Farmaci & Tumori

Farmaci & Tumori

n°0 F&TPubblicazione quadrimestrale • V.0 (1) 2015

bollettino di informazione indipendente

sui farmaci utilizzati nella cura dei tumori

CIFAV CENTRO DI INFORMAZIONESUL FARMACOPER L'AREA VASTA

Farmaci & Tumori

DIRETTORE RESPONSABILEPaolo De Paoli, Direttore Scientifico CRO Aviano

COORDINATORE EDITORIALE (editor)Paolo Baldo, UO Farmacia CRO Aviano

RESPONSABILE DI REDAZIONESara Francescon, UO Farmacia CRO Aviano

REDAZIONE Giulia FornasierSara CeccoElisa GiacominRenzo LazzariniLuca CancianRenato CannizzaroLuciano MaschioRoberto SorioMichele SpinaEmanuela VaccherErmelinda ViolaRoberto LeoneEmanuela FerrarinRaffaella GandelliMaria AlibertiIvana TruccoloLaura Ciolfi Marilena Bongiovanni

PEER REVIEW, STYLE & QUALITY ASSESSMENT Nicolas GruarinMauro Mazzocut

GRAFICA E IMPAGINAZIONENancy Michilin

IMMAGINI: © CRO; © Shutterstock

Gli autori dichiarano che le informazioni contenute nella presente pubblicazione sono prive di conflitti di interesse.

© Centro di Riferimento Oncologico di Aviano IRCCS - Istituto Nazionale TumoriVia Franco Gallini, 2 - 33081 Aviano (Pn)www.cro.it - Tel. 0434 659111 - E-mail: [email protected]

Tutti i diritti sono riservati. La riproduzione e la diffusione, in qualsiasi forma e con qualsiasi mezzo sono consentite purché non vi sia scopo di lucro e previa citazione della fonte. L’eventuale traduzione ed estrapolazione dei contenuti sono consentite previa autorizzazione del CRO e citazione della fonte.

n°0Pubblicazione quadrimestrale • V.1 (0) 2015

CIFAV CENTRO DI INFORMAZIONESUL FARMACOPER L'AREA VASTA

Farmaci & Tumoribollettino di informazione indipendente sui farmaci utilizzati nella cura dei tumori

sommario

Introduzione alle CAM e alla medicina integrativa

Zenzero: anti-nausea in chemioterapia?

Stato dell’arte sui farmaci usati per la prevenzione e il trattamento dell’emesi indotta da chemioterapia oncologica

Biosimilari: risponde il farmacista

Trastuzumab Emtansine [Kadcyla®]

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Editoriale4Ask the Expert ...per Cittadini e Pazienti

Rubrica di informazione sull’uso delle terapie complementari in oncologia e loro possibili interazioni con le cure convenzionali

What’s new ...per Operatori Sanitari Professionali

Aggiornamento su farmaci oncologici recenti e meno recenti

Dossier ...per Cittadini, Pazienti e Operatori Sanitari Professionali

Approfondimento su tematiche attuali in oncologia e, più in generale, in ambito sanitario

Drug Profile ...per Cittadini, Pazienti e Operatori Sanitari Professionali

Scheda di un farmaco antitumorale entrato recentemente nella pratica clinica

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Caro lettore, Cara lettriceLe motivazioni che ci spingono a creare questo nuo-vo strumento di informazione scientifica sono mol-teplici, ma essenzialmente traggono origine dall’e-sperienza professionale e soprattutto umana, che ogni giorno noi operatori sanitari viviamo al Centro di Riferimento Oncologico (CRO) di Aviano, uno de-gli Istituti di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico (IRCCS) che operano in Italia per la ricerca e la cura delle malattie tumorali. Il CRO è stato recentemente accreditato come un Comprehensive Cancer Centre, ovvero un Centro che prende in carico il paziente oncologico in modo “comprensivo”, completo, considerando tutti gli aspetti della malattia: diagnosi, interventi terapeuti-ci, accompagnamento per la continuità della terapia a domicilio dopo il periodo di ricovero ospedaliero, e infine svolgendo un servizio di informazione ap-propriata su quanto viene indicato al paziente nel percorso di cura della sua malattia. Il tutto viene svolto nel massimo rispetto dei valori e dei diritti della singola persona, della riservatezza, e con la massima attenzione per gli aspetti di qualità dei ser-vizi assistenziali offerti.Inoltre ci motiva, da un lato, la carenza di questo tipo di pubblicazioni in lingua italiana, dall’altro, la necessità di avere fonti indipendenti che forniscano informazioni appropriate e comprensibili sui far-maci in generale.Il periodico che inauguriamo con il presente numero è intitolato Farmaci & Tumori, in quanto si oc-cupa in modo specifico di medicinali attualmente in uso – o in fase di sviluppo e ricerca – nell’ambito della cura dei tumori; per quanto riguarda i conte-nuti, abbiamo scelto di utilizzare sia elementi già “collaudati”, caratteristici di pubblicazioni analoghe, sia elementi innovativi, che caratterizzeranno la no-stra pubblicazione come proposta innovativa e ori-ginale.Gli elementi collaudati a cui accennavamo sono certamente le analoghe esperienze, preesistenti in ambito italiano ed europeo, ma soprattutto lo è la metodologia applicata dalla Independent Society of Drug Bulletins (ISDB) ovvero il movimento/organiz-zazione internazionale no-profit che iscrive al suo interno tutti quei giornali o ‘bollettini’ che propongo-no, nell’ambito dell’utilizzo dei farmaci, una infor-mazione completamente indipendente.

Questo movimento annovera al suo interno titoli come “Prescrire International”, “Drug & Therapeutics Bulletin” e “ISF Informazione sui Farmaci”. Tali pe-riodici sono gestiti e coordinati da comitati editoriali autonomi, articolati e multidisciplinari. Sono riviste molto lette ed accreditate in ambito professionale e utilizzate, ad esempio, da Commissioni che valutano i Prontuari Terapeutici Ospedalieri, oppure per com-pilare Linee-guida nazionali o locali di trattamento terapeutico o protocolli. Pubblicano spesso anche profili di costo/efficacia sui farmaci, utili a organismi e commissioni regolatorie che hanno responsabilità di allocazione di risorse economiche in sanità. I principi che guidano alla compilazione dei con-tenuti all’interno dei citati Bollettini sono, come dicevamo, da un lato, l’assoluta indipendenza da qualsiasi influenza di produttori farmaceutici; quindi assenza totale di pubblicità specifica (cioè attinen-te ai farmaci/dispositivi medici o prodotti correlati); dall’altro, l’autorevolezza e il “peso” della qualità delle fonti che vengono utilizzate dagli autori per scrivere i contenuti stessi, qualità che è fondata sui principi della Evidence-Based Medicine (EBM). (Per maggiori informazioni, consultare il sito web all’indirizzo www.isdbweb.org).Operando con lo stesso spirito e adottando gli ele-menti scientifici caratterizzanti della metodologia ISDB, intendiamo proporre anche alcuni elementi innovativi:• IlTarget: oltre agli operatori sanitari professio-

nali, una grande attenzione verrà data alla pre-disposizione di contenuti dedicati ai cittadini e pazienti. Cercheremo di raggiungere un equili-brio nell’utilizzo del linguaggio, in modo tale che l’ informazione possa essere compresa da lettori diversi e nello stesso tempo possa raggiunge-re, speriamo, molti lettori; in più, alcune sezioni del Bollettino, come le Schede sui farmaci (vedi, ad esempio, la scheda presente in questo pri-

EDITORIALE

Paolo BaldoPrincipal editor

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mo numero, Trastuzumab-Emtansine), saranno suddivise in due parti, presentate in modo da favorire una lettura parallela, ossia contenuti de-dicati ed elaborati per i pazienti, e contenuti indi-rizzati prevalentemente ai professionisti. Questa caratteristica – uno degli elementi fondanti della nuova proposta editoriale – bene si colloca all’in-terno di una delle esperienze più importanti che si sta conducendo al CRO in questi ultimi anni: quella della Patient Education. Tale esperienza, sostenuta da un team multi professionale, in-tende proporre e offrire al paziente un supporto costante e continuativo di assistenza e infor-mazione, ponendo al centro la persona, con il suo percorso di cura, in un’attenzione discreta e rispettosa anche a tutti gli aspetti individuali che durante la malattia oncologica ne vengono inevi-tabilmente influenzati.

• Lingua: non nascondiamo di avere obiettivi am-biziosi, ovvero che l’utenza di Farmaci & Tu-mori possa ampliarsi con il tempo; pertanto, a partire dal prossimo numero sarà a disposizione dei lettori in lingua italiana e in inglese il Dossier, ovvero l’articolo principale monotematico di cia-scun numero, che verterà di volta in volta su un tema di attualità in ambito farmaceutico/clinico, sperando, in futuro, di poter effettuare la stessa proposta anche per le altre parti del bollettino.

Vorremmo soffermarci e sottolineare ancora le scel-te principali adottate dal team editoriale per la rea-lizzazione dei contenuti.1. Intendiamo dichiarare in modo esplicito la na-tura e l’origine totalmente indipendente delle informazioni proposte ai lettori in Farmaci & Tu-mori. L’indipendenza è in riferimento a :• aziende farmaceutiche e informazione scientifi-

ca/medica dipendente dall’industria farmaceuti-ca, da cui Farmaci & Tumori non percepi-sce alcun supporto economico per sviluppare e mantenere l’iniziativa editoriale; il nostro Bollet-tino infatti è sostenuto esclusivamente da risor-se o fondi destinati alla ricerca scientifica e da risorse provenienti dal 5 x 1000 donate al CRO di Aviano in liberalità;

• propaganda e pubblicità nelle loro varie forme(che presumibilmente afferiscono sempre all’in-dustria farmaceutica);

• opinioni, influenze o indirizzi politici o ammini-strativi che dovessero – a seconda del conte-nuto – riguardare le tematiche trattate dai nostri autori e collaboratori.

2. La base fondante dei contenuti proposti in

Farmaci & Tumori è la metodologia della EBM, ovvero la valutazione dell’utilità e del valore degli interventi sanitari - terapeutici basata su prove di efficacia. Questa metodologia, condivisa e svilup-pata negli ultimi decenni in tutto il mondo clinico e della ricerca, contiene in sé tutti i criteri per poter leggere criticamente la letteratura scientifica, inter-pretare i risultati, valutare la qualità degli studi svolti da altri colleghi e poter disegnare protocolli di studi clinici eticamente validi.3. Farmaci & Tumori non è una rivista “peer-reviewed”, cioè gli articoli non vengono sottoposti a un editore che ne valuta alcuni requisiti, esprime un giudizio e accetta o meno il manoscritto per pubbli-carlo. Abbiamo scelto però – e questo è un ulteriore aspetto innovativo – di far revisionare la forma e il contenuto dei principali articoli ai colleghi e profes-sionisti esperti del team “Patient-education” esi-stente al CRO, che, come dicevamo, sta svolgendo una preziosa attività di sostegno e informazione al paziente oncologico; così facendo intendiamo far verificare che la forma, i contenuti e il linguaggio ab-biano sempre requisiti di leggibilità e comprensibilità (nelle sezioni previste) da parte dei lettori comuni, cittadini e pazienti, e nello stesso tempo che man-tengano sempre criteri di correttezza, imparzialità, indipendenza e che siano eticamente appropriati.

