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Faculdade de Farmácia
José Xavier do Nascimento Júnior
MODELOS EXPERIMENTAIS APLICADOS AO ESTUDO DA
FARMACODEPENDÊNCIA
Rio de Janeiro, 2017.
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José Xavier do Nascimento Júnior
MODELOS EXPERIMENTAIS APLICADOS AO ESTUDO DA
FARMACODEPENDÊNCIA
Trabalho de Conclusão de Curso apresentado à Faculdade de Farmácia da
Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos
necessários à obtenção do grau de bacharel em Farmácia
Orientadora: Profa. Dra.Virgínia Martins Carvalho
Rio de Janeiro
2017
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DEDICATÓRIA
Dedico esse trabalho a minha família,
que independente de qualquer coisa
me apoia e me incentiva a continuar.
Obrigado ao meu pai e à minha mãe
por me proporcionarem o estudo e a
profissão que tanto amo.
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AGRADECIMENTOS
Agradeço primeiramente aos meus pais, José e Ednalva, pela paciência e
apoio ao longo da vida, sem vocês eu não teria chegado até aqui e sem o amor eu
não teria forças para continuar. Agradeço aos meus irmãos, João e Elane, que já
estavam aqui quando eu cheguei. Irmã, obrigado pelo orgulho que você sente de
mim, te amo incondicionalmente. Irmão, não sei o que teria sido de mim sem você
nos momentos mais difíceis da minha vida, obrigado por me apoiar e torcer por mim
independentemente de qualquer coisa. Não larga a minha mão nunca, por favor.
Agradeço aos meus avós maternos pela torcida mesmo que há cerca de 2500
quilômetros de distância. Agradeço a minha avó paterna, Áurea, que acreditou em
mim e incentivou com as histórias do seu pai, que segundo ela, era farmacêutico e
conhecia todas as ervas das matas nordestinas. Aos meus familiares que não
sabem até hoje o que um farmacêutico faz, mas ainda assim acreditam no meu
potencial. Agradeço a minha orientadora, Virgínia, pelos ensinamentos e paciência.
Sem sua compreensão eu não teria conseguido. Obrigado pela disponibilidade e
conversas incentivadoras. Agradeço aos amigos queridos que se importam e se
fazem presente em todas as horas. Thaís, nossa amizade, que se fosse um
casamento estaria fazendo bodas de zinco, é um dos melhores acontecimentos da
minha vida, eu não seria eu sem você. Stella, obrigado pelo carinho de sempre,
agradeço todo dia o João ter te colocado em minha vida, te amo. Obrigado, Andrew,
pelo apoio ao enfrentar o glúten, a lactose e o mau humor. Obrigado, Nathany, pelo
incentivo, gargalhadas e companhia durante essa jornada, quero te ter por perto
para sempre! Kamilla, minha primeira amiga na faculdade, obrigado por estar
sempre presente e não deixar nossa amizade esfriar. Obrigado, tia Stael e tio Jael,
pela torcida e pelo carinho de sempre. Obrigado: Aline, Mariana, Pedro, Paula,
Arthur, Dênis, Lucas, Davi e todos os outros com quem eu tenho e tive o prazer de
conviver ao longo desses anos. Igor, seus conselhos e incentivos foram
fundamentais. Denise, Rita, Tatiana e todos do Laboratório de Análises Clínicas da
Maternidade Escola, meu 2016 não teria sido o mesmo sem vocês. Por fim,
obrigado, Lucas, por chegar e mostrar que a vida pode ser bem mais do ela já foi
nos últimos 25 anos. Sem você, seus incentivos e abraços eu não teria conseguido
terminar esse trabalho.
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“Todos os modelos estão
errados, mas alguns são úteis.”
(George Box)
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RESUMO
Nascimento Júnior, J. X. Modelos Experimentais Aplicados ao Estudo da
Farmacodependência. Rio de Janeiro, 2017. Trabalho de Conclusão de Curso
(Farmácia) – Faculdade de Farmácia, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio
de Janeiro, 2017.
Os modelos experimentais são fundamentais para entendimento de qualquer
patologia pois fornecem dados importantes para sua compreensão. No estudo da
farmacodependência, existem três principais modelos utilizados em pesquisas. A
auto-administração baseada no paradigma do condicionamento operante, a
preferência condicionada por lugar (CPP) e a sensibilização comportamental. Além
desses modelos clássicos existem outros que melhoram ou adaptam esses mesmos
modelos de forma que os resultados se aproximem da realidade. O enriquecimento
ambiental é uma adaptação desses três modelos que demonstra relevância pois
permite aproximar os animais da sua natureza além de permitir uma maior
aproximação da realidade psicossocial humana. O estudo da farmacodependência
em humanos passa por questões éticas e por isso a necessidade de utilizar e
entender os modelos existentes. A extrapolação dos estudos animais para o
fenômeno biopsicossocial humano é importante para evidenciar a relevância dos
trabalhos e compreensão da farmacodependência em humanos.
