu paruh litium adalah

18-36 jam (terdapat pada anak muda dan paling la,bat pada orang tua). Dosis oral yang

konstan memerlukan 5-8 hari untuk mencapai kadar plasma yan menetap (steady state).

Sekali tercapai steady state, kadar litium proporsional dengan dosis oral harian (dan

ditentukan oleh bersihan ginjal).

3

Dosis

Dosis lithium tergantung pada kebutuhan medis pasien, umur, berat badan dan fungsi

ginjal. Dosis dari lithium berkisar antara 600-2400 mg per hari, meskipun sebagian besar

pasien akan stabil pada 600-1200 mg per hari. Untuk tablet atau kapsul immediate release

biasa diberikan 3 dan 4 kali sehari. Sedangkan tablet controlled release diberikan dua kali

sehari, interval 12 jam.

Pemberian dosis lithium harus dilakukan hati-hati dan individual, yakni berdasarkan

kadar dalam serum dan respon klinis. Pada mania akut, pasien biasanya memberikan

respon optimal terhadap lithium karbonat jika diberikan dosis 1800 mg per hari, dengan

dosis terbagi.

Dosis ini secara normal akan menghasilkan kadar lithium serum yang diinginkan berkisar

antara 1 dan 1,5 mEq/l. Kontrol jangka panjang, kadar serum lithium yang diinginkan

adalah 0,6 -1,2 mEq/l. Dosis bervariasi per individu, tapi biasanya berkisar 900 - 1200

mg per hari dalam dosis terbagi. Monitor serum dilakukan setiap dua bulan. Pada pasien

yang sangat sensitif biasanya memperlihatkan tanda toksik pada kadar lithium serum

dibawah 1,0 mEq/l.5.  

Efek Samping

Efek samping lithium seperti tremor, diare, nausea, poliuria, leukositosis, goiter dan

peningkatan kadar gula darah, bergantung pada dosis yang dikonsumsi. Pada kadar

lithium darah yang tinggi (>2 mg), pasien akan mengalami ataksia, kebingungan, bahkan

koma. Beberapa pasien dapat mencapai kadar lithium darah normal (sekitar 1 mg) dengan

mengkonsumsi dua pil perhari sementara pada pasien lainnya perlu dua belas pil per hari.

Jika kita dapat mengukur kadar obat dalam darah pada semua jenis obat serupa,

kemungkinan kita dapat menemukan perbedaan individual.

Gejala intoksikasi (kadar serum lithium > 1,5 mEq/L) dapat berupa :

- Gejala dini : muntah, diare, tremor kasar, mengantuk, konsentrasi pikiran menurun,

bicara sulit, pengucapan kata tidak jelas, dan gaya berjalan tidak stabil.

- Dengan semakin beratnya intoksikasi terdapat gejala : kesadaran menurun dapat sampai

koma dengan hipertoni otot dan kedutan, oliguria, dan kejang-kejang.

4

B. Apa efek samping yang ditimbulkan pada dosis terapi dan dosis toksik?

Gejala efek samping dini :

- Mulut kering,haus.gastrointestinal distress (mual,muntah,diare,feces lunak), kelemahan otot,polyuria,tremor halus.

Efek samping lain :

- Hypothyroidism, peningkatan berat badan, perubahan fungsi thyroid,oedema pada tungkai, “metallic taste” , lekositosis,gangguan daya ingat dan konsentrasi pikiran.

Gejala intoksikasi :

- Gejala dini : muntah, diare,tremor kasar,mengantuk, konsetrasi pikiran menurun,bicara sulit,pengucapan kata tidak jelas, dan gaya berjalan tidak stabil.- Semakin beratnya intoksikasi terdapat gejala : kesadaran menurun dapat sampai coma dengan hipertoni otot dan kedutan,oliguria,kejang-kejang.

Efek non klinik

A. Efek nonklinik neurologic dan pskiatri : tremor merupakan gejala non klinik yang paling sering disebabkan oleh lithium.kelainan neurologic termasuk koreaoatetosis,hiperaktivitas,motoric,ataksia Gangguan pskiatrik yang umumnya adalah keracunan mental dan gerakan otot yang kacau.