Nell’intraprendere questa iniziativa, il nostro deside-rio più grande è di poter compiere un servizio uti-le. Utile a una maggior comprensione di tematiche complesse, a volte non chiaramente espresse o de-scritte, a volte trattate con senso di “sufficienza” da parte dell’interlocutore sanitario.Troppo spesso una persona che si trova a dover affrontare una fase molto difficile della vita, un per-corso di cura di una malattia così complessa e coinvolgente come quella oncologica, ha informa-zioni poco chiare, non univoche, senza la certezza (specie se provengono dai media o da internet) che esse siano veramente convalidate da esperti.

Inoltre, desideriamo presto ottenere che Farmaci & Tumori possa entrare a far parte del Network ISDB e poter avere quindi una conferma dei requisiti di qualità e di indipendenza e riportare il marchio ISDB in copertina. Questo sarà possibile se il vostro feedback, cari lettori, sarà positivo, e se garantire-mo con regolarità, l’uscita quadrimestrale del no-stro nuovo periodico.

Cordialmente, Vi auguro una buona lettura

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INTRODUZIONE ALLE CAM E ALLA MEDICINA INTEGRATIVA Negli ultimi anni il ricorso alla Medicina Complemen-tare e Alternativa (dall’inglese “Alternative and Com-plementary Medicine”, CAM) sta diventando una pratica diffusa anche in oncologia(1). Dato l’aumento di interesse da parte delle persone per questo tipo di medicina non convenzionale è necessario chiarire quale è il significato di queste parole.

Cosa si intende per Medicina Alternativa e Complementare?Per Medicina Alternativa e Complementare (CAM) s’intende l’insieme di tutti quei trattamenti, rime-di e filosofie terapeutiche che non appartengono alla medicina scientifica convenzionale(2). Anche se identificate con lo stesso acronimo (CAM), medici-na alternativa e medicina complementare sono so-stanzialmente differenti. La medicina alternativa è usata al posto della tera-pia convenzionale, mentre la medicina complemen-tare è usata assieme ai trattamenti convenzionali(2).I motivi che spingono una persona a ricorrere alla medicina alternativa o complementare sono diversi:• controllare sintomi fisici ed emotivi correlati alla

malattia tumorale;• aumentare l’efficacia delle proprie cure;• diminuire gli effetti collaterali causati dai farmaci(3).

Si ricorre alla medicina alternativa per cerca-re nuovi rimedi che si pensa possano portare a un miglioramento della propria malattia. Spesso, la persona viene a conoscenza di questi rimedi attra-verso il passaparola o i media (televisione, giornali, pubblicità, ecc) o più semplicemente, attraverso siti internet non certificati. Talvolta, questo può portare a un rifiuto delle terapie “ufficiali”.Per la medicina alternativa non vi è alcuna prova scientifica sulla sua utilità e, a volte, i rimedi che essa propone si rivelano non sicuri e inutilmente co-stosi(3). Il risultato finale è una perdita di tempo e un rischio inutile per la propria salute.

La medicina complementare, al contrario, crea un’unione con la medicina convenzionale (che è una scienza basata esclusivamente sulle prove)(2). Essa comprende diverse categorie: massaggi, tera-pie mente-corpo, musico-terapia, agopuntura, atti-vità fisica, nutrizione e dietetica, piante medicinali e supplementi(4). La medicina complementare, quindi, non si sostitu-isce mai alle terapie convenzionali bensì vuole es-sere un utile supporto alle terapie convenzionali(2).

Ultimamente si sente molto parlare di medicina integrativa, ma che significato racchiude realmente questo termine?

“Medicina integrativa”(dall’inglese Integrative Medicine) è un termine introdotto di recente.La medicina integrativa si propone di creare un’u-nione tra la medicina convenzionale e la medicina complementare. Questa unione crea un sinergi-smo nell’approccio terapeutico che porta a un miglioramento nella qualità di vita della persona e del suo benessere psicofisico.La medicina integrativa rappresenta una nuova frontiera anche nella cura dei tumori, tanto che è stato coniato il termine “Oncologia Integrativa”. L’obiettivo dell’Oncologia Integrativa è duplice: da un lato vuole fornire informazioni complete e il più possibile “personalizzate” per un utilizzo sicuro della medicina complementare; dall’altro, si propone di aumentare la preparazione dei professionisti della salute riguardo le terapie non convenzionali. In que-sto modo si dà un aiuto concreto alla persona e si raccolgono dati utili per aprire nuove strade tera-peutiche. Inoltre, anche la comunicazione medico-paziente migliora. Non di rado vi è una mancanza di comunicazione tra paziente e medico curante quando si parla di medicina non convenzionale. Ciò accade probabilmente poichè si pensa di non

Ask the Expert ... per Cittadini e Pazienti

Supplementi: sostanze usate per integrare una carenza di nutrienti normalmente forniti dalla dieta o per supportare il nostro organismo in alcune situazioni. Fanno parte dei supplementi le vitamine, i probiotici, i sali minerali e i preparati erboristici.

Sinergismo nell’approccio terapeutico: potenziamento dell’effetto benefico dato dall’assunzione contemporanea di due (o più) sostanze (ad esempio un preparato vegetale e un medicinale).

GLOSSARIO

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Ask the Expert ... per Cittadini e Pazienti

ricevere risposte soddisfacenti o di essere giudicati negativamente dal medico(2).In questo bollettino parleremo anche di medicina complementare. In particolare, la nostra attenzione sarà rivolta alle piante medicinali e ai supplementi utili nel contrastare alcuni disturbi provocati dalle te-rapie antitumorali convenzionali. I dati scientifici sulla reale efficacia di questi prodotti sono ancora limitati, ma in diverse situazioni hanno dato dei buoni risultati(2) (5) (6). In ogni caso, va tenuto presente che “prodotto na-turale” non significa necessariamente “prodotto si-curo”. Per questo, è importante non assumere que-sti prodotti senza aver consultato prima il medico o il farmacista. Infatti, può accadere che una sostan-za naturale possa interagire con il farmaco conven-zionale, abbassando la sua efficacia terapeutica o aumentando gli effetti indesiderati. Vi riportiamo un esempio: si è osservato che il Gin-

kgo e la vitamina E possono aumentare il rischio di sanguinamento. Pertanto, è bene non usare queste sostanze insieme a medicinali che diminuiscono la capacità di coagulazione del sangue (Bevacizumab, Sunitinib, ecc)(11) (12) (13) (14). Inoltre, alcuni alimenti, se consumati in concomitan-za con alcuni farmaci, possono aumentare gli effetti tossici di questi ultimi(15). Ad esempio, va evitato il succo di pompelmo durante la terapia con farmaci tumorali quali Paclitaxel, Everolimus, ecc. Infine, il tè verde, se usato come supplemento in integratori alimentari, può modificare l’efficacia di medicinali usati di frequente nella chemioterapia antitumorale (Tamoxifene, Doxorubicina, Irinotecan, ecc)(7) (8) (9) (10).Pertanto l’uso di sostanze naturali e supplementi, senza il consulto di un professionista della salute esperto, può risultare dannosa sia per la salute della persona sia per l’efficacia delle cure.

Bibliografia1 Frenkel, M., Cohen, L. (2014) Effective communication about the use of complementary and integrative medicine in cancer

care. The Journal of Alternative and Complementary and Integrative medicine. 20(1):12-18.2 Cohen, L., Markman, M. (2008) Integrative Oncology – Incorporating Complementary into Conventional Cancer Care. Humana

Press, Ed. XIV. ISBN 978-1-59745-183-3.3 Smith, P., Clavarino, A., Long, J., Steadman, K.J. (2014) Why do some cancer patients receiving chemotherapy choose to take

complementary and alternative medicines and what are the risks?. Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology. 10:1-10.4 American Cancer Society. Cancer and Complementary Health Approaches. Disponibile su: http://nccam.nih.gov/health/

cancer/camcancer.htm (ultimo accesso 12 marzo 2015).5 Garland, S.N., Valentine, D., Desai, K., Li, S., Langer, C., Evans, T., Mao, J.J. (2013) Complementary and Alternative Medicine

use and benefit finding among cancer patients. The Journal of Alternative and Complementary Medicine. 6 Barton, D.L., Bauer, B. A., Loprinz, C.L. (2008) Integrative oncology at Mayo Clinic -Incorporating Complementary into

Conventional Cancer Care. Humana Press, Ed. XIV. ISBN 978-1-59745-183-3.7 MedlinePlus. FDA: Supplements, Meds can be dangerous mix.

Disponibile su: http://nml.nih.gov/medlineplus/news/fullstory_149275.html (ultimo accesso 10 febbraio 2015).8 MedlinePlus. Cancer doctors don’t discuss herb, supplements with patients.

Disponibile su: http://nml.nih.gov/medlineplus/news/fullstory_150260.html (ultimo accesso 10 febbraio 2015).9 University of Maryland Medical Center. Possibile interactions with green tea.

Disponibile su: http://umm.edu/health/medical/altmed/herb-interaction/possible-interactions-with-green-tea.10 Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Green Tea.

Disponibile su: http://www.mskcc.org/cancer-care/herb/green-tea (utlimo accesso 03 febbraio 2015).11 Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Ginkgo. Disponibile su: http://www.mskcc.org/cancer-care/herb/ginkgo (ultimo

accesso 05 febbraio 2015).12 American Cancer Society. Bevacizumab.

Disponibile su: http://www.cancer.org/treatment/treatmentsandsideeffects/guidetocancerdrugs/bevacizumab (ultimo accesso 17 marzo 2015).

13 Mayo Clinic. Ginkgo (Ginkgo Biloba). Disponibile su: http://www.mayoclinic.org/drugs-supplements/ginkgo/safety/hrb-20059541 (ultimo accesso 17 marzo 2015).

14 Bent, S., Goldberg, H., Padula, A., Avins, A.L. (2005). Spontaneous bleeding associated with ginkgo biloba. Journal of General Internal Medicine. 20:657-66.

15 Ho, P.C., Saville, D.J. (2001). Inhibition of human CYP3A4 activity by grapefruit flavonoids, furanocoumarins and related compounds. 4(3):217-27.

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ZENZERO ANTI-NAUSEA IN CHEMIOTERAPIA?

Nausea e vomito causati dalla chemioterapia antitumorale (CINV)La nausea e il vomito sono i disturbi che più fre-quentemente affliggono le persone sottoposte a chemioterapia antitumorale. In medicina, questo stato è chiamato CINV (Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting).La CINV può essere:1. Acuta : nausea e vomito insorgono nelle prime

24 ore dopo la somministrazione del farmaco antitumorale.

2. Ritardata : nausea e vomito compaiono dopo 24 ore dalla terapia antitumorale e possono per-durare fino al ciclo successivo di chemioterapia.

3. Anticipatoria : nausea e vomito insorgono prima della chemioterapia. Questo accade per-ché l’individuo è condizionato dal pensiero che la chemioterapia provoca necessariamente nau-sea e vomito o perché ha già avuto precedente esperienza di CINV acuta o ritardata(2).