Palavras chaves: Auto-administração, CPP, Sensibilização, Adicção,
farmacodependência
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LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS
ATV Área Tegumentar Ventral
CPA Conditioned Place Aversion ou Aversão Condicionada por Lugar
CPF Córtex Pré-Frontal
CPP Conditioned Place Preference ou Preferência Condicionada por Lugar
DA Dopamina
EA Enriquecimento Ambiental
LC Locus Cereleus
NAcc Núcleus accumbens
OMS Organização Mundial da Saúde
SL Sistema Límbico
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LISTA DE FIGURAS
Figura 1 – Confinamento em gaiolas e Rat Park 13
Figura 2 – Foto do confinamento em gaiolas 14
Figura 3 – Rat Park 14
Figura 4 – Sistema nervoso central 19
Figura 5 – Estruturas do sistema límbico 21
Figura 6 – Principais estruturas do sistema límbico 22
Figura 7 – Sistema mesolímbico de recompensa 23
Figura 8 – Caixa de Skinner 34
Figura 9 – Câmara de Preferência Condicionada por Lugar (CPP) 39
Figura 10 – Câmara de treinamento e de testes 40
Figura 11 – Escolha forçada e escolha não-forçada 41
Figura 12 – Estudo parcial e estudo imparcial 42
Figura 13 – Avaliação da atividade motora do animal e gráfico da sensibilização
comportamental 46
Figura 14 – Esquema representando o enriquecimento ambiental 47
Figura 15 – Labirinto de cruz elevado 55
Figura 16 – Gráfico que mostra a produção de CPP em humanos após
administração de anfetamina 59
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SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO ...................................................................................................... 11
2. OBJETIVOS .......................................................................................................... 16
2.1 Objetivo Geral .................................................................................................. 16
2.2 Objetivos Específicos ....................................................................................... 16
3. MATERIAIS E MÉTODOS..................................................................................... 17
4. RESULTADOS E DISCUSSÃO ............................................................................. 18
4.1 A neurobiologia da adicção .............................................................................. 18
4.2 O condicionamento operante ........................................................................... 29
4.3 A preferência condicionada por lugar ............................................................... 38
4.4 A sensibilização comportamental ..................................................................... 44
4.5 Modelos alternativos ........................................................................................ 47
4.5.1 Enriquecimento Ambiental ......................................................................... 47
4.5.3 Evidências experimentais da síndrome de retirada ................................... 52
4.6 Extrapolação dos estudos animais para o fenômeno biopsicossocial humano 56
5. CONCLUSÃO ........................................................................................................ 63
6. REFERÊNCIAS ..................................................................................................... 64
11
1. INTRODUÇÃO
Substâncias que produzem alterações comportamentais são utilizadas há
milhares de anos. O consumo dessas substâncias, porém, tem ocasionado diversos
problemas sociais e de saúde e neste caso, a dependência é a implicação de saúde
de maior impacto.
A farmacodependência pode ser definida como um conjunto de sintomas que
apontam que um indivíduo continua utilizando sem controle uma substância apesar
dos problemas significativos associados a seu uso (O’Brien, 2005). A Organização
Mundial da Saúde (OMS) ainda define que a dependência se refere tanto aos
elementos físicos como os psicológicos, sendo o psicológico ou psíquico referente à
experiência deficiente no controle do uso da substância e o físico ou fisiológico como
os sintomas de tolerância ou abstinência (OMS, 2007).
A definição de O’Brien (2005) é a mesma encontrada no Manual Diagnóstico
e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM-IV) que ainda acrescenta que a
dependência é definida como um grupamento de três ou mais sintomas que ocorram
a qualquer momento num período de doze meses. A Classificação Internacional de
Doenças e Problemas Relacionados à Saúde (CID-10) por sua vez acrescenta que
três ou mais manifestações ocorridas por pelo menos um mês devem ter ocorrido
juntas de forma repetida dentro do período de doze meses.
Segundo a DSM-IV, na dependência há um padrão de autoadministração
repetida que comumente resulta em tolerância, abstinência e consumo compulsivo
da droga. A tolerância é definida como a redução da resposta à droga depois de
administrações prolongadas ou a necessidade de crescentes quantidades da
substância para atingir o efeito desejado (O’Brien, 2005). Os sintomas de
dependência são similares entre as várias categorias de substâncias, mas, para
certas classes, alguns sintomas são menos salientes e, em uns poucos casos, nem
todos os sintomas se manifestam.
A CID-10 e a DSM-IV se basearam no conceito de síndrome de dependência
para desenvolver os critérios de dependência de drogas. Ambas elaboraram seus
critérios em características comuns, são elas: (1) tolerância; (2) abstinência e alívio
de sintomas pelo uso; (3) craving (estado de fissura) e falta de controle; e saliência
12
de comportamento. Todos os critérios são equivalentes na DSM-IV e na CID-10
porém são divididos de formas diferentes.
A dependência por muitos anos foi considerada uma deficiência de caráter
(McKim, 2004) e só com os estudos experimentais foi possível desconstruir todos
esses aspectos e de fato provar que trata-se de uma doença.
Em âmbito experimental a neurobiologia da dependência se baseia
principalmente nos estudos em modelos animais, tais modelos constituem
importante ferramenta para estudar as bases comportamentais e biológicas da
dependência, pois permitem investigar parâmetros cerebrais envolvidos nestes
transtornos (Koob, 2003).
