Farmaci antipsicotici
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Farmaci antipsicotici
Dimensioni sintomatologiche della
schizofrenia
• Sintomi positivi - deliri, allucinazioni, catatonia, comportamento disorganizzato
• Sintomi negativi - appiattimento affettivo, apatia, anedonia, attenzione compromessa
• Sintomi cognitivi
• Sintomi depressivi
• Sintomi aggressivi
Eziopatogenesi della schizofrenia
• Ipotesi del neurosviluppo
- la malattia avrebbe origine da anomalie dello sviluppo cerebrale che avrebbero luogo nel feto sin dal momento del concepimento, durante le fasi precoci della selezione e della migrazione dei neuroni
• Ipotesi neurodegenerativa
- risultato di un processo neurodegenerativo, mediato da un’eccessiva azione del glutammato (eccitotossicità), con perdita progressiva della funzione neuronale
Sistemi neurotrasmettitoriali coinvolti nella
fisiopatologia della schizofrenia
• Dopamina (DA)
• Serotonina (5-HT)
• Acetilcolina (Ach)
• Glutammato (Glu)
• GABA
IpotalamoTegmentum
Subst. nigra
Nc. accumbens
Gangli basali
Nigrostriale
Mesolimbica
Mesocorticale
Tuberoinfundibolare
Vie dopaminergiche
Controllo del tono muscolare e della coordinazione motoria
Funzioni cognitive
Controllo inibitorio su secrezione di prolattina
Controllo delle emozioni Modulazione delle vie di ricompensa
La Gabbia di Matti 1684
Le Folli della Salpetriere1857
Immagini dal manicomio
Terapie per la schizofrenia prima degli psicofarmaci
Malarioterapia
Insulinoterapia
Cardiazolterapia
Elettroshock
Psicochirurgia
Malarioterapia
Manfred Sakel
1927
Insulinoterapia
Elettroshock
Antonio Egas Moniz“for his discovery of the
therapeutic value of leucotomy in certain psychoses”
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1949
Psicochirurgia - Lobotomia
Henry Laborit
1954: La nascita della moderna neuropsicofarmacologia
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2000
Arvid Carlsson“for his discovery concerning signal transduction in the nervous system”
Carlsson A et al.
Effect of chlorpromazine or haloperidol on the formation of 3-methoxytyramine and normetanephrine in mouse brain
Acta Pharmacol 20: 140-144, 1963
FARMACI ANTIPSICOTICI
Antipsicotici tipici o di prima generazione
• Fenotiazine
- clorpromazina
• Butirrofenoni
- aloperidolo
• Tioxanteni• Benzamidi sostituite
Antipsicotici atipici o di seconda generazione
• Clozapina• Risperidone• Olanzapina• Quetiapina• Sertindolo• Amisulpride• Aripiprazolo• Ziprasidone
Sviluppo cronologico dei farmaci antipsicotici
ECT Aloperidolo FlufenazinaTioridizina
Perfenazina
Clorpromazina
Antipsicoticiconvenzionali o tipici
AripiprazoloAmisulpride
Antipsicotici atipici o di seconda generazione
ClozapinaRisperidone Olanzapina Quetiapina
30 40 50 60 70 80 90 00
02 05
Limiti degli antipsicotici tradizionali
• insufficiente risposta terapeutica nel 20-40% dei pazienti
• limitata efficacia sui sintomi negativi
• effetti extrapiramidali ed iperprolattinemia
Antipsicotici di seconda generazione
Minori effetti indesiderati
Spettro di efficacia più ampio
Farmacocinetica degli antipsicotici
ASSORBIMENTO: lento ed incompleto con bassa biodisponibilità dopo
somministrazione orale per esteso metabolismo di primo passaggio
DISTRIBUZIONE: elevata liposolubilità, elevato grado di legame alle
proteine plasmatiche (90-95%)
METABOLISMO: esteso metabolismo epatico con formazione di
metaboliti attivi; emivita plasmatica tra 20 e 40 ore
ESCREZIONE: renale e fecale, sotto forma di metaboliti inattivi
Meccanismo d’azione dei farmaci antipsicotici
D2
ANTIPSICOTICO
CLASSICO
Antipsicotici di prima generazione
Caratteristiche farmacodinamiche
Blocco recettori D2
- effetto antipsicotico- effetti extrapiramidali- peggioramento sintomi negativi e deficit cognitivo- iperprolattinemia
IpotalamoTegmentum
Subst. nigra
Nc. accumbens