Nausea e vomito causate dalla chemioterapia non sono reazioni gravi, ma possono causare diversi problemi: carenze nutrizionali, disidratazione, squi-libri nei livelli di sali minerali importanti per l’organi-smo e abbassamento delle difese immunitarie. Ciò potrebbe abbassare la qualità di vita della per-sona, a tal punto da spingerla a non seguire in modo continuativo la terapia antitumorale o a inter-romperla del tutto(3).Per prevenire o trattare la CINV, si usano dei farma-ci chiamati “antiemetici”. Circa il 60% delle persone che necessitano di che-mioterapia antitumorale soffre di nausea, mentre il vomito è meno frequente(4). Ciò avviene perché la nausea è un disturbo complesso, soggettivo, dif-ficile da misurare sia in frequenza sia in intensità. Quindi, i farmaci antiemetici hanno più difficoltà a prevenire o a controllare la nausea causata dalla chemioterapia.Inoltre, la persona che ha ricevuto più cicli di che-mioterapia potrebbe diventare più “resistente” ai farmaci antiemetici e, di conseguenza, più soggetta

a CINV. Questi limiti hanno incoraggiato la comunità scientifica a ricercare delle strategie “non farmaco-logiche”. Tali strategie potrebbero avere un ruolo non come cura, bensì come “supporto” alla terapia antiemetica.

Zenzero per prevenire e per controllare la CINVLo zenzero è uno tra i prodotti naturali che sta at-tirando maggiormente l’attenzione. Finora, dalla maggior parte degli studi scientifici effettuati, emer-ge che lo zenzero è utile nel contrastare la nausea e il vomito indotti da chemioterapia (se usato assieme ai farmaci antiemetici)(8) (9) (10) (11).

Cos’è Lo zenzero, noto anche come ginger, è il nome co-mune della radice sotterranea (rizoma) della pianta Zingiber officinale. Tale pianta è originaria del sud est asiatico e si coltiva soprattutto in Cina, in India, negli USA e nelle regioni tropicali(6). In commercio, il rizoma dello zenzero si trova allo stato fresco o essiccato, in polvere o sotto forma di estratto.

Uso nella medicina tradizionaleDa centinaia di anni, l’Oriente utilizza lo zenzero sia in cucina sia in medicina. Infatti, il gusto fresco e pungente del rizoma è ideale per aromatizzare be-vande o per condire cibi; inoltre, esso è considerato un ottimo rimedio erboristico.

Farmaco antiemetico: medicinale anti-nausea e anti-vomito.

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Non a caso, in India lo zenzero è chiamato “maha aushadhi” (che significa “la grande medicina”), poi-ché è utile nella cura di raffreddore, febbre, disturbi gastrointestinali e infiammatori(7).

Uso nella medicina convenzionaleVari studi dimostrano che il rizoma dello zenzero è capace di ridurre la nausea e il vomito causati da interventi chirurgici, dalla gravidanza e dalle malattie da movimento (mal d’auto, mal di mare, mal d’a-ria, ecc)(5). Inoltre, lo zenzero può essere utile per giramenti di testa, dolori mestruali, dolori associati all’artrite e disturbi gastro-intestinali(15).

Come agisceI composti principali contenuti nello zenzero che danno proprietà anti-nausea e anti-vomito sono gingerolo, shogaolo e galanolattone. Queste so-stanze bloccano i recettori della serotonina (o re-cettori 5HT3) che si trovano nel tubo digerente e che sono coinvolti nella trasmissione dello stimolo della nausea e del vomito al cervello(16)(17).

Quali sono le proveNegli studi preclinici (ossia testati su cellule e sugli animali), lo zenzero ha dimostrato di essere in gra-do di ridurre l’intensità della CINV. Tuttavia, quando l’efficacia dello zenzero è sperimentata sull’uomo (studi clinici), i dati ottenuti appaiono contradditto-ri(12). Infatti, alcuni studi confermano il suo ruolo anti-nausea e anti-vomito mentre altri studi lo mettono in dubbio.Ciò deriva dalle differenze presenti tra uno studio e l’altro, in grado di influenzare il risultato finale. Que-ste differenze riguardano:

• Tipo di studioVi sono difformità in: organizzazione dello studio, numero di pazienti arruolati, terapia chemioterapica seguita dal paziente, farmaci antiemetici assunti in concomitanza, misurazione dell’esito finale.

• Qualità e quantità del prodottoProdurre grandi quantità di zenzero non è un pro-blema poiché si tratta di una pianta non costosa e facile da coltivare. Tuttavia, la qualità del prodotto può variare. Diversi fattori (ambientali, geografici, tempo di rac-colta, modo di preparazione, ecc) possono condi-zionare la qualità della pianta. Di conseguenza, la quantità/qualità delle sostanze attive contenute nello zenzero possono essere di-verse tra una pianta e un’altra.

• Dose, modo e tempo di assunzioneIl dosaggio utilizzato cambia da studio a studio (da 0,5 g a 2 g) e quindi non è possibile stabilire la dose che dà l’effetto terapeutico. Nella maggior parte degli studi, l’assunzione avviene attraverso l’ingestione di capsule contenenti zenzero essiccato e polverizzato. Questa forma farmaceu-tica non è l’ideale perché non garantisce una con-centrazione standard delle sostanze attive. Inoltre, l’ingestione di capsule più volte al giorno abbassa la qualità di vita delle persone che hanno fatigue, secchezza alla bocca e alterazione del gusto(4).

• Sesso In alcuni casi, il sesso dell’individuo può influenzare la risposta ad una terapia. Nella maggior parte degli studi effettuati, le persone arruolate sono di sesso femminile. È dimostrato che le femmine sono più soggette alla CINV; i maschi, invece, rispondono meno alla tera-pia antiemetica.

Recettori della serotonina: proteine a cui si lega la serotonina, una sostanza prodotta dal corpo e coinvolta nel meccanismo della nausea e del vomito.

Sostanza attiva: sostanza che dà l’effetto benefico.

Forma farmaceutica: stato in cui si presenta un farmaco.

Concentrazione standard: quantità nota di una determinata sostanza rispetto alla quantità totale di tutte le sostanze presenti in una miscela.

Fatigue: senso di stanchezza e spossatezza.

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• Tipologia di CINVFinora non sono disponibili dei dati riguardanti la capacità dello zenzero di prevenire la CINV antici-patoria(13). Essa è una condizione difficile da trattare, che dipende o da una predisposizione individuale, o da una terapia antiemetica per la CINV acuta o ritardata insufficiente.

Anche se i dati disponibili sono pochi e diversi tra loro, i risultati sono comunque incoraggianti. Lo zenzero ha delle potenzialità come prodotto er-boristico antinausea: non dà gli effetti collaterali che si possono avere con i farmaci antiemetici né li aggrava; è ben tollerato e relativamente sicuro(10). Anche se attualmente non ci sono delle prove scientifiche certe(14), l’uso di zenzero per contrastare o ridurre la CINV può essere un buon rimedio “non farmacologico”. In ogni caso, per evitare che si creino interazioni sfavorevoli o dannose con i farmaci convenzio-nali, è sempre bene informare il medico, l’on-cologo o il farmacista se si sta assumendo (o si intende assumere) un prodotto o un integratore contenente zenzero(1).

Effetti indesideratiLo zenzero è considerato sicuro sia come condi-mento sia come rimedio erboristico. In alcune persone, tuttavia, la sua assunzione può causare: mal di testa, mal di stomaco, diarrea, irri-tazione cutanea, gonfiore e arrossamento(10). Inoltre, può aumentare il rischio di sanguinamento(15) (cau-tela soprattutto se si prendono farmaci anticoagu-lanti e antiaggreganti o se si deve essere sottoposti a interventi chirurgici). La probabilità di comparsa di effetti indesiderati au-menta se si assumono alte dosi di zenzero per lun-go tempo. La dose massima giornaliera per un adulto non deve superare i 5 grammi(6).

Precauzioni d’usoEvitare l’assunzione di zenzero in caso di (15)(17)(18):• età inferiore ai 18 anni: in assenza di sufficienti

dati, l’uso di zenzero è sconsigliato.

• gravidanza e allattamento: anche se lo zenze-ro è efficace nel contrastare la nausea gravidica, non ci sono dati sui possibili rischi nella forma-zione del feto o del neonato(18) (20). Per questo motivo, l’uso dello zenzero è controindicato.

• disordini della coagulazione del sangue: lo zenzero aumenta il rischio di sanguinamento e inibisce l’aggregazione piastrinica.

• diabete: lo zenzero può aumentare la riduzione dei livelli di glucosio nel sangue.

• problemi cardiaci: alte dosi di zenzero possono aggravare alcune condizioni cardiache.

• intervento chirurgico: interrompere l’assunzio-ne di zenzero 2 settimane prima dell’intervento e riprendere solo dopo aver consultato il medico.

• calcoli biliari: lo zenzero aumenta la produzione di bile.

Interazioni con farmaciL’assunzione concomitante di zenzero con i se-guenti medicinali può causare effetti indesiderati o compromettere l’efficacia della cura(15)(17):• farmaciantinfiammatorinon-steroidei(FANS);• farmacianticoagulantiofluidificantidelsangue;• Nifedipina;• Insulinaofarmaciipoglicemizzanti;• farmacianti-ipertensivi(Calcioantagonisti);• Tacrolimus;• Ciclosporina;• Metronidazolo.

GLOSSARIO

Prodotto erboristico: prodotto che deriva dalle piante usato a scopo salutistico.

Effetto collaterale: effetto indesiderato di un farmaco.

Farmaco convenzionale: medicinale che appartiene alla medicina scientifica occidentale.

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Bibliografia

1. Smith, P., Clavarino, A., Long, J., Steadman, K.J. (2014) Why do some cancer patients receiving chemotherapy choose to take complementary and alternative medicines and what are the risks?. Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology. 10:1-10.

2. AIOM (2013) Linee guida terapia antiemetica. Disponibile su: http://www.aiom.it/area+pubblica/area+medica/prodotti+scientifici/linee+guida/Archivio/1,333-333,1, (ultimo accesso 05 dicembre 2014).

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STATO DELL’ARTE SUI FARMACI USATI PER LA PREVENZIONE E IL TRATTAMENTO DELL’EMESI INDOTTA DA CHEMIOTERAPIA ONCOLOGICA

L’introduzione di nuovi farmaci o di nuove indica-zioni d’uso è un evento assai frequente in oncolo-gia e, pertanto, l’oncologo deve tenersi costante-mente aggiornato. Tuttavia, quantità considerevoli di informazioni potrebbero disorientare nella scelta della terapia più idonea ad una specifica situazione clinica. Per far fronte a questo problema, vi sono le raccomandazioni di comportamento clinico (Linee Guida). Per la prevenzione e il trattamento della nausea e del vomito indotti da chemioterapia antitumorale (CINV), le linee guida internazionali più autorevoli

sono quelle dell’European Society of Medical Onco-logy e Multinational Association of Supportive Care in Cancer (ESMO/MASCC)(1), dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO)(2) e della National Com-prehensive Cancer Network (NCCN)(3). Nonostante vi siano delle discrepanze tra una guida e l’altra, esse rappresentano comunque un ottimo strumen-to di orientamento nella pratica clinica(4).La tab.1 ha il proposito di riassumere in breve (e in generale) il management della CINV secondo le linee guida citate.


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Tabella 1. Profilassi antiemetica per pazienti sottoposti a chemioterapia


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Update sui nuovi farmaci antiemetici

Palonosetron

Palonosetron(6)

EV e OS

Aloxi®

EV: flacone contenente 250mcg/5mL.