Embora não exista um modelo animal único para avaliação de todas as
características da dependência, tais modelos permitem a comparação dos efeitos
comportamentais com marcadores neuromoleculares. É possível ainda mimetizar em
laboratório condições ambientais específicas que podem ser importantes para
compreensão do desenvolvimento da dependência, ou seja, esse tipo de
metodologia permite elaborar situações extremamente controladas em laboratório
que simulem situações naturais (Garcia-Mijares & Silva, 2006; Planeta et al., 2007;
Koob, 2000). Atualmente os modelos mais comumente utilizados se baseiam em
dois conceitos: (1) auto-administração também chamada de condicionamento
operante e (2) preferência condicionada por lugar (CPP).
O condicionamento operante é descrito como a ocorrência de estímulo
resultado de um comportamento operante. O animal é treinado a emitir uma
resposta instrumental, como pressionar uma barra, condicionada à auto-
administração (possibilitada pela introdução cirúrgica de um cateter endovenoso) de
uma substância (Garcia-Mijares & Silva, 2006; Planeta et al., 2007). O modelo de
preferência condicionada por lugar (CPP) consiste na utilização de uma caixa com
dois ou três compartimentos que possuam características neutras e distintas, sendo
um dos compartimentos pareado com a substância. Após as sessões de
condicionamento, é permitido ao animal explorar livremente o ambiente e a
permanência significante no ambiente anteriormente pareado com a droga indica
que o estímulo ambiental adquiriu propriedades reforçadoras (Planeta et al., 2007).
13
No entanto, diferentes abordagens devem ser empregadas e validadas,
considerando que a farmacodependência é um transtorno psiquiátrico de etiologia
multifatorial.
Além dos dois modelos citados anteriormente, podemos ainda obter
experimentalmente a sensibilização comportamental. Estudos demonstram que a
administração repetida de substâncias que causam dependência produz um
aumento na atividade locomotora (Post & Contel, 1983; Robinson & Becker, 1986). A
sensibilização comportamental então pode ser caracterizada como o aumento de um
comportamento (como a atividade locomotora, comportamento rotacional e
comportamento estereotipado) nos animais em decorrência da administração de
determinada substância (Robinson & Berridge, 2000).
Apesar dos modelos animais serem adotados extensivamente no estudo da
neurobiologia da dependência existem limitações que dificultam a extrapolação dos
estudos em animais para humanos. No final da década de 70, Alexander et al.
(1978) compararam o comportamento de autoadministração de morfina em ratos
utilizando dois modelos de ambiente distintos (Figura 1), o primeiro foi o
confinamento em gaiolas (modelo adotado atualmente na maioria dos biotérios)
(Figura 2) e o segundo um modelo ambiental enriquecido onde os animais tinham
distratores e podiam conviver em grupos maiores sem confinamento, este segundo
modelo foi chamado de Rat Park (Figura 3) ou Parque dos Ratos. Os resultados
demonstraram que os animais em modelo de confinamento em gaiolas consumiam
mais morfina do que os animais no modelo ambiental enriquecido (Rat Park).
Figura 1 – Confinamento em gaiolas e Rat Park.
14
Fonte: < http://www.stuartmcmillen.com/comics_pt/ratolandia/>. Acesso em 23 de novembro de 2016.
Nota: Ao lado esquerdo a representação do Rat Park (com enriquecimento ambiental e a convivência
com outros animais) e ao lado direito o modelo adotado atualmente na maioria dos biotérios (os
animais ficam totalmente confinados).
Figura 2 – Foto do confinamento em gaiolas.
Fonte: <http://www.brucekalexander.com/articles-speeches/rat-park/148-addiction-the-view-from-rat-
park> Acesso em 23 de novembro de 2016.
Nota: Imagem das gaiolas onde os animais ficam totalmente confinados.
Figura 3 – Rat Park.
15
Fonte: <http://www.brucekalexander.com/articles-speeches/rat-park/148-addiction-the-view-from-rat-
park> Acesso em 23 de novembro de 2016.
Nota: Imagem do Rat Park, onde há um enriquecimento ambiental.
Esses resultados mostram a dificuldade de se estudar a farmacodependência
sendo que os modelos experimentais devem contemplar fatores associados à droga,
ao indivíduo e ao meio ambiente.
Diante da complexidade deste distúrbio psiquiátrico de difícil diagnóstico e
tratamento e da possibilidade da adoção de modelos experimentais para o estudo de
tal distúrbio se justifica revisar os modelos animais disponíveis para o estudo da
farmacodependência e realizar uma análise crítica sobre a aproximação de tais
modelos com a realidade clínica.
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2. OBJETIVOS
2.1 Objetivo Geral
Revisar e descrever os modelos de comportamento animal adotados no
estudo da farmacodependência.
2.2 Objetivos Específicos
Tendo a farmacodependência como foco central desse trabalho os objetivos
específicos foram:
Levantar e descrever os modelos animais clássicos, (1)
condicionamento operante, (2) preferência condicionada por lugar e (3)
sensibilização comportamental.
Levantar e descrever os estudos sobre os modelos animais
alternativos.
Discutir as limitações de extrapolação dos modelos animais para
humanos.
17
3. MATERIAIS E MÉTODOS
Foi realizada revisão da literatura nas bases de dados MEDLINE, SciELO,
Science Direct, PubMed, Scopus, Web of Science, utilizando as palavras-chaves em
inglês: “addiction animal models”, “neurobiology addiction”, “drug self-administration”,
“conditioned place preference”, "drugs sensibilization addiction" e em português:
“vício modelo animal”, “neurobiologia dependência”, “farmacodependência”,
“autoadministração drogas”, “preferência condicionada por lugar”, “sensibilização
comportamental”. Foi adotado como critério de busca os artigos publicados a partir
de 1960 até 2016 por englobar o período anterior e posterior aos primeiros
experimentos utilizando enriquecimento ambiental.
