FEGATO + ETANOLO
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Transcript of FEGATO + ETANOLO
Organo di elevate dimensioniOrgano di elevate dimensioni(pari al 3% del peso corporeo totale)(pari al 3% del peso corporeo totale)
Metabolismo dei nutrientiMetabolismo dei nutrienti
Organo escretoreOrgano escretore(meccanismi di detossificazione)(meccanismi di detossificazione)
Svolge un importante ruolo di Svolge un importante ruolo di monitorare, riciclare, modificare e monitorare, riciclare, modificare e
distribuire tutti i vari composti assorbiti distribuire tutti i vari composti assorbiti dal tratto digerente.dal tratto digerente.
Produce substrati che Produce substrati che possono essere usati possono essere usati dalle cellule epatiche dalle cellule epatiche
ed extra-epaticheed extra-epatiche
Rimuove molti Rimuove molti composti tossici composti tossici
ingeriti (es. etanolo) ingeriti (es. etanolo) o prodotti o prodotti
dall’organismo che dall’organismo che vengono escreti in vengono escreti in
feci/urinefeci/urine
LA BILELA BILE
acqua colesterolo lecitina (un fosfolipide) pigmenti biliari (bilirubina) acidi biliari
Composizione
Gli acidi biliari sono sintetizzati nel
fegato (epatociti) e inclusi nella bile, la
quale verrà secreta nel duodeno per
facilitare la digestione e l'assorbimento
dei grassi e delle vitamine liposolubili.
ACIDI BILIARIACIDI BILIARI
ACIDI BILIARIACIDI BILIARI↓↓
Emulsionanti lipidiciEmulsionanti lipidici
BILIRUBINABILIRUBINA
Prodotto di degradazione dell’emoglobina(200-300 mg/die)
Principale pigmento della bile(giallo-rossasastro)
Bilirubina è insolubile→trasportata nel sangue con albumina
Tasca idrofobica
Glu
Glucosio Acido glucuronico
Il fegato ha l’importante ruolo Il fegato ha l’importante ruolo di mantenere costante la di mantenere costante la
glicemia:glicemia:
GLICOGENOSINTESIGLICOGENOSINTESI
GLICOGENOLISIGLICOGENOLISI
GLUCONEOGENESIGLUCONEOGENESI
↑ Glucosio
Glicogeno
↓ Glucosio
Glicogeno
GLICOGENOSINTESI GLICOGENOLISI
↓ Glucosio
aa/proteine
GLUCONEOGENESI
Il glicogeno è un polimero (omopolimero) di glucosio ramificato.
Non avvengono mai contemporaneamente
Legame -1,6 glicosidico
G6P
GLICOLISI
GLCUTP
UDP-glucosio
Glicogeno
Glicogeno fosforilasi a (fosforilata/attiva) Glicogeno fosforilasi b (defosforilata/inattiva)
GLICOGENOSINTESI
Glicogeno sintetasi (defosforilata/attiva) Glicogeno sintetasi (fosforilata/inattiva)
GLICOGENOLISI
INSULINA
GLUCAGONE
INSULINA
GLUCAGONE
Lattato
Piruvato
Ossalacetato
PEP
DiossiacetoneP
Fru1,6P
glu6P
glu
a.acidi
glicerolo
La GLUCONEOGENESI è un processo metabolico mediante il quale, in caso di necessità dovuta ad una carenza di glucosio nel flusso ematico, un composto non glucidico viene convertito in glucosio.
La sintesi dei TG avviene se c’è glucosio in eccessoLa sintesi dei TG avviene sempre assieme alla sintesi di acidi grassi
glicolisi
atomi C pari
Attivazione degli acidi grassi
Trigliceridi endogeni
Il fegato è l’UNICO organo in grado di produrre corpi chetonici, ma non li può Il fegato è l’UNICO organo in grado di produrre corpi chetonici, ma non li può
utilizzare per produrre energiautilizzare per produrre energia
Quando vengono sintetizzati?Quando vengono sintetizzati?