OS: capsule molli contenenti ciascuna 500mcg di Palonosetron.

Indicazioni d’uso:

• Prevenzione della nausea e del vomitoacuti nell’adulto associati a chemiotera-pia oncologica altamente emetogena.

• Prevenzione della nausea e del vomitonell’adulto associati a chemioterapia on-cologica moderatamente emetogena.

Palonosetron è l’unico rappresentante della secon-da generazione degli antagonisti serotoninergici 5HT3. Tali farmaci, assieme al Desametasone e agli antagonisti del recettore NK-1, hanno migliorato notevolmente la gestione della CINV(5).

• Meccanismo d’azionePalonosetron è un antagonista del recettore della serotonina 5HT3 ad alta affinità e selettività. Infat-ti, esso ha un’affinità per il recettore 5HT3 da 30 a 100 volte superiore rispetto agli antagonisti 5HT3 di prima generazione e ha un’emivita più lunga (circa 40 ore)(7). L’emesi acuta e ritardata insorgono in seguito al coinvolgimento di differenti neurotrasmettitori (e dei loro recettori): serotonina, dopamina, neurochini-na-1 (NK-1) e sostanza P. Si è visto che la via serotoninergica interviene prin-cipalmente nella fase acuta dell’emesi indotta da chemioterapia; al contrario, nella fase ritardata, un ruolo chiave ce l’ha il recettore NK-1(8).Palonosetron è l’unico antagonista serotoninergico che si è dimostrato efficace sia per la CINV acuta sia per quella ritardata. Infatti, alcuni studi dimostrano che tale farmaco è un modulatore allosterico che lega e internalizza il re-cettore 5HT3, provocando un’inibizione recettoriale prolungata. Inoltre, anche se il meccanismo non è ancora chiaro, Palonosetron è in grado di bloccare indirettamente il recettore NK-1(9).

• Efficacia clinica rispetto agli altri antiemeticiL’efficacia clinica di Palonosetron è supportata da due trials di fase III in pazienti sottoposti a chemio-terapia con moderato potere emetogeno (MEC)(10) (11) e un trial di fase III in pazienti riceventi chemiote-rapia ad alto potere emetogeno (HEC)(12).Il primo studio(10) (multicentrico, randomizzato e a doppio cieco) è stato condotto su 570 pazienti, facenti chemioterapia MEC. La risposta completa (CR) è stata dell’81% per Palonosetron (0,25 mg) e del 68,6% per Ondansetron durante la fase acuta (0-24 h). Nella fase ritardata (24-120 h) 74,1% ver-sus 55,1%. Complessivamente (0-120 h), la rispo-sta è stata 69,3% per Palonosetron e 50,3% per Ondansetron. Nel secondo studio con chemioterapia MEC sono stati arruolati 592 pazienti, randomizzati a ricevere una singola dose EV di Palonosetron (0,25 o 0,75 mg) o Dolasetron (100 mg). I pazienti trattati con Palonosetron (alla dose di 0,25 mg) hanno avuto un controllo dell’emesi acuta del 63% e di quella ritardata del 54%. La risposta con Dolasetron è stata rispettivamente del 53% (acuta) e del 39% (ritardata)(11). Infine, nello studio randomizzato con chemioterapia HEC (Cisplatino o Antraciclina/Ciclofosfamide), ai 1143 pazienti arruolati è stato assegnato Desame-tasone-Palonosetron o Desametasone-Granisetron un giorno prima della chemioterapia mentre nei giorni 2-3 il Desametasone.La risposta completa è risultata simile nella fase acuta (0-24h): 75,3% versus 73,3%, rispettivamen-te. Nella fase ritardata (24-120h) il Palonosetron si è dimostrato più efficace (56,8% versus 44,5%) ri-spetto al Granisetron. Nel periodo complessivo (0-120 h) la risposta completa è stata 51,5% per Palo-nosetron e 40,4% per Granisetron(12).

• Effetti collaterali e avvertenzeLa frequenza e il tipo di reazioni avverse sono simili agli antagonisti 5HT3 di prima generazione. Tuttavia, a differenza di questi, Palonosetron non ha indotto un prolungamento significativo dell’inter-vallo QTc nei trials clinici effettuati(13). In ogni caso, AIFA raccomanda cautela nell’uso di Palonosetron in pazienti che presentano rischio di sviluppare un prolungamento dell’intervallo QTc(6). Gli effetti indesiderati più comuni di Palonosetron sono cefalea, capogiri, sonnolenza, costipazione e diarrea. Inoltre, vi è un potenziale rischio di svilup-pare sindrome serotoninergica quando Palonose-tron è associato ad altri farmaci serotoninergici (es. SSRI); pertanto, è importante diagnosticare tempe-

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stivamente la sindrome se si dovesse presentare qualsiasi sintomo riconducibile ad essa(14). Infine, dato che la sicurezza e l’efficacia del farmaco a dosi ripetute non è stata valutata, Palonosetron deve essere utilizzato esclusivamente in dose sin-gola prima della chemioterapia(6).

Aprepitant e Fosaprepitant

Aprepitant (15)

OS

Emend®

Capsule rigide da 80mg, 125mg e 165mg.


• Prevenzione della nausea e del vomitoprecoci e tardivi associati alla chemiote-rapia altamente emetogena in ambito on-cologico a base di cisplatino negli adulti.

• Prevenzione della nausea e del vomitoassociati alla chemioterapia moderata-mente emetogena in ambito oncologico negli adulti.

Fosaprepitant (17)

EV

Ivemend®

Polvere per soluzione per infusione:

• 115mgFosaprepitantinflaconeda10ml;

• 150mgFosaprepitantinflaconeda10ml.


• Prevenzione della nausea e del vomitoprecoci e tardivi associati alla chemiote-rapia oncologica altamente emetogena a base di cisplatino negli adulti.

• Prevenzione della nausea e del vomitoassociati alla chemioterapia oncologica moderatamente emetogena negli adulti.

Aprepitant è stato il primo antagonista del recettore NK-1 approvato per prevenire la CINV acuta e ritar-data (in pazienti riceventi chemioterapia a elevato e moderato potenziale emetogeno)(4). Fosaprepitant è il profarmaco di Aprepitant. Esso

rappresenta l’alternativa parenterale di Aprepitant, somministrato per via endovenosa e convertito in Aprepitant dopo circa 30 minuti dalle fosfatasi(16).

• Meccanismo d’azioneIl farmaco agisce bloccando il recettore della so-stanza P, la neurochinina-1(NK-1). La sostanza P è un neurotrasmettitore implicato nello stimolo della nausea e del vomito e che si trova sia nel CTZ sia nel tronco cerebrale(18). (Fos)Aprepitant è sommini-strato in associazione ad un glucocorticoide e a un antagonista 5HT3(19).

• Prove di efficacia e confronto con altri antiemeticiL’efficacia della combinazione di tre farmaci (anta-gonista NK-1, antagonista 5HT3, glucocorticoide) ri-spetto alla terapia antiemetica standard è analizzata in una review che comprende 17 trials (per un totale di 8740 pazienti arruolati(20). La CR (definita come assenza di emesi e nessun uso di terapia di salva-taggio) è stata, nel periodo complessivo (0-120h), del 72% versus 54%, rispettivamente.I benefici derivanti dall’aggiunta di un antagonista NK-1 si sono visti con chemioterapia sia ad alto po-tenziale emetogeno sia moderato: per chemio HEC, la CR è stata del 73% contro il 54% della terapia an-tiemetica standard; per chemio MEC, la CR è stata rispettivamente del 71% versus 54%. Il controllo della CINV acuta e ritardata da parte di (Fos)Aprepitant è ottimale solo se esso è associato ad un antagonista 5HT3(19).Nello studio randomizzato condotto su pazienti ri-ceventi chemioterapia HEC a base di Cisplatino, si è messa a confronto la combinazione Aprepitant-Granisetron-Desametasone con Granisetron-Desa-metasone e con Aprepitant-Desametasone. Il con-trollo dell’emesi con la combinazione a tre farmaci si è raggiunto nell’80% dei casi, mentre negli altri due schemi la percentuale è stata rispettivamente del 57% e del 43-46%(7). Tuttavia, anche se con Apre-pitant si ha un miglioramento nella gestione della CINV acuta e ritardata, non vi è ancora un controllo ottimale della nausea(5). Infine, un regime di Aprepitant (OS) che prevede 3 giorni di somministrazione (125mg al giorno 1 e 80mg al giorno 2 e 3) non è risultato inferiore in ter-mini di efficacia antiemetica rispetto ad un regime che prevede un’unica somministrazione di Fosapre-pitant (150mg al giorno 1)(21). La somministrazione unica di Fosaprepitant au-menta la compliance da parte del paziente ma dato che esso potrebbe irritare le vene, è opportuno uti-lizzare un catetere venoso centrale (CVC).

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• Effetti collaterali e avvertenze

Tra gli effetti indesiderati più comuni associati all’u-so di (Fos)Aprepitant vi sono: diarrea, perdita di ap-petito, stipsi, singhiozzo, fatigue, cefalea e aumento di ALT(26).

È necessaria una maggiore cautela se si usano agen-ti metabolizzati dal citocromo CYP3A4 poiché (Fos)Aprepitant è un moderato inibitore di 3A4(22). Dato che Desametasone e Metilprednisolone sono sub-strati del citocromo CYP3A4, il loro dosaggio è stato modificato per evitare interazioni farmacologiche: ad esempio, il Desametasone nel giorno 1 di chemiote-rapia è 12mg (per OS o EV) mentre per i giorni 2-3 o 2-4 è di 8mg (per OS o EV)(23). Al contrario, (Fos)Aprepitant non sembra avere alcun impatto sulla far-macocinetica del Prednisolone(24). Potenzialmente, (Fos)Aprepitant potrebbe interagire con i farmaci ci-totossici metabolizzati da CYP3A4, ma finora non vi è alcuna evidenza clinica(25).

Olanzapina

Olanzapina(27)

OS

Arkolamyl®, Olafid®, Olafly®, Lazapir®, Zalasta®, Zapyn®, Zypadhera®, Zyprexa®, genericiCompresse orodispersibili o film rivestite da

2,5mg, 5mg, 10mg.


• Trattamentodellaschizofrenia

• Trattamento dell’episodio di mania damoderato a grave

• Prevenzionedeinuoviepisodidimalattiain pazienti con disturbo bipolare.

Olanzapina è un farmaco antipsicotico atipico che, negli ultimi anni, è stato valutato come possibile an-tiemetico(28) (29). Vi sono diversi studi (in corso o già pubblicati) che esaminano l’utilità di Olanzapina nel controllo della CINV acuta e ritardata(30). Recentemente, le linee guida NCCN e MASCC han-no incluso l’Olanzapina come possibile opzione nel trattamento della “breakthrough CINV” (ossia che compare nonostante la profilassi antiemetica) e nella CINV refrattaria. Inoltre, il regime Olanzapina-Desa-metasone-Palonosetron rappresenta una profilassi alternativa sia con chemioterapia HEC sia MEC(3).

• Meccanismo d’azioneIl medicinale agisce bloccando vari recettori implicati nel meccanismo dell’emesi: dopaminergici (D1,D2 e D4), serotoninergici (5HT2a, 5HT2c, 5HT3), alfa1-adrenergici, muscarinici e istaminici (H1)(31).