Foram também revisadas as listas de referências dos artigos incluídos, de
revisões da literatura e livros relacionados ao tema foram pesquisados
manualmente.
18
4. RESULTADOS E DISCUSSÃO
4.1 A neurobiologia da adicção
Somente a partir da segunda metade do século XIX e início do século XX as
relações entre corpo e mente e entre razão e emoção passaram a ser investigadas
no âmbito teórico de outros saberes como a psicologia, a psicanálise e a biologia. O
interesse científico dirigido para os processos cognitivos levou ao desenvolvimento
da chamada “revolução cognitiva” e a partir disso foi possível propor mecanismos
envolvidos na percepção, atenção e memória. Mais recentemente a partir do
desenvolvimento de novas técnicas de pesquisa em neurofisiologia e neuroimagem
ampliou-se o interesse pelo estudo das bases neurais dos processos envolvidos nas
emoções a partir da caracterização e investigação do sistema límbico (SL)
(Esperidião-Antonio et al., 2008).
O primeiro mapeamento das funções cerebrais foi proposto por Pierre Paul
Broca a partir de observações de pacientes com danos cerebrais, nessas
observações foi possível identificar o lobo límbico o qual compreende um anel
composto por um contínuo de estruturas corticais situadas na face medial e inferior
do cérebro (Damasio et al., 1994).
Apesar da denominação sistema límbico ainda ser usada para designar
componentes envolvidos nos circuitos cerebrais das emoções, tal categorização
sofre com divergências entre vários autores. Assim, em substituição e ampliação da
ideia do SL, deve-se propor a concepção dos sistemas de emoções, os quais
albergam os díspares circuitos e as redes neuronais correlacionáveis aos estados
tipificados como emoção. O sistema das emoções parece estar organizado em
redes, nestas não existem componentes morfofuncionais regulatórios mais
pronunciados, todos desempenham papeis regulatórios parecidos. Dessa forma
entende-se que existe uma integração de seus componentes de uma forma
complexa, não-hierárquica, a qual necessita ser mais bem explicada (Esperidião-
Antonio et al., 2008).
19
A sensação de recompensa (prazer, satisfação) e de punição (desgosto,
aversão) são as emoções mais primitivas e estudadas pelos neurofisiologistas e
para cada uma delas já foi caracterizado um circuito encefálico especifico
(Esperidião-Antonio et al., 2008). O centro de recompensa está relacionado,
principalmente, ao feixe prosencefálico medial – nos núcleos lateral e ventromedial
do hipotálamo-, havendo conexão com o septo, a amigdala, algumas áreas do
tálamo e os gânglios da base (Damasio et al., 1994; Guyton, 2006).
A anatomia e a função cerebral são fundamentais para compreender as
regiões envolvidas na farmacodependência. O sistema nervoso central é composto
pelo cérebro e pela medula espinhal, sendo está última responsável por controlar as
ações reflexas e retransmitir as informações sensoriais e motoras entre o corpo e o
cérebro. A região cerebral que se conecta com a medula é chamada de
rombencéfalo e é composta pelo mielencéfalo (medula) e pelo metencéfalo (ponte e
cerebelo) (OMS, 2007).
A medula é indispensável para manutenção da vida e controla diversos
processos fisiológicos como respiração, batimentos cardíacos e fluxo sanguíneo,
além disso a medula possui receptores para drogas opióides e esse é o motivo pelo
qual essas drogas podem causar depressão respiratória e morte. Acima do
rombencéfalo está o mesencéfalo (Figura 4) que possui áreas extremamente
importantes na farmacodependencia.
Figura 4 – Sistema nervoso central.
20
Fonte: OMS, 2007
Nota: Região do rombemcéfalo composto pelo mielencéfalo e metencéfalo.
A área tegumentar ventral (ATV) é uma dessas áreas e é rica em corpos
celulares dopaminérgicos que se projetam para o sistema límbico e regiões do
prosencéfalo. A ATV está envolvida na sinalização da importância de estímulos
críticos para a sobrevivência, como os associados a alimentação e reprodução.
Muitas substâncias que causam farmacodependência proporcionam efeitos intensos
nessa região cerebral, pois ao sinalizar ao cérebro que as substâncias psicoativas
são importantes numa perspectiva motivacional acabam contribuindo para a
dependência (OMS, 2007). As projeções dopaminérgicas da ATV para o núcleus
accumbens são chamadas de sistema dopaminérgico mesolímbico e é o sistema
neurotransmissor mais estudado e associado no potencial de produção de
dependência das drogas psicoativas (Wise, 1998).
O córtex é outra região cerebral que está envolvida na farmacodependência,
desde os efeitos sobre as sensações e percepções, até os comportamentos e
pensamentos complexos envolvidos na fissura por drogas e no uso descontrolado
de substância. Abaixo do córtex estão outras estruturas importantes. Os gânglios da
base são estruturas envolvidas em comportamentos motores voluntários consistindo
no caudado, no putâmen, no globo pálido e na amígdala (sendo a amígdala também
parte do sistema límbico). O caudado e o putâmen juntos são conhecidos como
21
striatum. Abaixo do striatum está a área-chave para a dependência de substâncias e
motivação, conhecida como o núcleus accumbens (NAcc) (OMS, 2007).