Gangli basali
Nigrostriale
Mesolimbica
Mesocorticale
Tuberoinfundibolare
Conseguenze del blocco dei recettori D2
Effetti extrapiramidali
Peggioramento sintomi negativi e deficit funzioni cognitive
Iperprolattinemia
Effetto antipsicotico
D2
α1
M1
H1
ANTIPSICOTICO
CLASSICO
Antipsicotici di prima generazione
Caratteristiche farmacodinamiche
Blocco recettori α1
- ipotensione- vertigini - sonnolenza
Blocco recettori H1
- aumento di peso- sonnolenza
Blocco recettori M1
- secchezza delle fauci- visione offuscata- stipsi- ritenzione urinaria
Blocco recettori D2
- effetto antipsicotico- effetti extrapiramidali- peggioramento sintomi negativi e deficit cognitivo- iperprolattinemia
α1
α2
5-H
T6
5-H
T7
5-HT3
5-HT2C
5-HT1A
M1 H1
D2
5-HT2A
SDARisperidone
Ziprasidone
D2D3
5-HT2A
D2
D3
D2
D3
5-HT2A
5-HT1A
α1 MARTAClozapina
Olanzapina
Quetiapina
ANTAGONISTI SELETTIVI D2-D3
Amisulpride
AGONISTI DOPAMINERGICI
PARZIALIAripiprazolo
Antipsicotici di seconda generazione
Caratteristiche farmacodinamiche
• Antagonismo recettoriale 5-HT2A/D2 (maggiore affinità per i recettori 5-HT2A che per i recettori D2)
Meccanismo d’azione dei nuovi antipsicotici
5HT
DALa stimolazione dei recettori 5-HT2A inibisce il rilascio di dopamina
Ruolo dei recettori 5HT2A nel meccanismo d’azione degli antipsicotici
Corteccia prefrontale
Miglioramento dei sintomi negativi,
cognitivi e depressivi
Gli antipsicotici atipici aumentano il rilascio di dopamina bloccando i recettori 5-HT2A
5HT
DA
Gangli della base
Minoreincidenza di EPS
Ruolo dei recettori 5HT2A nel meccanismo d’azione degli antipsicotici
• Antagonismo recettoriale 5-HT2A/D2 (maggiore affinità per i recettori 5-HT2A che per i recettori D2)
• Rapida dissociazione dal recettore dopaminergico D2
Meccanismo d’azione dei nuovi antipsicotici
Teoria della dissociazione rapida (‘Fast-off’)
Gli antipsicotici atipici presentano una costante di dissociazione più rapida rispetto ai neurolettici classici ed hanno quindi una minore affinità per i recettori dopaminergici D2:
– La permanenza sul recettore è di durata sufficiente a determinare l’effetto terapeutico, ma non è così prolungata da provocare effetti indesiderati
– La dissociazione rapida permette al recettore di rispondere meglio alla dopamina endogena
• Antagonismo recettoriale 5-HT2A/D2 (maggiore affinità per i recettori 5-HT2A che per i recettori D2)
• Rapida dissociazione dal recettore dopaminergico D2
• Maggiore affinità per i recettori D2 mesolimbici e mesocorticali rispetto a quelli nigrostriatali
• Azione su altri recettori (5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6, 5-HT7, adrenergico, colinergico muscarinico, NMDA, GABA) con azione modulatoria sul rilascio di altri neurotrasmettitori
• Agonismo parziale dei recettori D2
• Attivazione di meccanismi di plasticità cellulare e neuroprotezione
Meccanismo d’azione dei nuovi antipsicotici
Effetti indesiderati
degli antipsicotici
Sedazione
Ipotensione
Prolungamento del tratto QTc
Iperlipidemia
DiabeteAumento ponderale
Convulsioni
Iperprolattinemia
Discinesia tardiva
Effetti extrapiramidali
Alterazioni della crasi ematica
Effetti anticolinergici
Eventi avversi cerebrovascolari
Effetti indesiderati di tipo neurologico
Effetti extrapiramidali
• Reazioni distoniche acute
• Acatisia
• Parkinsonismo
• Discinesia tardiva
Effetti extrapiramidali
Reazioni distoniche acute o crisi neurodislettiche
• contrazioni toniche, talvolta dolorose, dei muscoli della faccia (smorfie facciali, trisma), dei muscoli estrinseci dell’occhio (crisi oculogire), del collo e del dorso (torcicollo, opistotono), e laringo-faringei (disfagia e difficoltà respiratoria)
• comparsa: nei primi giorni di terapia
• patogenesi: iperattività dopaminergica da blocco iniziale dei recettori presinaptici
• trattamento: anticolinergici i.m. o benzodiazepine e.v.