• Prove di efficaciaIn una revisione sistematica(32) sono stati analizzati 6 trials randomizzati: 3 in cui l’Olanzapina è stata utilizzata nella prevenzione della CINV(33) (34) (35) e 3 come trattamento per la breakthrough CINV(36) (37) (38).

Nonostante alcune limitazioni presenti, i regimi an-tiemetici contenenti Olanzapina sono risultati mi-gliori nella prevenzione della CINV acuta e ritardata rispetto a quelli standard. Inoltre, Olanzapina come singolo agente si è dimostrata efficace nel tratta-mento della breakthrough CINV(32).

• Effetti collaterali e avvertenze

Gli effetti indesiderati più comuni di Olanzapina sono sonnolenza, insonnia, capogiri, ipotensione postu-rale, stipsi, fatigue, dispepsia, aumento di peso e agitazione(39).

NEPA NEPA è una nuova formulazione a dose fissa co-stituita da 300mg di Netupitant (antagonista NK-1) e 0,5mg di Palonosetron (antagonista 5HT3 di se-conda generazione). Questa combinazione sinergi-ca non è attualmente disponibile in Europa ma è già stata autorizzata dall’FDA(40). Sono stati effettuati 2 studi di fase III, randomizzati e in doppio cieco. Il primo trial(41) ha reclutato 413 pazienti riceventi cicli ripetuti di chemioterapia HEC/MEC. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere NEPA-Desametasone o Aprepitant-Palonosetron-Desametasone. La CR (per l’intero periodo 0-120h), fissata come no eme-si e no terapia antiemetica di salvataggio, è stata rispettivamente dall’81% al 92% con NEPA e dal 76% all’88% con Aprepitant-Palonosetron. Nel secondo studio(42) sono stati messi a confronto NEPA e Palonosetron, arruolando 1286 pazienti sot-toposti per la prima volta a più cicli di chemioterapia contenente antracicline. Gli endpoints di efficacia sono stati CR (no emesi e no terapia antiemetica di salvataggio) e controllo della nausea moderata e severa. Anche in questo caso, il gruppo di pazienti trattati con NEPA ha mostrato un’efficacia superiore rispetto al gruppo di trattato con Palonosetron du-rante tutti i cicli. Inoltre, l’incidenza e il tipo di reazio-ni avverse è stato simile in entrambi i gruppi.

16 17

Agonisti recettoriali Si è visto che vi è una possibile correlazione tra svuotamento gastrico ritardato, ridotta assunzione di cibo e nausea(43). Per questo, un recente approc-cio nel trattamento della nausea si basa sull’identi-ficazione di: • agonisti selettivi del recettore serotoninergico

5HT4 (com’è noto, uno dei farmaci antiemetici più conosciuti e utilizzati, la Metoclopramide, è anche un agonista non selettivo di 5HT4);

• agonistirecettorialinon-peptidicidellamotilina;• agonistideirecettoridellagrelina.Finora, si tratta prevalentemente di studi pre clinici che meritano ulteriori approfondimenti.

L’importanza dei glucorticoidiNelle linee guida attuali, l’uso di glucocorticoidi orali (in particolare Desametasone, Prednisolone e Metil-prednisolone) è raccomandato non solo in aggiunta agli altri antiemetici nella fase acuta, ma ricopre un ruolo fondamentale soprattutto nei giorni successi-vi alla chemioterapia antitumorale (solitamente, dal giorno 1 al giorno 5)(30). Il ruolo di Desametasone nella prevenzione del-la CINV ritardata è stato analizzato in un trial con pazienti affetti da carcinoma mammario e trattati con chemioterapia AC (Antraciclina-Ciclofosfamide)(45). Dai risultati ottenuti è emerso che l’efficacia an-tiemetica di Desametasone nella CINV ritardata è comparabile a quella di Aprepitant. Tuttavia, la pratica di estendere l’uso dei glucocorti-coidi anche nella fase post chemioterapia non viene sempre messa in atto, soprattutto in pazienti che presentano nausea ritardata(44). In un recente articolo è stata analizzata l’aderenza del paziente alla terapia antiemetica: il ricorso ai glu-corticoidi nella fase ritardata è risultato sorprenden-temente basso (63%). Secondo gli autori, ciò po-trebbe derivare sia da comportamenti intenzionali (ad es. legato alla paura che gli “steroidi” provochi-no ulteriori effetti collaterali) sia da comportamenti non intenzionali (ad es. per dimenticanza). È molto probabile che una scarsa compliance alla terapia antiemetica sia direttamente associata ad uno scarso controllo della CINV, e di conseguenza, a una minor qualità di vita del paziente. Per questo motivo, il follow up del paziente, sup-portato dall’oncologo, dall’infermiere e dal farmaci-sta ospedaliero, è un punto fondamentale per una migliore aderenza alla terapia antiemetica.

Uno sguardo al futuro: “Targeted antiemetics”La nascita delle terapie a bersaglio molecolare è stata un’evoluzione nella cura e nel trattamento delle neoplasie. Oggi, ci si chiede se ciò non sia possibile anche per la terapia di supporto. L’indivi-duazione di specifici targets e una maggiore com-prensione dei meccanismi che portano all’emesi potrebbero migliorare notevolmente la risposta alla terapia antiemetica (anche nei pazienti che finora risultano “non-responder”). Infine, ulteriori passi si stanno facendo nell’ambito della farmacogenetica: si è visto che il successo o l’insuccesso terapeutico di un agente antiemetico possono dipendere anche dalle caratteristiche ge-netiche dell’individuo(46) (47) (48).

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BIOSIMILARI risponde il farmacista

cos’è un biosimilare?Il biosimilare è un farmaco biologico simile ma non identico per caratteristiche a un medicinale biologico già autorizzato alla commercializzazione da diversi anni e al quale è scaduta la copertura brevettuale. Il farmaco biologico a cui fa riferimento il biosimilare è definito farmaco originator.

cosa s’intende per farmaco biologico/biotecnologico?Per biologico s’intende un farmaco che è prodotto a partire da un organismo vivente (ad esempio una cellu-la). Il farmaco biologico può essere: biologico propriamente detto (se prodotto o estratto direttamente dall’or-ganismo vivente) o biotecnologico (se ottenuto attraverso la modificazione genetica delle cellule). Il farmaco biosimilare può essere sia biologico propriamente detto sia biotecnologico.

perché oggi si parla di biosimilari?I farmaci biologici hanno dei costi molto elevati sia per il loro sviluppo sia per la loro produzione. L’introduzione dei farmaci biosimilari potrebbe stimolare la competizione tra i produttori di farmaci e, quindi, portare a un abbassamento del prezzo dei farmaci biologici pari a circa il 20-30%.

Quali sono le potenzialità dei biosimilari?I farmaci biosimilari sono una nuova opzione, più economica e più sostenibile, nella prevenzione e nella cura di malattie gravi e debilitanti (ad esempio tumori, malattie autoimmuni e malattie genetiche). I biosimilari, inol-tre, permettono l’accesso del malato a farmaci innovativi e contribuiscono al miglioramento della sostenibilità economica dei sistemi sanitari.

il farmaco biosimilare è un farmaco generico?No. Il biosimilare non è un farmaco generico.Il farmaco generico:• èunacopiaidenticadelmedicinale“dimarca”dacuiderivaealqualeèscadutoilbrevetto;• èprodottoapartiredaunasemplicemolecolachimica,conprocedurestandardizzateeugualiaquelledel

medicinale di marca da cui deriva;• èbioequivalente al corrispondente medicinale di marca;• primadientrareincommercio,haunpercorso“semplificato”:ilproduttoredelfarmacononconducestudi

di sicurezza e di efficacia, perché sono già stati fatti per il medicinale di marca. Il farmaco biosimilare:• èsimilealsuofarmacooriginatorinterminidiqualità,efficaciaesicurezza;puòdifferiresianellaformasia

nella struttura rispetto all’originator;• èprodottoapartiredaorganismiviventicomplessi,conprocedurechepossonovariare;• è biosimilare al farmaco originator; • perpoteresserecommercializzato,èsottopostoastudilunghieapprofonditichelomettonoaconfronto

con il farmaco originator.

cosa vuol dire bioeQuivalenza? che cosa vuol dire biosimilarità?La bioequivalenza è una caratteristica del farmaco generico. Un farmaco generico è bioequivalente alla specialità medicinale da cui deriva quando ha la stessa qualità/quantità di principi attivi, richiede la stessa dose, forma e modo di somministrazione e ha lo stesso compor-tamento nell’organismo. La biosimilarità, al contrario, è una caratteristica del farmaco biosimilare. Un farmaco biosimilare è sviluppato per essere il più simile possibile al suo medicinale di riferimento in termini

Dossier

seguirà

approfondimento

nel prossimo

numero

...per Cittadini, Pazienti e Operatori Sanitari Professionali

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di qualità, efficacia e sicurezza. Ciò nonostante, vi possono essere delle differenze fra i due farmaci a causa della loro natura complessa e ai complicati metodi di produzione.

i biosimilari sono farmaci sicuri?Si. L’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) e l’European Medicines Agency (EMA) obbligano i produttori di far-maci biosimilari a fare degli studi per monitorare continuamente la sicurezza del prodotto, sia prima sia dopo che è stato messo in commercio. Inoltre, AIFA ed EMA conducono regolarmente delle ispezioni rigorose per assicurarsi che chi produce e chi distribuisce/maneggia il farmaco biosimilare osservi le norme in vigore per far sì che la sicurezza, l’efficacia e la qualità del farmaco rimangano inalterate.

Qual è il problema principale dei biosimilari?L’immunogenicità, cioè la capacità di indurre una risposta immunitaria. Dato che la maggior parte dei farmaci biologici è di natura proteica, la persona a cui è somministrato il farmaco potrebbe sviluppare degli anticor-pi contro il farmaco stesso perché la proteina è riconosciuta come “non propria”. Ciò può dipendere dalle proprietà specifiche del farmaco, dalle caratteristiche del paziente, dalle terapie concomitanti, dal modo di somministrazione o da cambiamenti introdotti nel processo di produzione. L’immunogenicità potrebbe annullare l’efficacia terapeutica del farmaco o, in rari casi, causare delle reazioni avverse. Per questo motivo, per commercializzare un farmaco biosimilare, il produttore deve prima provare all’AIFA e all’EMA che il farmaco in questione non ha causato immunogenicità durante gli studi.

Quali sono i biosimilari che si usano in oncologia?Oggi esistono biosimilari di “prima generazione” e di “seconda generazione”.In oncologia, i biosimilari di prima generazione sono usati per far fronte ad alcuni problemi causati dalla che-mioterapia antitumorale. Questi farmaci sono l’epoietina alfa (per curare la diminuzione dei globuli rossi) e il filgrastim (per prevenire la riduzione di un tipo di globuli bianchi). Per biosimilari di seconda generazione s’intendono i biosimilari degli anticorpi monoclonali. Si tratta di farmaci biologici complessi che sono utili per curare malattie gravi e debilitanti. L’unico biosimilare di seconda generazione attualmente disponibile in Italia è Infliximab, usato contro le malattie infiammatorie. Per la cura di malattie tumorali non ci sono ancora biosimilari di seconda generazione disponibili, ma si prevede che presto lo saranno.

che cosa sono i farmaci “me-too”? che cosa sono i farmaci “bio better”?Per me-too s’intende un farmaco che ha una struttura molto simile ad un altro farmaco già in commercio; tuttavia, il me-too si differenzia dal farmaco biosimilare poiché non porta ad alcuna innovazione terapeutica. Al contrario, il bio better è un farmaco innovativo il cui sviluppo prende spunto da un farmaco di riferimento. È un biosimilare a tutti gli effetti e può avere un profilo di efficacia e sicurezza addirittura superiore all’originator.

cosa fare se un farmaco biosimilare provoca una reazione avversa o se non è efficace?