Figura 5 – Estruturas do sistema límbico
Fonte: Esperidião-Antônio, 2007
Nota: Imagem neuroanatômica.
O núcleus accumbens é uma área muito importante e está envolvida na
motivação e aprendizado, além de sinalizar o valor motivacional do estímulo
(Robbins & Everitt, 1996; Cardinal et al., 2002).
Outra região relevante para a neurociência da dependência é o sistema
límbico (SL) citado anteriormente (Figura 6). Em acréscimo às definições de
Esperidião-Antonio et al. (2008) pode-se dizer que o SL tem papel vital no
desenvolvimento da dependência e interage com o córtex e o núcleus accumbens. E
ainda que as estruturas essenciais do sistema límbico são o hipocampo, que tem
papel importante na memória, e a amígdala, que é crítica na regulação emocional.
Todas essas áreas recebem informações sensoriais de outras áreas cerebrais para
auxiliar a coordenação de respostas emocionais e comportamentais apropriadas aos
estímulos externos (OMS, 2007).
22
Figura 6 – Principais estruturas do sistema límbico.
Fonte: OMS, 2007
O processo de adicção pode ser definido como uma excessiva, forte e
duradoura tendência de se envolver em algum comportamento que produzam prazer
em um padrão caracterizado pela dificuldade de autocontrole e continuidade do uso
apesar das consequências prejudiciais (Goodman, 2008). Diversos fatores
individuais e ambientais influenciam se um indivíduo se tornará ou não um
dependente após experimentar determinada substância que causa
farmacodependência. Em geral essas susbtâncias promovem uma sensação de
prazer como efeito crítico para estabelecimento da dependência. Essa dependência
em si é gerada pela necessidade constante de ativação do sistema de recompensa
(Kosten & George, 2002).
Os vícios incluem a dependência de substâncias psicoativas, bulimia (Bulik,
1987; Hudson et al., 1987), vício em jogos de azar (McCormick et al., 1984; Ramirez
et al., 1984), vício em sexo (Kruesi et al., 1992; Kafka et al., 1994), em comprar e
outras condições que induzam comportamentos que gerem prazer ou diminuam
efeitos dolorosos (Goodman, 2008).
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O processo pode ser entendido ainda como a deficiência em três sistemas
funcionais: (1) a motivação-recompensa, (2) o sistema de regulação, e (3) a inibição
comportamental. O sistema motivação-recompensa quando prejudicado proporciona
ao indivíduo estados de insatisfação, vazio, irritação, tensão, anedonia
(incapacidade de sentir prazer), inquietação, entre outros. Isso se dá ao fato do
sistema ser mais fortemente reforçado. Já o sistema de regulação quando
prejudicado ocasiona uma maior aversão a situações e sentimentos negativos que é
mais fortemente reforçado (reforço negativo). Essas duas situações têm como
consequência a deficiência na inibição comportamental, ou seja, se torna cada vez
mais difícil o indivíduo resistir ao vício (Goodman, 2008).
O sistema de recompensa é então o ponto chave para o desenvolvimento da
farmacodependência. Muitas drogas de abuso como as anfetaminas, cocaína,
heroína, nicotina, cannabis e álcool, enquanto possuem diferentes alvos moleculares
e possuem seus efeitos mediado por diversos tipos de neurotransmissores em
diferentes regiões cerebrais, tem todas elas algo em comum: A ativação do sistema
de recompensa mesolímbico. Esse sistema gera um sinal na ATV que resulta na
liberação de dopamina (DA) na região do núcleus accumbens (NAcc) (Figura 7)
(Berke & Hyman, 2000; Everitt et al., 2001; Kosten & George, 2002).
Figura 7 – Sistema mesolímbico de recompensa.
Fonte: Kosten & George, 2002.
Nota: PFC = Córtex Pré-Frontal ou CPF; NAcc = Núcleus Accumbens; VTA = Área Tegumentar
Ventral ou ATV; LC = Locus Cereleus. Quando os opióides (por exemplo) estimulam os receptores
24
opióides no cérebro, células da ATV produzem dopamina e liberam-na no NAcc, dando a sensação
de prazer. O feedback do CPF para a ATV ajuda a não obter prazer em ações que não sejam
seguras ou que sejam imprudentes. Esse feedback parece estar comprometido em indivíduos que se
tornam adictos. O Locus cereleus é uma área do cérebro que parece ter uma grande importância na
dependência. O artigo explica bem o envolvimento do LC na dependência, sugiro inserir essa figura
depois de escrever sobre isso.
Por exemplo, os opioides de uso terapêutico são prescritos para alivio de dor
intensa, mas quando esses opióides ativam o sistema de recompensa mesolímbico,
eles podem motivar o uso repetitivo da substância apenas por prazer (Kosten &
George, 2002). Além disso, há evidencias que mostram que a integridade do NAcc,
a inervação dopaminérgica em particular, é necessária para a autoadministração de
drogas (Koob, 1992; McBride et al.,1999).