B. Efek pada fungsi tiroid

C. Efek nonklinik pada ginjalPolydipsia dan polyuria

D. Edema Yang sering dijumpai dalam pengobtan lithium mungkin ada hubungan efek lithium pada retensi natrium.

E. Efek samping pada jantung sindrom dengan takikardi-bradikardi merupakan kontrakidikasi pada penggunaan lithium karena ioannya akan dapat menekan nodus sinus.

F. Penggunaan dalam kehamilan

5

C. Bagaiman litium dapat menyebabkan poliuria?

Hal ini merupakan efek samping dari pemberian litium yang mempengaruhi fungsi

ginjal. Akibat sindrom mirip diabetes insipidus yang resisten terhadap vasopresin.

Bersifat reversibel dan terjadi pada 50% dari seluruh kasus baru (5% dari seluruh

kasus kronis).

PATOFISIOLOGIpenggunaan lithium

menghambat proses eliminasi

menghasilkan kadar toksik

Gangguan ginjal

produksi ADH menurun (Fungsi utama ADH adalah meningkatkan reabsorbsi air di tubulus ginjal dan mengontrol

tekanan osmotik cairan extra selular)

tubulus ginjal tidak mereabsorbsi air

air banyak diekskresikan menjadi urine

urinenya menjadi sangat encer dan banyak

Poliuria

D. Bagaimana cara pemberian lithium?

Sebelum pengobtann dimulai seseorang perlu mendapatkan data laboraturium

seperti jumlah darah lengkap, urinalisis, tes biokimia yang rutin, dan EGC pada

pasien berumur atau dengan ganggguan jantung. Tes ini merupakan ukuran dasar

6

dalam pengukuran kemungkinan adanya komplikasi pengobatan.

Umur pasien, berat bedan, fungsi ginjal perlu diperhatikan dalam menetapkan dosis

litium karbonat pertama. Volume distribusi litium pertama akan sama dengan air

badan atau kira-kira 0,5-0,6 L/kg berat badan untuk wanita dan 0,55-0,7 L/kg untuk

pria. Karena litium dieksresikan hanya melalui ginjal, dosis perlu dikurangi jika

bersihan kreatinin terganggu, misalnya pada pasien tua.

Dosis litium harian 0,5 meq/kg akan memberikan konsentrasi litium serum yang

diinginkan dengan kisaran 0,6-1,4 mcq/L setelah satu minggu pengobatan pada

fungsi ginjal normal. Tiap 300 mg dosis litium karbonat terdapat kira-kira 8 mcq

litium. Dosis litium harian dapat antara 600 dan 3600 mg untuk pelbagai individu.

Umumnya memerlukan antara 1500 dan 1800 mg/hari.

Litium perlu diberikan dalam dosis berbagi untuk menghindarkan gangguan

lambung. Medikasi diminum bersamaan atau segera setelah makan. Dosis dengan

bentuk lepas lambat dapat juga dicoba.

7

E. Sebutdan jelaskan obat-obat lain yang digunakan dalam bipolar

disorder?

KARBAMAZEPIN

Karbamazepin adalah suatu obat iminodibenzyl yang secara structural mirip

dengan imipramine (tofranil) dan disetujui digunakan di Amerika Serikat sebagai anti

epilepsi. Struktur molekul adalah serupa dengan struk trisiklik dari imipramin.

Karbamazepin sering digunakan sebagai terapi alternatif pengganti lithium

walaupun efeknya tidak sekuat lithium. Cara kerja karbamazepin belum diketahui dengan

pasti, dapat digunakan sebagai antimania akut dan terapi profilaksis. Efek sampingnya

jauh lebih sedikit dibandingkan dengan lithium.