Se si sospetta che l’uso di un farmaco biosimilare abbia provocato una reazione avversa o che non stia facen-do effetto, comunicarlo all’operatore sanitario di riferimento. Quest’ultimo provvederà a compilare la Scheda di Segnalazione, che verrà poi inviata alla Rete Nazionale di Farmacovigilanza, un organo che si occupa di rilevare e monitorare le reazioni avverse di tutti i farmaci in commercio.Il cittadino/paziente può segnalare spontaneamente e direttamente una sospetta reazione avversa compilan-do la Scheda di Segnalazione per il Cittadino disponibile sul sito web dell’AIFA. Per poter rintracciare il farmaco sospettato di aver provocato la reazione avversa, nella scheda vanno riportati sia il nome commerciale del farmaco sia il numero di lotto, informazioni che l’operatore sanitario è tenuto a fornirvi.

Quali sono le prospettive future dei biosimilari?I farmaci biosimilari sono un’ottima risorsa, sia terapeutica sia economica, che non va sottovalutata. La cor-retta informazione su questi farmaci è fondamentale per un utilizzo sicuro e appropriato.

Dossier

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TRASTUZUMAB EMTANSINE [KADCYLA®]

che cos’è trastuzumab emtansine? Trastuzumab Emtansine (TDM-1) è un farmaco antitumorale che è commercializzato in Italia con il nome Kadcyla®. Esso è definito anticorpo-farmaco coniugato poiché è nato dall’unione di due farmaci: un anticorpo monoclonale (ossia una proteina sviluppata in laboratorio chiamata Trastuzumab) e un farma-co citotossico (ossia un farmaco che uccide la cellula tumorale chiamato DM-1). Sia Trastuzumab che DM-1 agiscono contro le cellule tumorali ma con una modalità di azione differente.

Trastuzumab Emtansine (TDM-1) è un agente antineoplastico (codice ATC: L01XC14), specialità medi-cinale Kadcyla®. TDM-1 è un anticorpo-farmaco coniugato (ADC) costituito da Trastuzumab (anticorpo monoclonale ricombinante anti-HER2) e DM-1(farmaco citotossico, inibitore dei microtubuli e derivato della maitansina). Il termine Emtansine fa riferimento alla porzione di DM-1 e al linker tioetereo (MCC) che permette il legame covalente con Trastuzumab.Con la determina AIFA del 10 settembre 2014, Trastuzumab Emtansine è stato riclassificato in classe di rimborsabilità H (GU n. 224 del 26 settembre 2014). Ai fini delle prescrizioni a carico del SSN, i centri utilizzatori individuati dalla Regione, dovranno compilare le schede informatizzate pubblicate sul sito dell’AIFA all’indirizzo https://www.agenziafarmaco.gov.it/registri/.

per cosa è utilizzato?Trastuzumab Emtansine è stato approvato dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) per curare il tumore alla mammella nelle persone adulte che si è diffuso localmente o ad altre parti del corpo. Trastuzumab Emtansine è indicato nelle persone che hanno già fatto in precedenza una terapia con Trastuzumab e un farmaco che appartiene alla famiglia dei “taxani” (Paclitaxel, Docetaxel). Trastuzumab Emtansine è usato solo quando le cellule tumorali presentano sulla loro superficie alti quantitativi di una proteina, chiamata recettore HER2 (fattore di crescita epiteliale umano).

Trastuzumab Emtansine, in monoterapia, è indicato per il trattamento del tumore mammario che ipere-sprime il recettore HER2, inoperabile, localmente avanzato o metastatico in pazienti adulti sottoposti in precedenza a trattamento con Trastuzumab e un taxano, somministrati separatamente o in associazio-ne. I pazienti devono:• esserestatisottopostiinprecedenzaaterapiaperlamalattialocalmenteavanzataometastatica,oppure• aversviluppatomalattiarecidivantenelcorsodioentro6mesidalcompletamentodellaterapiaadiuvante.

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come agisce?Il modo con cui agisce Trastuzumab Emtansine è dovuto all’unione dei due farmaci antitumorali presenti in esso:1) il Trastuzumab, che si lega al recettore HER2 presente sulla superficie della cellula tumorale; questo

legame stimola il sistema immunitario ad aggredire le cellule tumorali e a bloccare la loro crescita. 2) il DM-1, che agisce quando il farmaco entra nella cellula tumorale. DM-1 si lega a una proteina chia-

mata tubulina. Il legame con la tubulina blocca la formazione dello “scheletro” necessario alla cellula per crescere e per dare origine a nuove cellule tumorali. Non potendo più crescere, la cellula tumorale muore.

Il meccanismo d’azione di Trastuzumab Emtansine è dato dalle specifiche azioni di ciascun componen-te. Grazie alla presenza di Trastuzumab, il farmaco si lega selettivamente alle cellule tumorali che sovra-esprimono il recettore HER2. Quindi, mediante un’internalizzazione mediata dal recettore, Trastuzumab Emtansine entra nella cellula tumorale. Dopo degradazione lisosomiale, il componente citotossico DM1 si lega alla tubulina inibendo la sua polimerizzazione. Il blocco della fase G2/M del ciclo cellulare provo-cano la morte della cellula tumorale per apoptosi.

Quali sono le prove che dimostrano i benefici derivanti dal suo uso in terapia?

Finora, sono stati fatti due studi principali. Il primo studio confronta l’efficacia di Trastuzumab Emtansine rispetto a Capecitabina e Lapatinib (sono anch’essi farmaci per la cura del tumore alla mammella). In totale, hanno partecipato allo studio 991 persone, affette da tumore alla mammella diffuso localmente o ad altre parti del corpo e che “esprime” il recettore HER2. Il gruppo di persone che ha ricevuto Trastuzumab Emtansine è sopravvissuto in media 6 mesi in più rispetto al gruppo in terapia con Capecitabina e Lapatinib (30.9 mesi contro 25.1 mesi, rispettivamente). Inoltre, anche la progressione della malattia è stata maggiormente ritardata con Tra-stuzumab Emtansine rispetto alla terapia con gli altri due farmaci antitumorali (rispettivamente 9.6 mesi contro i 6.4 mesi). Il secondo studio mette a confronto Trastuzumab Emtansine con una terapia standard, scelta dell’on-cologo in base alla condizione clinica della persona affetta da tumore mammario. Il gruppo di persone a cui è stato somministrato Trastuzumab Emtansine è sopravvissuto in media 3 mesi in più rispetto al gruppo trattato con le altre terapie (6.2 mesi contro 3.3 mesi). Inoltre, l’uso di Trastuzumab Emtansine ha provocato meno reazioni avverse gravi rispetto agli altri farmaci antitumorali compresi nello studio (32% contro 43%).

Allo stato attuale, sono disponibili i risultati di due studi di fase III. Nel primo trial, multicentrico, internazionale, randomizzato e open-label (EMILIA), si è confrontata l’ef-ficacia di Trastuzumab Emtansine con Capecitabina e Lapatinib. Nello studio sono state arruolati 991 pazienti con tumore mammario HER2+ metastatico o localmente avanzato, pretrattati con Trastuzumab e Paclitaxel. Trastuzumab Emtansine, come singolo agente, ha prolungato la sopravvivenza globale (OS) (30.9 vs 25.1 mesi) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) (9.6 vs 6.4 mesi) rispetto all’as-sociazione Capecitabina e Lapatinib.Nel secondo trial (TH3RESA), internazionale, randomizzato e open-label, è stata confrontata l’efficacia di Trastuzumab Emtansine rispetto a uno tra i trattamenti standard sistemici scelto dall’oncologo per lo specifico paziente. I pazienti arruolati sono stati 602, affetti da tumore mammario localmente avanzato, non operabile o metastatico, HER2+, già precedentemente trattati con Trastuzumab, Lapatinib e un taxano. La PFS è stata significativa per Trastuzumab Emtansine rispetto agli altri trattamenti (6.2 mesi vs 3.3 mesi). Inoltre, l’incidenza di reazioni avverse gravi è stata minore nel gruppo trattato con Trastu-zumab Emtansine rispetto al gruppo dei trattamenti scelti dall’oncologo (32% vs 43%).


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come viene somministrato?Trastuzumab Emtansine è un farmaco somministrato per infusione in vena, da personale medico o infermieristico in una struttura ospedaliera. La terapia viene fatta ogni 3 settimane (ciclo di 21 giorni). La prima infusione avviene in un tempo di 90 minuti. Se la persona ha ben tollerato la terapia con Trastuzumab Emtansine, le successive infusioni avverranno in un tempo di 30 minuti. La quantità di farmaco da somministrare viene stabilita (e in alcuni casi modificata) dall’oncologo in base al peso corporeo, alla condizione clinica della persona, al tipo di terapia da seguire o se si sono presentati effetti o disturbi inaccettabili.

Trastuzumab Emtansine si presenta in flaconi da 100mg o da 160mg sotto forma di polvere per con-centrato da ricostituire e diluire. La somministrazione di Trastuzumab Emtansine avviene mediante in-fusione endovenosa ogni 3 settimane (ciclo di 21 giorni). La prima infusione ha una durata di 90 minuti; se la terapia è stata ben tollerata, le successive infusioni avranno una durata di 30 minuti. La dose raccomandata è 3,6mg/kg di peso corporeo. Tuttavia, il dosaggio può essere modificato o ridotto a seconda del protocollo seguito per il paziente, dal suo quadro clinico o dall’insorgenza di tossicità. Per informazioni più dettagliate consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP).

cosa è utile sapere prima di iniziare la terapia con trastuzumab emtansine?

Riferire all’oncologo se si hanno allergie, se si stanno assumendo altri farmaci e se si sono avute o si hanno altre malattie.Regolarmente, l’oncologo prescriverà delle analisi per controllare il sangue e il corretto funzionamento degli organi (in particolare cuore e fegato).Dato che Trastuzumab Emtansine può alterare il corretto sviluppo del feto, si raccomanda di informare l’oncologo se si sospetta o se è in corso una gravidanza. La gravidanza va evitata durante la terapia e per almeno i 7 mesi successivi dall’ultima somministrazione ricevuta. L’oncologo valuterà con il paziente il metodo contraccettivo più opportuno sia per la donna sia per l’uomo. L’allattamento al seno non è consigliato durante la terapia con Trastuzumab Emtansine e per almeno 7 mesi dopo l’ultima somministrazione ricevuta.

Dato che i pazienti trattati con Trastuzumab Emtansine hanno un maggior rischio di sviluppare epato-tossicità e trombocitopenia, prima di ogni somministrazione andranno monitorate la funzionalità epatica e la conta piastrinica. Regolarmente, nei pazienti in terapia con Trastuzumab Emtansine, è necessario monitorare la funziona-lità cardiaca e l’insorgenza di eventuali segni/sintomi di neurotossicità. L’esposizione a Trastuzumab Emtansine può portare alla morte dell’embrione/feto o a malformazioni congenite. È necessario avvisare il paziente dei possibili rischi e concordare un metodo contraccettivo efficace. L’allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con Trastuzumab Emtansine e potrà essere ripreso dopo almeno 7 mesi dall’ultima somministrazione.