A função principal do NAcc tem sido proposta como a tradução da informação
de carga emocional em ação dirigida (Cardinal et al., 2002; Mogenson et al., 1980;
Phillips et al., 1991). A administração de drogas de abuso (Goodman, 2008; Brody
et al., 2004), ou a ingestão de alimentos (Avena et al., 2006; Hajnal et al., 2001), e
comportamentos sexuais (Balfour et al., 2004; Goodman, 2008; Kosten & George,
2002) estão associados com o aumento dos níveis intra-sináptico de dopamina (DA)
no núcleus accumbens (NAcc).
Outras regiões cerebrais criam recordações e/ou memórias associadas as
sensações de prazer. Essas memórias são chamadas de associações
condicionadas e promovem o craving (forte desejo com fissura) pela droga quando o
indivíduo farmacodependente se encontra em determinada circunstâncias,
ambientação ou encontra determinada pessoa que estão associadas a sensação de
prazer durante o uso da droga. Há dois importantes resultados clínicos: a tolerância
(necessidade de doses cada vez maiores para se produzir o efeito inicial quando se
começou a consumir a substância) e a abstinência (susceptibilidade do efeito de
retirada) (Kosten & George, 2002).
O efeito de retirada ocorre apenas em indivíduos que desenvolveram
tolerância e isso ocorre porque as células que possuem receptores para
25
determinada substância se tornam menos responsivas à estimulação. Como
exemplo, sabe-se que são necessárias doses cada vez maiores de opióides para se
estimular a ATV no sistema de recompensa mesolímbico para se liberar a mesma
quantidade de dopamina no NAcc, ou seja, são necessárias doses cada vez maiores
de opióides para se produzir a mesma sensação de prazer das primeiras
administrações (Kosten & George, 2002).
Em adição a isso, sabe-se que a dependência aos opióides e alguns sintomas
de retiradas mais proeminentes acontecem por modificações em outro importante
sistema cerebral que envolve uma área na base cerebral chamada Locus Ceruleus
(LC) (Kosten & George, 2002).
Na neurofisiologia normal os neurônios no LC produzem noradrenalina (NA) e
distribuem-na em outras regiões do cérebro que estimula a vigília, a respiração, a
pressão sanguínea, o sistema de alerta entre outras funções. Quando opioides se
ligam aos receptores opioides (mu) no LC, eles suprimem a liberação neuronal de
NA, resultando em sonolência, respiração reduzida e pressão sanguínea baixa que
são efeitos característicos de intoxicação por opioides. Com a exposição repetida, os
neurônios do LC se ajustam aumentando sua atividade, ou seja, há liberação normal
de NA e o indivíduo se sente “normal”. Quando o opióide é retirado, a supressão no
LC não ocorre mais e por essa razão os neurônios liberam uma excessiva
quantidade de NA desencadeando tremores, ansiedade, câimbras musculares,
diarreia (Kosten & George, 2002).
Outras regiões cerebrais contribuem para a síndrome de retirada, incluindo o
sistema mesolímbico. Por exemplo, a tolerância a opióides que reduz a liberação de
dopamina pelo ATV no NAcc pode “impedir” o paciente de obter prazer em
atividades recompensadoras como comer (Kosten & George, 2002).
Em resumo, já é conhecido que o prazer vem da ativação do sistema de
recompensa mesolímbico que é o grande responsável pela continuação do uso no
estágio inicial da adicção. Em sequência, a exposição repetida à droga induz
mecanismos cerebrais de dependência que promovem os eventos aversivos durante
a abstinência. A continuação do uso causa mais mudanças cerebrais. Recentes
26
estudos geraram diversos modelos para explicar como as drogas causam
modificações cerebrais que causam adicção. Na realidade o processo de adicção é
uma mistura de todos esses modelos incluindo diversos outros fatores.
O modelo de mudança de setpoint possui diversas variações que são
baseadas na alteração neurobiológica dos neurônios dopaminérgicos na ATV e os
neurônios noradrenérgicos no LC durante as primeiras fases de retirada e
abstinência. A ideia básica é que o abuso da droga altere biologicamente e
fisiologicamente o limiar (ou linha de base). Ou seja, é como se as modificações
cerebrais alterassem os valores de normalidade. Uma variação por Koob & LeMoal
(2001) é baseada na ideia de que os neurônios do sistema de recompensa
mesolimbico são naturalmente configurados para liberar dopamina suficiente no
NAcc para produzir um nível normal de prazer. Koob & LeMoal sugerem que os
opióides causem adicção por desencadear um ciclo vicioso de modificações desse
setpoint de forma que a liberação de dopamina é diminuída quando atividades
prazerosas corriqueiras ocorrem ou os opióides não estão presentes. De forma
similar, a modificação do setpoint ocorre no LC, mas na direção oposta, de forma
que a liberação de noradrenalina é aumentada durante a retirada como já foi
descrita acima (Kosten & George, 2002).