Indikasi

Karbamazepin pertama-tama digunakan untuk pengobatan trigeminal neuralgia,

kemudian ternyata bahwa obat ini efektif terhadap bangkitan parsial kompleks dan

bangkitan tonik-klonik (antikonvulsan) dan sebagai mood modulator. Saat ini

karbamazepin merupakan antiepilepsi utama di Amerika Serikat untuk mengatasi

berbagai bangkitan kecuali bangkitan lena. Karbamazepin juga dapat digunakan sebagai

antimania dan terapi profilaksis. Indikasi penggunaan terapeutik penggunaan

karbamazepin adalah :

- Epilepsi

- Gangguan bipolar (mania, depresi)

- Skizofrenia dan gangguan skizoafektif

- Gangguan depresif

- Gangguan pengendalian impuls 

8

Dosis

Karbamazepin biasanya dimulai dengan dosis 200-400 mg per hari dalam 3 atau 4

dosis dan ditingkatkan menjadi 800-1000 mg per hari pada akhir minggu pertama

pengobatan. Bila kemajuan terapi tidak tercapai pada akhir minggu ke-2 pengobatan dan

pasien tidak mempunyai efek intoleransi obat maka dosis karbamazepin dapat

ditingkatkan sampai 1600 mg per hari.4 Dosis Anjuran untuk karbamazepin adalah 400-

600 mg per hari 2-3 kali pemberian.

Dalam buku Farmakologi dan Terapi FK Universitas Indonesia diterangkan

bahwa dosis untuk anak di bawah 6 tahun adalah 100 mg per hari, anak usia 6-12 tahun

adalah 2 kali 100 mg per hari. Dosis awal untuk dewasa 2 kali 200 mg hari pertama,

selanjutnya dosis ditingkatkan secara bertahap. Dosis penunjang berkisar antara 800-1200

mg per hari untuk dewasa dan 20-30 mg perKgBB untuk anak. Dengan dosis ini

umumnya tercapai kadar terapi dalam serum 6-8 μg/ml.

Efek Samping

Seperempat dari jumlah pasien yang diobati mengalami efek samping. Gejala

intoksikasi akut karbamazepin dapat berupa stupor atau koma, kejang dan depresi nafas.

Karena potensinya untuk menimbulkan efek samping sangat luas, maka pada pengobatan

dengan karbamazepin dianjurkan pemeriksaan nilai basal dari darah dan melakukan

pemeriksaan ulangan selama pengobatan

Lebih jelas lagi efek samping penggunaan karbamazepin dapat dilihat pada table berikut:

9

Tabel 3. Efek samping penggunaan karbamazepin

Sangat sering Sering Sangat Jarang Jarang

- Ataksia

- Pandangan kabur

- Diplopia

- Pusing dan rasa

berputar

- Kelelahan

- Nyeri kepala

- Nausea

 

-Komplikasi

kardiovaskular

- Gangguan

gastrointestinal

- Hiponatremi

- Reaksi kulit

(jika berat,

Karbamazepin

mungkin harus

dihentikan)

 

 

- Gangguan kognitif

- Menggigil

- Gangguan

genitourinaria

- Demam, hepatitis

- Peningkatan

tekanan

Intraokuler

- Jaundice,

gangguan

fungsi hepar

- Kerusakan ginjal

(menjadikan

oliguria

dan hipertensi)

- Transient

leukopenia

 

 

-Agranulositosis

-Anemia Aplastik

- Sindroma mirip-

Lupus

eritematosus

-Hipersensitivitas

pulmoner

 

Interaksi Obat 

Pemberian bersama lithium, obat anti psikotik, verapamil atau nifedipin dapat

mencetuskan efek merugikan sistem saraf pusat akibat karbamazepin. Karbamazepin

dapat menurunkan kadar kontrasepsi oral dalam darah, dan menyebabkan perdarahan

banyak. Karbamazepin tidak boleh digunakan bersama monoamin oksidase inhibitor

(MOAI) dan MOAI harus dihentikan sekurangkurangnya dua minggu sebelum terapi

karbamzepin dimulai.5

10

Fenobarbital dan Fenitoin dapat meningkatkan kadar karbamazepin, dan

biotransformasi karbamazepin dapat dihambat oleh eritromisin. Konversi primidon

menjadi fenobarbital ditingkatkan oleh karbamazepin, sedangkan pemberian

karbamazepin bersama asam valproat akan menurunkan kadar asam valproat. 5

NATRIUM DIVALPROEX 

Natrium divalproex adalah obat antikonvulsan, namun juga digunakan dalam

terapi mania dan untuk membantu mencegah sakit kepala migrain. Di Amerika Serikat

dijual dengan berbagai nama dagang seperti Depacon, Depakene, Depakote dan Depakote

sprinkle.1

Obat ini secara kimia dibentuk oleh gabungan antara natrium valproat dan asam

valproat dengan perbandingan 1 : 1. Pertama kali ditemukan pada tahun 1963 mempunyai

efek sebagai antikonvulsan dan pada tahun 1978 diperbolehkan digunakan di Amerika