- velocità di biosintesi di glucosio è limitata (digiuno)- velocità di biosintesi di glucosio è limitata (digiuno)
- velocità di ossidazione degli acidi grassi è rapida (digiuno)velocità di ossidazione degli acidi grassi è rapida (digiuno)
Da chi vengono utilizzati?Da chi vengono utilizzati?
dal cervello in condizioni di digiunodal cervello in condizioni di digiuno
CH3
acetone
+succinil CoA (da Krebs)
Acetoacetil CoA + succinico (in Krebs)
+CoASH 2AcetilCoA (in Krebs)
Il fegato è la sede principale di Il fegato è la sede principale di smaltimento dell’ammoniacasmaltimento dell’ammoniaca
Escrezione urinaria
Glutammina → Glutammato + NH4+ → -chetoglutarato + NH4+
KREBS
Sintesi ac. glucuronico
Glutatione + a.a. Glut-a.a + cys-gly
CHCH33-CH-CH22-OH-OH
Piccola molecola solubile sia in Piccola molecola solubile sia in acqua che nei lipidiacqua che nei lipidi
Viene assorbita nell’intestino per Viene assorbita nell’intestino per diffusione passivadiffusione passiva
ETANOLOETANOLO
CHCH33-CH-CH22-OH-OH0-5%0-5% entra nelle entra nelle cellule della mucosa cellule della mucosa gastrica nel primo gastrica nel primo tratto GItratto GI
METABOLISMO DELL’ETANOLOMETABOLISMO DELL’ETANOLO
85-98%85-98% viene viene metabolizzato metabolizzato nel fegatonel fegato
10-20%10-20%
2-10%2-10% viene escreto viene escreto attraverso polmoni e attraverso polmoni e renireni
FEGATO
SANGUE
MUSCOLO
VIA METABOLICA DELL’ETANOLOVIA METABOLICA DELL’ETANOLO
ADH
ALDH
ACS
NADH
Utilizzato per produrre ATP nella fosforilazione ossidativa
acetaldeide
acetato
ALTRI TESSUTI(cuore e muscolo scheletrico)
10%90%
DESTINO DELL’ACETAT0DESTINO DELL’ACETAT0
Acetil-CoA sintetasi
CoA-SHATP
AMPPPi
-
Nel fegatoNel fegato: avviene nel citosol ad opera di ACS I: avviene nel citosol ad opera di ACS I
Altri tessutiAltri tessuti: avviene nella matrice mitocondriale : avviene nella matrice mitocondriale ad opera di ACS IIad opera di ACS II
Acetil-CoAAcetil-CoA
Ciclo di krebsCiclo di krebs
Sintesi di trigliceridiSintesi di trigliceridi
ALCOL DEIDROGENASI (ADH)ALCOL DEIDROGENASI (ADH)
- enzima appartenente alla classe delle ossidoreduttasi- Esiste come famiglia di isoenzimi- Nell’uomo si conoscono 7 geni che codificano per ADH- ADH1 hanno la più alta specificità per l’etanolo- ADH1 rappresenta il 3% delle proteine solubili del fegato- ADH1 K affinità per etanolo = 0,05-4 mM (molto alta)- ADH4 presente nel tratto gastrointestinale
ADH
ADH
ACETALDEIDE DEIDROGENASI ACETALDEIDE DEIDROGENASI (ALDH)(ALDH)
- enzima appartenente alla classe delle ossidoreduttasi- ALDH2 presente nel fegato, ha alta affinità e specificità per
l’acetaldeide- 80% acetaldeide viene ossidata da ALDH2 mitocondriale- 20% acetaldeide viene ossidata da ALDH citosolica- Accumulo di acetaldeide causa nausea, vomito- Bassi livelli di ALDH causa intolleranza verso le bevande alcoliche
↓ PROTEGGONO DALL’ALCOLISMO
↓Gli alcolisti spesso sono trattati con inibitori dell’ALDH
ADH
EFFETTO TOSSICO EFFETTO TOSSICO DELL’ACETALDEIDEDELL’ACETALDEIDE
1. Favorisce la lipoperossidazione che può provocare danni a livello di vari
organelli cellulari e alla membrana cellulare.
2. Causare danni ai mitocondri che inducono un rallentamento della la β-
ossidazione (accumulo di lipidi intracellulare → steatosi).
3. Causare danni al RER provocano una diminuzione della sintesi proteica.
4. Consumare gli antiossidanti a livello epatico (es.deplezione di
glutatione) → minore difesa verso i radicali liberi.
5. Forma addotti proteici e lipidici, stimolando la risposta linfocitaria e
macrofagica del nostro organismo con conseguente produzione di
citochine e specie reattive dell'ossigeno e quindi flogosi.