Uma forma específica de como os neurônios dopaminérgicos se tornam
disfuncionais é relativo a uma alteração na linha de base dos seus níveis de
atividade elétrica e liberação de dopamina (Grace, 2000). Nessa segunda variação
de modelo de mudança de setpoint, os níveis do estado de repouso é um resultado
de dois fatores que influenciam a quantidade de dopamina em repouso no NAcc: A
excitação dos neurônios corticais e os autoreceptores que bloqueiam a liberação de
dopamina quando esta está em excesso (Kosten & George, 2002). O glutamato é o
mais importante neurotransmissor excitatório do sistema nervoso central. Seus
receptores podem ser divididos em dois grupos, os ionotrópicos (fluxo de Ca2+ e
Na+) e metabotrópicos (acoplados a proteína G). A neurotransmissão ocorre quando
o glutamato ativa os receptores e modifica o estado eletroquímico da membrana
(Ruggiero et al., 2011). A neurotransmissão glutamatérgica então promove a
liberação de dopamina pelos neurônios dopaminérgicos no ATV. A ativação dos
27
receptores opióides pela heroína ou outras drogas similares a heroína inicialmente
ultrapassa esses bloqueios de liberação e permitem uma grande liberação de DA no
NAcc. Com o uso repetitivo, o cérebro responde a essa liberação excessiva
aumentando o número e a força desses bloqueios nos neurônios dopaminérgicos no
ATV. Eventualmente, esse aumento dos autoreceptores de bloqueio inibem a
liberação basal de repouso da dopamina. Quando isso ocorre, os indivíduos
farmacodependentes necessitam de mais heroína para atingir a liberação basal de
repouso de dopamina. Quando há interrupção no uso, a privação de dopamina
resulta em disforia (dor, agitação, mal-estar) e outros sintomas da retirada que pode
levar a recaídas (Kosten & George, 2002).
A terceira variação na modificação de setpoint tem como foco a sensibilidade
ao ambiente que desencadeia o desejo e o craving mais que o reforço e a retirada
(Breiter et al., 1997; Robinson & Berridge, 2000). Durante o período que a droga não
está disponível aos indivíduos farmacodependentes, seus cérebros lembram da
droga, e o desejo ou craving pela droga pode ser o maior fator que leva à recaída. O
craving pode representar o aumento da atividade dos neurotransmissores
excitatórios corticais (glutamato) que se dirigem às atividades de repouso dos
neurônios dopaminérgicos da ATV e também se dirigem aos neurônios
noradrenérgicos do LC. Quando a atividade glutamatérgica aumenta, a dopamina é
liberada do ATV, levando ao desejo pela droga ou craving e quando a noradrenalina
é liberada do LC, leva ao aumento dos sintomas de retirada. Essa teoria sugere que
essa via excitatória do córtex cerebral é hiperativa no vício da heroína e que a
redução de sua atividade seria terapêutica. Utilizando esses dados, foi sugerido o o
potencial terapêutico do fármaco lamotrigina e compostos relacionados chamados
de antagonistas de aminoácidos excitatórios (Kosten & George, 2002).
Além disso, receptores de glutamato já foram relacionados aos efeitos
comportamentais dos psicoestimulantes (Kim & Vezina, 1998; Vezina & Kim, 1999;
Swanson et al., 2000) e a administração repetida de cocaína aumenta a
concentração de glutamato no NAcc (Smith et al., 1995; Pierce et al., 1996). O
receptor de glutamato metabotrópico do tipo 5 (mGlur5) é altamente expresso no
NAcc (Tallaksen-Greene et al., 1998), e a administração repetitiva aumenta os níveis
28
de mRNA do receptor no NAcc e no striatum dorsolateral (Ghasemzadeh et al.,
1999). Chiamulera et al. (2001) acrescenta ainda que camundongos mutantes para
esse receptor não apresentaram alteração da atividade locomotora, além de não
apresentarem também propriedades de reforço da cocaína. Ao usar um antagonista
do receptor, Chiamulera et al. mostraram que a autoadministração de cocaína
diminuiu de forma dose-dependente nos animais sem a mutação. Foi avaliado ainda
o efeito da cocaína nos níveis de DA no NAcc, e concluiu-se que na ausência do
receptor a liberação de dopamina fica inalterada. É possível que o glutamato atue de
forma sinérgica com os neurônios mesolímbicos dopaminérgicos. A administração
aguda de cocaína aumenta os níveis extracelulares de dopamina (Parson & Justice,
1993) e glutamato (Smith et al., 1995) no NAcc e esses efeitos são aumentados
depois de administrações repetidas da droga. Como sugerido para a atividade
locomotora (Vezina & Kim, 1999), os subtipos de mGluR expresso pelas projeções
neuronais do NAcc provavelmente interagem com inputs dopaminérgicos através de
sinalizações intracelulares que influenciam os efeitos reforçadores da cocaína
(Chiamulera et al., 2001)
No processo de adicção vários mecanismos nas vias cerebrais do LC e ATV-
NAcc podem estar operando. A via excitatória cortical produz pouca resposta na
ATV durante o estado de repouso, levando a reduções de dopamina na região.
Porém, quando os adictos são expostos a situações que produzam craving, a via
glutamatérgica pode suficientemente ativar o aumento de dopamina e estimular o
desejo de forma bastante pronunciada, além disso pode aumentar ainda a liberação
de norepinefrina do LC para produzir o estado de disforia que propicia a recaída e a
manutenção da adicção (Kosten & George, 2002).