Serikat. Melalui penelitian yang dlakukan pada tahun 1995 ditemukan bahwa natrium

divalproex juga efektif sebagai antimania.1

Indikasi 

Obat ini efektif untuk penanganan epilepsi, baik bangkitan sederhana, kompleks,

absen, campuran dan tonik klonik (grand mall). Natrium divalproex ini juga digunakan

untuk penanganan gangguan bipolar episode manik pada dewasa, dan mencegah sakit

kepala migrain.

Natrium divalproex juga merupakan alternatif terapi yang penting sebagai

pengganti lithium dalam penggunaan dengan tujuan pemeliharaan untuk kasuskasus

11

gangguan bipolar (terutama pada pasien dengan siklus berulang), penderita dengan

riwayat disforia atau mania campuran, gangguan anxietas, atau penyakit otak organik.  

Dosis

 Sedian natrium divalproex tersedia dalam tablet 125 mg, 250 mg, 500 mg, bentuk

kapsul 125 mg dan bentuk sirup 250 mg per 5 ml. Untuk penanganan mania, terapi

diawali dengan dosis harian 750 mg. pada beberapa pasien dosis harus ditingkatkan

sampai 1000 mg per hari.

Efek Samping Tabel 4. Efek samping penggunaan natrium divalproex

Sangat Sering Sering Jarang

- Kram perut ringan

- Gangguan siklus

menstruasi

- Diare

- Allopesia

- Penurunan gairah hidup

- Mual dan muntah

- Tremor pada ekstremitas

- Penurunan atau

penambahan berat badan

 

- Kram perut hebat atau

nausea dan vomiting

berkelanjutan

- Perubahan mood,

kebiasaan dan pola berfikir

- diplopia

- Kelelahan berat

- Mudah lebam dan

berdarah

- Jaundice

- Kekakuan pergerakan bola

mata

- Gangguan keseimbangan

- Konstipasi

- Pusing, rasa berputar dan

sakit kepala

- Ruam kulit

 

12

 

Interaksi Obat 

Natrium divalproex dimetabolisme di hati. Konsentrasi obat lain dalam tubuh

yang dimetabolisme di hati dapat sangat menurun atau sangat meningkat bila

dikombinasikan dengan natrium divalproex. Tingkat konsentrasi natrium divalproex

dapat meningkat apabila dikombinasikan dengan felbamat, isoniazid, asam salisilat

(aspirin), klaritomisin, eritromisin dan troleandomisin. Obat ini juga meningkatkan kadar

karbamazepin, fenitoin, lamotrigin, nimodipin, fenobarbital dan zidovudin. Penggunaan

dengan klonazepam mungkin dapat menimbulkan bangkitan lena. Kolestiramin dan

kolestipol dapat mengurangi absorsi dan konsentrasi natrium divalproex dalam darah.

ASAM VALPROAT

 

Valproat (depakene) juga disebut asam valproat karena obat ini dengan cepat

diubah menjadi bentuk asam di dalam lambung. Pertama kali diperkenalkan sebagai obat

anti epileptik yang efektif di tahun 1963. Di samping itu valproat dan karbamazepin telah

terbukti efektif dalam terapi gangguan bipolar.

 

Pemberian valproat per oral cepat diabsorsi dan kadar maksimal serum tercapai

setelah 1 sampai 3 jam. Dengan masa paruh 8-10 jam kadar dalam darah stabil setelah 48

jam terapi.. Dari suatu uji klinik terkendali, dosis valproat 1200 mg sehari, hanya

menyebabkan kantuk, ataksia, dan mual selintas. Terlalu dini untuk mengatakan bahwa

obat ini aman untuk digunakan karena penggunaannya masih terbatas. Sebelum

penggunaan asam valproat dianjurkan untuk melakukanuji darah komplit dan

pemeriksaan faal hepar.