L’etanolo è anche ossidato ad
acetaldeide nel FEGATO dal sistema
di ossidazione microsomiale
dell’etanolo.
SISTEMA DI OSSIDAZIONE SISTEMA DI OSSIDAZIONE MICROSOMIALE DELL’ETANOLO MICROSOMIALE DELL’ETANOLO
(MEOS)(MEOS)
interviene quando la quantità di
etanolo assunta supera le
capacità cataboliche delle
deidrogenasi
MEOS:MEOS:Superfamiglia del citocromo P450 Superfamiglia del citocromo P450
(CYP)(CYP)
è una superfamiglia enzimatica di
emoproteine appartenenti alla
classe delle OSSIDASI.
RH + O2 + 2H+ + 2é → ROH +
H2O
RH + O2 + 2H+ + 2é → ROH +
H2O
P45
0
Citocromo P450Citocromo P450
Si trova legato alla membrana del REL e alla membrana mitocondriale interna (microsomi), tramite N-term idrofobico.
P = indica la sottofamigliaNUMERO = indica la famiglia/singolo gene
RH + O2 + 2H+ + 2é → ROH +
H2O
RH + O2 + 2H+ + 2é → ROH +
H2Ooppure NADH
METABOLISMO DELL’ETANOLO CH3-CH2OHViene assunto attraverso le bevande alcoliche ottenute dalla fermentazione di zuccheri da parte di lieviti.
glucosio piruvato acetaldeide attiva + CO2 (bollicine dello spumante)acetaldeide attiva + alcol deidrogenasi + NADH + H+ etanolo + NAD+
Vino, brandy, cognac, grappa (uva)Birra (orzo)Rhum (canna da zucchero)Whisky (orzo e avena)Vodka (frumento, segale , patate)Calvados (mele)Gin (frutta, cereali, bacche di ginepro)
L’etanolo non è un componente necessario della dieta ma è un componente importante nella vita quotidiana nei paesi occidentali
Può essere un
• NUTRIENTE
• AGENTE TOSSICO - tossicità acuta e tossicità cronica
• DROGA PSICOATTIVA - induce dipendenza
a seconda di diverse circostanze quali – dose– frequenza di assunzione– ingestione con altri nutrienti– differenze individuali:
geneticheassunzione di farmacisociali
importante fonte energetica 1 grammo = 7,1 kcal (29,7 kJ)
In genere rappresenta 1 -3% dell’introito calorico giornaliero(forti bevitori anche 50%)
Per la potenziale tossicità e per l’ incapacità di accumulo, l’organismo lo elimina il più rapidamente possibile; l’etanolo ha priorità metabolica rispetto agli altri nutrienti.
differente genotipo porta a differente metabolismo.
minore velocità di eliminazione porta a maggior danno diretto ed indiretto
ASSORBIMENTO
Rapidamente assorbito da stomaco ed intestino (a digiuno assorbito 80-90%)
Picco alcolemico 30- 45 minuti a digiuno60-90 minuti in concomitanza del pasto
Diffonde immediatamente in tutti i tessuti e fluidi corporei in quantità proporzionale al contenuto in acqua
UNITÀ ALCOLICA = 12 grammi di alcol
40
20
8
4,5
12
Grado alcolico(% vol)
Apporto calorico(kcal)
Quantitàdi alcol
(g)
Misura standard
(ml)BEVANDA ALCOLICA
941340Brandy,cognac, grappa whisky, vodka, rhum
1151275Porto, aperitivi
17012200Birra doppio malto
10012330Birra
8412125Vino
grammi di alcol = % vol per 0, 8 (peso specifico
dell’alcol)
% vol = ml di alcol / 100 ml di
bevanda
Dal 2002 il Codice della strada fissa il limite massimo del tasso alcolico in 0,5 mg/ml (multa, sospensione della patente, arresto)
valori indicativi di alcolemia (mg/ml) in funzione della quantità di alcol ingerito (UA) e del tempo trascorso dall’ingestione in condizioni di digiuno (col pasto: + 1 UA per la stessa alcolemia)
UA 1 2 3 4 5
1 0,13 0,01 0 0 0
2 0,38 0,26 0,14 0,02 0
3 0,63 0,51 0,39 0,27 0,15