Effetti extrapiramidali
Acatisia
• stato di irrequietezza motoria con bisogno compulsivo di muoversi associato a tensione psichica ed irritabilità
• comparsa: dopo qualche giorno o settimana
• patogenesi: blocco dopaminergico meso-corticale
• trattamento: riduzione del dosaggio o benzodiazepine
Effetti extrapiramidali
Parkinsonismo
• rigidità, tremore, bradicinesia
• comparsa: dopo alcune settimane o mesi
• patogenesi: blocco dopaminergico nigro-striatale
• trattamento: anticolinergici
Effetti extrapiramidali
Discinesia tardiva
• movimenti involontari abnormi, irregolari e ripetitivi, che coinvolgono i muscoli della facciale in particolare quelli della bocca, della lingua e della mandibola, con un quadro clinico definito sindrome bucco-linguo-masticatoria
• comparsa: dopo uno-due anni, spesso in seguito a sospensione della terapia
• patogenesi: ipersensibilità dei recettori dopaminergici postsinaptici nigro-striatali
• trattamento: clozapina
Effetti indesiderati di tipo endocrino
Effetto degli antipsicotici sui livelli di prolattina alle dosi terapeutiche
Livelli di prolattina
In acuto In cronico
Aloperidolo
Clozapina – –
Risperidone
Olanzapina –
Quetiapina – –
Amisulpride
Aripiprazolo – –
Modificato da Hamner and Arana, 1998
Iperprolattinemia Conseguenze cliniche
Galattorrea
Osteoporosi
Impotenza
Ginecomastia
Disfunzioni Sessuali
Amenorrea
Aumento Prolattina
Effetti indesiderati di tipo metabolico
Effetti metabolici
Aumento ponderale
Rischio diabetogeno
Modificazioni dell’assetto lipidico
Più evidenti con clozapina ed olanzapina
Nuovi antipsicotici ed aumento di peso
-3-2-101234567
-5
0
5
10
15
95%
Co
nfi
de
nce
In
terv
al
for
Wei
gh
t C
han
ge
Allison et al., 1999
Weight (lbs)Weight (kg)
Antipsicotici atipici ed effetti metabolici
Aumento ponderale
Rischio diabetogeno
Modificazioni assetto lipidico
Clozapina
Olanzapina
Risperidone
Quetiapina
Aripiprazolo
Ziprasidone
+++
+++
++
++
+/-
+/-
+
+
D
D
-
-
+
+
D
D
-
-
American Diabetes Association, American Psychiatric Association, American Association of Clinical Endocrinologists, North American Association for the Study of Obesity
Diabetes Care, February 2004
Effetti indesiderati di tipo cardiavascolare
Effetti cardiovascolari degli antipsicotici
• Ipotensione ortostatica
• Tachicardia
• Prolungamento del tratto QT e Torsione di Punta
• Miocardiopatie
Prolungamento del tratto QT e Torsione di Punta
Intervallo QTc > 500 msec: elevato rischio di TORSIONE DI PUNTA
>> fibrillazione ventricolare >> >> morte
improvvisa
QTc: misura dell’intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca
Torsione delle punte o Torsade de pointes, aritmia ventricolare potenzialmente fatale
Tioridazina, pimozide, sertindolo, ziprasidone
Prolungamento del tratto QTc
Antipsicotici ed alterazioni del ritmo cardiaco
Fase acuta
• per via orale o intramuscolare, a dosaggio pieno fino a risoluzione dell’episodio
Fase di proseguimento o continuazione
• a dosaggio pieno per altri 2-6 mesi per prevenire le ricadute (relapse)
Fase di mantenimento
• a dosaggio ridotto, eventualmente con neurolettici depot, per prevenire le recidive (recurrence)
Fasi della terapia
Indicazioni
• Schizofrenia
• Disturbo bipolare
• Altre psicosi non schizofreniche