 

Indikasi

 

13

Indikasi pemberian asam valproat adalah :

- Epilepsi

- Gangguan bipolar

- Gangguan skizoafektif

- Gangguan mental lain : gangguan depresif berat, gangguan panik, gangguan stres pasca

trauma, gangguan bulimia nervosa, putus alkohol, dan hipnotik atau ansiolitik dan

gangguan eksplosif intermiten.  

Dosis

 

Asam valproat tersedia dalam bentuk kapsul 250 mg dan bentuk sirup 250 per 5

ml. Dosis hari pertama adalah 250 mg diberikan bersama makanan. Dosis dapat

dinaikkan sampai 250 mg per oral 3 kali per hari selama 3 sampai 6 hari. Kadar plasma

teraputik untuk mengendalikan kejang adalah 50 dan 100 mg per ml bila obat ditoleransi

dengan baik. Dosis anak yang disarankan berkisar antara 20 - 30 mg per KgBB per hari.

Efek Samping Obat

Toksisitas asam valproat berupa gangguan saluran cerna, sistem saraf, hati, ruam

kulit dan allopesia. Gangguan saluran cerna berupa anoreksia, mual dan muntah terjadi

pada 16% kasus. Efek terhadap sistem saraf pusat berupa kantuk, ataksia, dan tremor,

menghilang dengan penurunan dosis. Gangguan pada hati berupa peninggian aktivitas

enzim-enzim hati, dan sesekali terjadi nekrosis hati yang sering berakibat fatal. Kira-kira

60 kasus kematian telah dilaporkan akibat penggunaan obat ini.

 Efek samping pada penggunaan asam valproat dapat dilihat lebih rinci pada

tabel berikut :

Sering Jarang Jarang

- Allopesia

- Gangguan gastrointestinal

- Sedasi

- Tremor

- Peningkatan atau

- Pankreatitis akut

- Anemia

- Ataksia

- Penekanan sumsum tulang

- Hepatotolsisitas

- Hipofibrinogenemia

- Hiponatremia

- Inkoordinasi

14

penurunan berat badan

 

- Pembesaran payudara

- Koma

- Dermatitis

- Diplopia dan pusing

- Disarthria

- Edema ekstremitas

- Encephalopathi dengan

demam

- Enuresis

- Eosinophilia

- Erythema multiforme

- Galactorrhea

- Hallusinasi

- Sakit kepala

 

 

 

- Leukopenia

- Makrositosis

- Nistagmus

- Pembesaran kelenjar

parotis

- Photosensitivitas

- Pruritus

- Limfositosis relatif

- Amenorrhea sekunder

- Sindroma Stevens Johnson

- Thrombositopenia

- Abnormalitas fungsi

Tiroid

 

 

Interaksi Obat

 

Asam valproat akan meningkatkan kadar fenobarbital 40% karena terjadi

penghambatan hidroksi fenobarbital. Sedangkan interaksinya dengan fenitoin terjadi

melalui mekanisme yang lebih kompleks. Fenitoin total dalam plasma akan turun, karena

biotransformasinya yang meningkat dan pergeseran fenitoin dari ikatan protein plasma,

sedangkan fenitoin bebas dalam darah mungkin tidak dipengaruhi.

15

REFERENSI

1. Paula J,Clayton,2008. The Medical Basic of Pschiatry,edisi:3. Hal 61-62.

2. Sadock B, Sadock V A. Kaplan & Sadock, Buku Ajar Psikiatri Klinis, Edisi 2.

Penerbit Buku Kedokteran EGC. Jakarta. 2010. Hal 189, 211

3. Katzung, Betram G. 1998. Farmakologi Dasar dan Klinik, edisi VI. Penerbit Buku

Kedokteran EGC. Jakarta. Hal 461 – 464

4. Maslim, Rusdi SpKJ. 2007. Panduan Praktis: Pengguanaan Klinis Obat

Psikotropik, Edisi Ketiga. Bagian Ilmu Kedokteran Jiwa FK-Unika Atma Jaya.

Jakarta. Hal 31 – 35.

5. Mellerup ET. Renal and Other Controversial Adverse Effect of Lithium. Dalam

Meltzer HY(ed), Psychopharmacology. New York : Raven Press , 1987 : 1443 –

1447.

6. David A.Tomb, psikiatri,edisi 6 Jakarta:EGC,2003,hal 272-274

16