Quali sono i principali rischi associati al suo utilizzo?Durante la prima somministrazione di Trastuzumab Emtansine potrebbero comparire alcuni sintomi/disturbi legati all’infusione: arrossamento al volto, brividi, aumento della temperatura, difficoltà a respira-re, pressione sanguigna bassa, sensazione di battito cardiaco accelerato. In questo caso, il personale medico o infermieristico rallenteranno l’infusione e, se necessario, la interromperanno. Gli effetti indesiderati più comuni che si possono manifestare con l’uso di Trastuzumab Emtansine sono: variazioni nei valori del fegato, sanguinamento (ad es. dal naso, dalle gengive, dalla vagina o dall’ano), ematomi insoliti, stanchezza, dolore e formicolio alle mani e ai piedi, mal di testa, disturbi gastrointesti-nali (nausea, vomito, diarrea e stitichezza).

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Il tipo e la frequenza di tali disturbi possono variare da persona a persona.Informare il medico o il farmacista se si dovesse presentare un qualsiasi effetto indesiderato.

Le reazioni correlate soprattutto alla prima infusione di Trastuzumab Emtansine sono: vampate, brividi, piressia, dispnea, broncospasmo, ipotensione e tachicardia.Solitamente, la maggior parte delle reazioni è di grado lieve e si risolve spontaneamente nell’arco di 24 ore.Le reazioni avverse più comuni correlate all’utilizzo di Trastuzumab Emtansine sono: aumento delle tran-saminasi, trombocitopenia, neuropatia periferica, emorragia, epistassi, fatigue, dolori muscolo scheletri-ci, cefalea, nausea, vomito, costipazione e diarrea.

Quali sono le possibili interazioni di trastuzumab emtansine?

Alcuni farmaci possono alterare il modo con cui Trastuzumab Emtansine agisce. Ciò può provocare un aumento di effetti indesiderati o una diminuzione della capacità di cura di Trastuzumab Emtansine.

In particolare, informare l’oncologo o il farmacista se si stanno assumendo o s’intendono assumere:• farmaciperfluidificareilsangue(es.Warfarin)eantiaggreganti(es.Clopidogrel)• farmaciantidepressivi(es.Nefazodone)• farmaciperHIV/AIDS(es.Atazanavir,Indinavir,Ritonavir,Saquinavir)• farmaciantinfettivi(es.Claritromicina,Telitromicina…)• farmaciantifungini(es.Ketoconazolo,Itraconazolo…)• farmaciantinausea(es.Aprepitant).Anche l’uso di alcuni integratori, prodotti erboristici o alimenti può interagire con Trastuzumab Emtan-sine. Ad esempio, il succo di pompelmo può aumentare il rischio di effetti collaterali e per questo il suo consumo durante la terapia con Trastuzumab Emtansine andrebbe evitato. Per ulteriori informazioni rivolgersi all’oncologo o al farmacista.

Il componente citotossico DM-1 è metabolizzato principalmente dal citocromo CYP3A4 e, in misura minore, dal CYP3A5; in particolare, i forti inibitori di CYP3A4 potrebbero aumentare i livelli plasmatici di DM-1 e, di conseguenza, la tossicità. Pertanto, onde evitare possibili interazioni, è bene evitare l’uso di Trastuzumab Emtansine in concomitanza agli inibitori di CYP3A4. Se l’uso concomitante non può essere evitato, Trastuzumab Emtansine va somministrato solo quando non vi è più presenza dell’inibitore di CYP3A4 nel circolo sistemico. Inoltre, il paziente va attentamente monitorato durante la terapia.

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come viene garantito che l’uso di trastuzumab emtansine sia sicuro ed efficace?

L’AIFA fornisce tutte le informazioni al personale sanitario per un utilizzo sicuro del farmaco. Trastuzumab Emtansine è inserito nella lista dei “Medicinali sottoposti a monitoraggio addizionale”. In questa lista compaiono tutti quei farmaci che l’AIFA tiene sotto controllo in maniera più attenta, per ga-rantirne un uso sicuro ed efficace. Nel caso in cui si dovesse presentare una reazione/effetto indesiderato, la persona può segnalarlo all’AI-FA compilando l’apposita scheda per il cittadino disponibile al link seguente:http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/modalit%C3%A0-di-segnalazione-delle-sospette-reazio-ni-avverse-ai-medicinali

Secondo la nuova normativa in materia di Farmacovigilanza, il produttore del farmaco deve presentare un rapporto periodico di gestione del rischio e di aggiornamento sulla sicurezza del farmaco.Trastuzumab Emtansine è un medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. AIFA raccomanda agli operatori sanitari di controllare sempre l’etichetta del farmaco prima della sua preparazione/somministrazione e di utilizzare sia il nome commerciale sia la nomenclatura INN per evi-tare confusione fra Trastuzumab Emtansine (Kadcyla®) e Trastuzumab (Herceptin®).Qualsiasi reazione avversa, nota e non nota, va segnalata alla Rete Nazionale di Farmacovigilanza me-diante apposita scheda per l’operatore sanitario disponibile al link seguente: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/modalit%C3%A0-di-segnalazione-delle-sospette-reazio-ni-avverse-ai-medicinali

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5X1000 AL CRO: COME FACCIO?Per destinare il 5x1000 al CRO, il contribuente dovrà scrivere nell’apposito spazio della dichiarazione dei redditi il Codice Fiscale del CRO, nella sezione Finanziamento della Ricerca Sanitaria.

Scrivi la tua firmaed inserisci il Codice Fiscaledel CRO di Aviano nell’apposito spazio

FAC SIMILE 730

FAC SIMILE MODELLO UNICO

Codice Fiscale CRO Aviano00623340932

GIORNO MESE ANNO

CONTRIBUENTECOGNOME (per le donne indicare il cognome da nubile) NOME SESSO (M o F)

DATA DI NASCITA COMUNE (o Stato estero) DI NASCITA PROVINCIA (sigla)

CODICE FISCALE(obbligatorio)

DATI ANAGRAFICI

Da consegnare unitamente alla dichiarazioneMod. 730/2014 al sostituto dʼimposta, alC.A.F. o al professionista abilitato, utilizzandolʼapposita busta chiusa contrassegnata suilembi di chiusura.

MODELLO 730-1 redditi 2013

Sostegno del volontariato e delle altre organizzazioni non lucrative di utilità sociale, delle associazioni di promozione sociale e delle associazioni e fondazioni riconosciute

che operano nei settori di cui all’art. 10, c. 1, lett a), del D.Lgs. n. 460 del 1997

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

AVVERTENZE Per esprimere la scelta a favore di una delle finalità destinatarie della quota del cinque per mille dellʼIRPEF, il contri-buente deve apporre la propria firma nel riquadro corrispondente. Il contribuente ha inoltre la facoltà di indicare anche il codice fiscaledi un soggetto beneficiario. La scelta deve essere fatta esclusivamente per una delle finalità beneficiarie.

Codice fiscale del beneficiario (eventuale)

Finanziamento della ricerca sanitaria

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FIRMA

Finanziamento della ricerca scientifica e della università

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


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Finanziamento delle attività di tutela, promozione e valorizzazione dei beni culturali e paesaggistici

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .FIRMA


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Sostegno delle attività sociali svolte dal comune di residenza

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Sostegno alle associazioni sportive dilettantistiche riconosciute ai fini sportivi dal CONI a norma di legge che svolgono una rilevante attività di interesse sociale

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


FIRMA

genziantrate

AVVERTENZE Per esprimere la scelta a favore di una delle istituzioni beneficiarie della quota dell'otto per mille dell'IRPEF, il contri-buente deve apporre la propria firma nel riquadro corrispondente. La scelta deve essere fatta esclusivamente per una delle istituzionibeneficiarie.La mancanza della firma in uno dei riquadri previsti costituisce scelta non espressa da parte del contribuente. In tal caso, la riparti-zione della quota dʼimposta non attribuita è stabilita in proporzione alle scelte espresse. La quota non attribuita spettante alle Assem-blee di Dio in Italia e alla Chiesa Apostolica in Italia è devoluta alla gestione statale.

In aggiunta a quanto indicato nellʼinformativa sul trattamento dei dati, contenuta nelle istruzioni, si precisa che i dati perso-nali del contribuente verranno utilizzati solo dallʼAgenzia delle Entrate per attuare la scelta.

In aggiunta a quanto indicato nellʼinformativa sul trattamento dei dati, contenuta nelle istruzioni, si precisa che i dati personalidel contribuente verranno utilizzati solo dallʼAgenzia delle Entrate per attuare la scelta.

SCELTA PER LA DESTINAZIONE DELL’OTTO PER MILLE DELL’IRPEF (in caso di scelta FIRMARE in UNO degli spazi sottostanti)

SCELTA PER LA DESTINAZIONE DEL CINQUE PER MILLE DELL’IRPEF (in caso di scelta FIRMARE in UNO degli spazi sottostanti)

LA SCELTA DELLA DESTINAZIONE DELLʼOTTO PER MILLE DELLʼIRPEF E QUELLA DEL CINQUE PER MILLE DELLʼIRPEF NON SONO IN ALCUN MODO ALTERNATIVE FRA LORO. PERTANTO POSSONO ESSERE ESPRESSE ENTRAMBE LE SCELTE

Scheda per la scelta della destinazione dell'8 per mille dell'IRPEF e del 5 per mille dell'IRPEF

Stato

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Chiesa cattolica

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Unione Chiese cristiane avventiste del 7° giorno

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Assemblee di Dio in Italia

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Chiesa Evangelica Valdese (Unione delle Chiese metodiste e Valdesi)

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Chiesa Evangelica Luterana in Italia

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Unione Comunità Ebraiche Italiane

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Sacra arcidiocesi ortodossa d’Italia ed Esarcato per l’Europa Meridionale

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Unione Buddhista Italiana

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Unione Induista Italiana

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Chiesa Apostolica in Italia

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Unione Cristiana Evangelica Battista d’Italia

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2

giorno mese anno

DATI DEL CONTRIBUENTE

FM

Sesso(barrare la relativa casella)

1 2 3 4 5 6 7

1 2

8

celibe/nubile coniugato/a vedovo/a separato/a divorziato/a deceduto/a tutelato/a minore

Riservato al liquidatore ovvero al curatore fallimentare

Domiciliofiscalediverso dallaresidenza

Dichiarazionepresentata perla prima volta

RESIDENZAANAGRAFICADa compilare solo se variata dal 1/1/2013 alla data di presentazionedella dichiarazione

Provincia (sigla)

Comune Provincia (sigla) Codice comune

Codice comune

Numero civico

Data di nascita

DOMICILIO FISCALEAL 31/12/2013


Comune Provincia (sigla) Codice comuneDOMICILIO FISCALEAL 01/01/2014

Codice fiscale (*)

Comune (o Stato estero) di nascita

TIPO DI DICHIARAZIONE

Provincia (sigla)

Indirizzo

C.a.p.Comune

MO

DEL

LO G

RATU

ITO

Tipologia (via, piazza, ecc.)