4 0,88 0,76 0,64 0,52 0,40
5 1,13 1,01 0,89 0,77 0,65
UA 1 2 3 4 5
1 0,23 0,01 0 0 0
2 0,57 0,45 0,33 0,21 0,09
3 0,92 0,79 0,67 0,56 0,44
4 1,26 1,14 1,02 0,91 0,78
5 1,61 1,49 1,37 1,25 1,1
ORE DALL’ASSUNZIONE ORE DALL’ASSUNZIONE
UOMINI DONNE
Sintesi dell’acetaldeide - due diverse vie metaboliche in base al consumo
1. Consumo moderato
ALCOL DEIDROGENASI (enzima costitutivo)
Enzima citosolico Zn2+ dipendente; Km = 1mMPuò ossidare anche il metanolo
CH3CH2OH + NAD+ CH3CHO + NADH + H+
ALDEIDE DEIDROGENASI. ENZIMA LIMITANTE. Bassi livelli in donne ed asiatici: si accumula acetaldeide, anche in presenza di bassa assunzione - conseguenti vari disturbi (nausea, mal di testa, vampate, aumento battito cardiaco.)assunzione di alcol dà sensazione di calore: Vasodilatazione dei vasi periferici per rilascio catecolammine, rapida dissipazione di calore, diminuzione della temperatura interna, rischio di assideramento alle basse temperature
2. Consumo elevato SISTEMA MICROSOMIALE CHE OSSIDA L’ETANOLO (MEOS microsomal ethanol oxidizing system) sistema inducibile
Meccanismo generale del metabolismo degli xenobiotici
1. idrossilazione mediante MONOOSSIGENASIR-H + NADPH + H+ + O2 R-OH + NADP + + H2O
2. Coniugazione con composti polari (es. glucuronato)
3. Eliminazione
CH3CH2OH + NADPH + H+ + O2 CH3CHO + NADP + + H2O cit P450
Circa il 50% dei farmaci metabolizzato da questa via - competizione alcol - farmaco (droga)
ETILISTA aumenta il sistema cit P45 - più rapido metabolismo farmaci
MODIFICAZIONI METABOLICHE
massiccia riduzione del NAD+ a NADH e calo dell’attivita degli enzimi NAD+ dipendenti
NAD+ /NADH citosolico ~ 1000
NAD+ /NADH citosolico ~ 250-300 in presenza di etanoloaumenta il rapporto lattato/piruvato, diminuisce il piruvato e quindi
-calo della gluconeogenesi ed ipoglicemia- calo dell’ossalacetato e quindi del ciclo di Krebscalo dell’ossalacetato e quindi del ciclo di Krebs- eccesso di acetil - eccesso di acetil ~ CoA e calo ossidazione ed aumentata aumentata lipogenesilipogenesi
iperlipidemia e steatosi epatica
assunzione di alcol a digiuno dopo esercizio intenso aumenta rischio di ipoglicemia
Lattato
Piruvato
Ossalacetato
PEP
DiossiacetoneP
Fru1,6P
glu6P
glu
Malico
GliceroloP
EFFETTI TOSSICI DA ABUSO
-ALTERAZIONI METABOLICHE ACUTE E CRONICHEIntossicazione cronica Insulino-resistenza
Inibizione glicogenolisi + Inibizione gluconeogenesi -> Ipoglicemia a digiuno
- AZIONE DIRETTA DELL’ACETALDEIDE: - alterazione fluidità di membrana- tossicità da acetaldeide (addotti con proteine, produzione di radicali, perossidazione lipidica
ConseguenzeDanno cellule intestinali (gastrite alcolica, malassorbimento per danno diretto o indiretto per alterati enzimi)Danno epatico - alterato metabolismo vitaminico e carenza vitaminica diffusa ( in particolare folato per diminuito assorbimento).
Disulfiram: E’ un farmaco utilizzato come deterrente nel trattamento a lungo termine degli alcolisti, utile a mantenere “forzatamente” l’astinenza dalle bevande alcoliche.Inibisce l’acetaldeide deidrogenasi L’assunzione di alcol mentre si è in terapia con Disulfiram può scatenare, nel giro di pochi minuti, la cosiddetta sindrome da acetaldeide:a) Vasodilatazione cutanea b) Cefalea pulsatoria c) Nausea d) Vomito