Frazione Data della variazione

Telefonoprefisso numero

Cellulare Indirizzo di posta elettronica

giorno mese anno

Immobili sequestrati esenti


Accettazione eredità giacente

Partita IVA (eventuale)

TELEFONO E INDIRIZZO DI POSTA ELETTRONICA

dal al

giorno mese anno giorno mese annoStato Periodo d’imposta

SCELTA PER LA DESTINAZIONEDELL’OTTO PERMILLE DELL’IRPEFper scegliere, FIRMARE inUNO SOLO dei riquadri

In aggiunta a quanto spiegato nell’informativa sul trattamento dei dati, si precisa che i dati personali del contribuente verranno utilizzati solo dall’Agenzia delle Entrate per attuare la scelta.

SCELTA PER LA DESTINAZIONE DEL CINQUE PERMILLE DELL’IRPEFper scegliere, FIRMARE inUNO SOLO dei riquadri.Per alcune delle finalità è possibile indicareanche il codice fiscaledi un soggetto beneficiario

Sostegno del volontariato e delle altre organizzazioni non lucrative di utilità sociale,delle associazioni di promozione sociale e delle associazioni e fondazioni riconosciute


. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


FIRMA


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Sostegno delle attività sociali svolte dal comune di residenza del contribuente

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FIRMA

FIRMA

Sostegno alle associazioni sportive dilettantistiche riconosciute ai fini sportivi dal CONI a norma di legge, che svolgono

una rilevante attività di interesse sociale

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


FIRMA

Finanziamento della ricerca scientifica e dell’università

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FIRMA

Finanziamento delle attività di tutela, promozionee valorizzazione dei beni culturali e paesaggistici

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .FIRMA


(*) Da compilare per i soli modelli predisposti su fogli singoli, ovvero su moduli meccanografici a striscia continua.

RESIDENTEALL’ESTERODA COMPILARE SE RESIDENTE ALL’ESTERO NEL 2013

2

1

Codice fiscale estero Stato estero di residenza

Stato federato, provincia, contea Località di residenza

Indirizzo

NAZIONALITÀ

Italiana

Estera

Codice dello Stato estero

QuadroRWRedditi Iva Studi di

settore Parametri IndicatoriQuadroVO

QuadroAC

Dichiarazioneintegrativa


(art. 2, co. 8-ter,DPR 322/98)

Dichiarazione integrativa a favore

EventieccezionaliCorrettiva

nei termini

Stato

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Chiesa cattolica

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


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. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Chiesa EvangelicaValdese (Unione delle Chiese metodiste e Valdesi)

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


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Sacra arcidiocesi ortodossa d’Italia edEsarcato per l’Europa Meridionale

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IN CASO DI SCELTA NON ESPRESSADA PARTE DEL CONTRIBUENTE, LA RI-PARTIZIONE DELLA QUOTA D’IMPOSTANON ATTRIBUITA SI STABILISCE IN PRO-PORZIONE ALLE SCELTE ESPRESSE.LA QUOTA NON ATTRIBUITA SPETTANTEALLE ASSEMBLEE DI DIO IN ITALIA E ALLA CHIESA APOSTOLICA IN ITALIA ÈDEVOLUTA ALLA GESTIONE STATALE.

Liquidazione volontaria

GIORNO MESE ANNO

CONTRIBUENTECOGNOME (per le donne indicare il cognome da nubile) NOME SESSO (M o F)

DATA DI NASCITA COMUNE (o Stato estero) DI NASCITA PROVINCIA (sigla)

CODICE FISCALE(obbligatorio)

DATI ANAGRAFICI

Da consegnare unitamente alla dichiarazioneMod. 730/2014 al sostituto dʼimposta, alC.A.F. o al professionista abilitato, utilizzandolʼapposita busta chiusa contrassegnata suilembi di chiusura.

MODELLO 730-1 redditi 2013

Sostegno del volontariato e delle altre organizzazioni non lucrative di utilità sociale, delle associazioni di promozione sociale e delle associazioni e fondazioni riconosciute


. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

AVVERTENZE Per esprimere la scelta a favore di una delle finalità destinatarie della quota del cinque per mille dellʼIRPEF, il contri-buente deve apporre la propria firma nel riquadro corrispondente. Il contribuente ha inoltre la facoltà di indicare anche il codice fiscaledi un soggetto beneficiario. La scelta deve essere fatta esclusivamente per una delle finalità beneficiarie.



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FIRMA

Finanziamento della ricerca scientifica e della università

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FIRMA

Finanziamento delle attività di tutela, promozione e valorizzazione dei beni culturali e paesaggistici

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FIRMA

Sostegno delle attività sociali svolte dal comune di residenza

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Sostegno alle associazioni sportive dilettantistiche riconosciute ai fini sportivi dal CONI a norma di legge che svolgono una rilevante attività di interesse sociale

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


FIRMA

genziantrate

AVVERTENZE Per esprimere la scelta a favore di una delle istituzioni beneficiarie della quota dell'otto per mille dell'IRPEF, il contri-buente deve apporre la propria firma nel riquadro corrispondente. La scelta deve essere fatta esclusivamente per una delle istituzionibeneficiarie.La mancanza della firma in uno dei riquadri previsti costituisce scelta non espressa da parte del contribuente. In tal caso, la riparti-zione della quota dʼimposta non attribuita è stabilita in proporzione alle scelte espresse. La quota non attribuita spettante alle Assem-blee di Dio in Italia e alla Chiesa Apostolica in Italia è devoluta alla gestione statale.

In aggiunta a quanto indicato nellʼinformativa sul trattamento dei dati, contenuta nelle istruzioni, si precisa che i dati perso-nali del contribuente verranno utilizzati solo dallʼAgenzia delle Entrate per attuare la scelta.

In aggiunta a quanto indicato nellʼinformativa sul trattamento dei dati, contenuta nelle istruzioni, si precisa che i dati personalidel contribuente verranno utilizzati solo dallʼAgenzia delle Entrate per attuare la scelta.

SCELTA PER LA DESTINAZIONE DELL’OTTO PER MILLE DELL’IRPEF (in caso di scelta FIRMARE in UNO degli spazi sottostanti)

SCELTA PER LA DESTINAZIONE DEL CINQUE PER MILLE DELL’IRPEF (in caso di scelta FIRMARE in UNO degli spazi sottostanti)

LA SCELTA DELLA DESTINAZIONE DELLʼOTTO PER MILLE DELLʼIRPEF E QUELLA DEL CINQUE PER MILLE DELLʼIRPEF NON SONO IN ALCUN MODO ALTERNATIVE FRA LORO. PERTANTO POSSONO ESSERE ESPRESSE ENTRAMBE LE SCELTE

Scheda per la scelta della destinazione dell'8 per mille dell'IRPEF e del 5 per mille dell'IRPEF

Stato

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Chiesa cattolica

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Chiesa Evangelica Valdese (Unione delle Chiese metodiste e Valdesi)

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Sacra arcidiocesi ortodossa d’Italia ed Esarcato per l’Europa Meridionale

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giorno mese anno

DATI DEL CONTRIBUENTE

FM

Sesso(barrare la relativa casella)

1 2 3 4 5 6 7

1 2

8

celibe/nubile coniugato/a vedovo/a separato/a divorziato/a deceduto/a tutelato/a minore

Riservato al liquidatore ovvero al curatore fallimentare

Domiciliofiscalediverso dallaresidenza

Dichiarazionepresentata perla prima volta

RESIDENZAANAGRAFICADa compilare solo se variata dal 1/1/2013 alla data di presentazionedella dichiarazione

Provincia (sigla)


Codice comune

Numero civico

Data di nascita



Comune Provincia (sigla) Codice comuneDOMICILIO FISCALEAL 01/01/2014

Codice fiscale (*)

Comune (o Stato estero) di nascita

TIPO DI DICHIARAZIONE

Provincia (sigla)

Indirizzo

C.a.p.Comune

MO

DEL

LO G

RATU

ITO

Tipologia (via, piazza, ecc.)

Frazione Data della variazione

Telefonoprefisso numero

Cellulare Indirizzo di posta elettronica

giorno mese anno

Immobili sequestrati esenti


Accettazione eredità giacente

Partita IVA (eventuale)

TELEFONO E INDIRIZZO DI POSTA ELETTRONICA

dal al

giorno mese anno giorno mese annoStato Periodo d’imposta

SCELTA PER LA DESTINAZIONEDELL’OTTO PERMILLE DELL’IRPEFper scegliere, FIRMARE inUNO SOLO dei riquadri


SCELTA PER LA DESTINAZIONE DEL CINQUE PERMILLE DELL’IRPEFper scegliere, FIRMARE inUNO SOLO dei riquadri.Per alcune delle finalità è possibile indicareanche il codice fiscaledi un soggetto beneficiario

Sostegno del volontariato e delle altre organizzazioni non lucrative di utilità sociale,delle associazioni di promozione sociale e delle associazioni e fondazioni riconosciute


. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


FIRMA


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Sostegno delle attività sociali svolte dal comune di residenza del contribuente

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Sostegno alle associazioni sportive dilettantistiche riconosciute ai fini sportivi dal CONI a norma di legge, che svolgono

una rilevante attività di interesse sociale

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FIRMA

Finanziamento della ricerca scientifica e dell’università

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Finanziamento delle attività di tutela, promozionee valorizzazione dei beni culturali e paesaggistici

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(*) Da compilare per i soli modelli predisposti su fogli singoli, ovvero su moduli meccanografici a striscia continua.

RESIDENTEALL’ESTERODA COMPILARE SE RESIDENTE ALL’ESTERO NEL 2013

2

1

Codice fiscale estero Stato estero di residenza

Stato federato, provincia, contea Località di residenza

Indirizzo

NAZIONALITÀ

Italiana

Estera

Codice dello Stato estero

QuadroRWRedditi Iva Studi di

settore Parametri IndicatoriQuadroVO

QuadroAC



(art. 2, co. 8-ter,DPR 322/98)

Dichiarazione integrativa a favore

EventieccezionaliCorrettiva

nei termini

Stato

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Chiesa cattolica

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Chiesa EvangelicaValdese (Unione delle Chiese metodiste e Valdesi)

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Sacra arcidiocesi ortodossa d’Italia edEsarcato per l’Europa Meridionale

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IN CASO DI SCELTA NON ESPRESSADA PARTE DEL CONTRIBUENTE, LA RI-PARTIZIONE DELLA QUOTA D’IMPOSTANON ATTRIBUITA SI STABILISCE IN PRO-PORZIONE ALLE SCELTE ESPRESSE.LA QUOTA NON ATTRIBUITA SPETTANTEALLE ASSEMBLEE DI DIO IN ITALIA E ALLA CHIESA APOSTOLICA IN ITALIA ÈDEVOLUTA ALLA GESTIONE STATALE.

Liquidazione volontaria

Codice Fiscale CRO Aviano 006 233 409 32

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Finito di stampare a marzo 2015

Il marchio FSC® identifica i prodotti contenenti legno proveniente da foreste gestite in maniera corretta e responsabile secondo rigorosi standard ambientali, sociali ed economici

Realizzato grazie al progetto di ricerca finalizzata Patient Education“Extending comprehensive cancer centers expertise in patient education: the power of partnership with patient representatives” RF-2010-2308141

Centro di Riferimento Oncologico di Aviano IRCCS - Istituto Nazionale TumoriVia Franco Gallini, 2 - 33081 Aviano (Pn)

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