Existe ainda o modelo de déficit cognitivo que propõe que os indivíduos que
desenvolvem adicção possuem anormalidade em uma área do cérebro chamada
córtex pré-frontal (CPF). Essa região do cérebro é importante para regulação do
julgamento, planejamento e outras funções executivas. Para superar os impulsos de
recompensa imediata em razão de objetivos mais importantes ou até recompensas
de longo prazo, o CPF envias sinais inibitórios para os neurônios dopaminérgicos do
sistema de recompensa mesolímbico. O modelo propõe então que há um
29
comprometimento nessa comunicação entre as duas regiões cerebrais em
indivíduos farmacodependentes e como resultado eles possuem redução na
habilidade de usar o julgamento para suprimir os impulsos evitando o consumo da
droga. Consistentemente com esse modelo, fármacos estimulantes como a
metanfetamina parecem danificar um circuito cerebral específico – o giro
frontoestriatal - que carreia sinais inibitórios do CPF para o sistema de recompensa
mesolímbico (Rusyniak, 2012). O modelo de déficit cognitivo pode explicar as
observações clínicas de que a adicção à heroína é mais severa em indivíduos com
desordens de personalidade antissocial – uma condição que é independentemente
associada com déficit do CPF (Raine et al., 2000). Em contraste aos estimulantes, a
heroína aparentemente danifica o CPF mas não o giro frontoestriatal. Além disso,
indivíduos que se tornam adictos à heroína podem ter algum dano no CPF
independente do abuso de opioides, ou herdados de origem genética ou causado
por algum outro fator ou evento. Esse dano pré-existente no CPF predispõe esses
indivíduos a impulsividade e falta de controle, e os danos adicionais causado pelo
abuso de heroína pode aumentar a gravidade desses problemas (Kosten, 1998;
Kosten & George, 2002).
Em resumo, o sistema de recompensa mesolímbico é o principal fator que
propicia o desenvolvimento da dependência, mas há envolvimento de outros
mecanismos e as modificações neurais que ocorre nas outras vias começam a ser
instaladas após as sucessivas administrações a fim de se obter sensações
prazerosas. As modificações que ocorrem nas vias glutamatérgicas do córtex e nas
vias noradrenérgicas do locus cereleus influenciam significativamente para o que se
caracteriza como dependência, tal como a síndrome de abstinência (desencadeada
pelo sistema de recompensa mesolímbico e pelo locus cereleus) e os efeitos de
craving e recaídas (influenciadas principalmente pelo córtex, mediado pela
neurotransmissões glutamatérgicas, que está intimamente relacionado aos eventos
de associações condicionadas).
4.2 O condicionamento operante
30
Os manuais da psicologia apresentam o behaviorismo como uma escola de
pensamento na psicologia que se definia pela proposição do comportamento como
objeto de estudos da psicologia, pela ideia de continuidade entre as espécies e pela
adoção dos métodos de investigação das ciências naturais: observação e
experimentação (Tourinho, 2011).
O comportamento animal já era estudado experimentalmente por
pesquisadores que se ocupavam em questões do campo psicológico e o mais
notório exemplo da psicologia experimental foi Edward Lee Thorndike que estudou a
aprendizagem em humanos e não humanos e formulou a lei do efeito. Na
monografia publicada, Thorndike fazia referência à vida mental dos animais e
buscava examinar processos de associação e hábitos (Tourinho, 2011).
A aprendizagem é um dos temas mais estudados pela psicologia e isso se dá
ao fato de a maior parte do comportamento humano ser aprendido. O dicionário on-
line Michaelis define ainda o termo “aprendizado”, variação de “aprendizagem”, no
campo da psicologia como “Denominação comum a mudanças permanentes de
comportamento em decorrência de treino ou experiência anterior”. Sabe-se que
todas as formas organizadas de vida animal aprendem e isso garante o
aperfeiçoamento das experiências e o progresso da espécie. A aprendizagem é
complexa e por essa razão não tem uma definição precisa e abrangente e é
necessário referir-se às suas consequências sobre a conduta para caracterizá-la
(Braghirolli et al., 2002).
Entre os autores é comum propor o estudo da aprendizagem em categorias,
em tipos de aprendizagem. Essas classificações, embora artificiais, servem
justamente para facilitar a compreensão do tema no estudo da psicologia. Sawrey e
Telford classificaram em 1976 a aprendizagem nos seguintes tipos básicos:
Condicionamento simples, condicionamento instrumental ou operante, ensaio-e-erro,
imitação, discernimento ou “insight”, e raciocínio. Esses tipos estão descritos em
ordem crescente de complexidade e as formas mais complexas podem incluir as
mais simples (Braghirolli et al., 2002).
31
Para uma compreensão do condicionamento instrumental ou operante faz-se
necessário compreender as diferenças do condicionamento simples. O
condicionamento simples pode ser conhecido por condicionamento clássico,
associação simples, resposta condicionada ou reflexo condicionado, esta forma de
aprendizagem foi estudada pela primeira vez por um fisiologista russo chamado Ivan
P. Pavlov (1849-1936). Seu objetivo era descobrir o funcionamento das glândulas
salivares e em seus experimentos utilizava cães. A observação de um fato singular
mudou a direção do interesse do cientista. Ele concluiu que o reflexo salivar dos
cães, provocado normalmente pela presença do alimento na boca, também podia
ser eliciado por outros estímulos que precediam ou acompanhavam o alimento.
Pavlov então começou a relacionar os alimentos a outros estímulos que antes não
teriam a capacidade de provocar a salivação, como a luz de uma lâmpada ou um
som específico. Ou seja, se o alimento fosse muitas vezes precedido desses
estímulos, o cão passaria a salivar também na sua presença. A esta reação, Pavlov
denominou “reflexo condicionado” que posteriormente passou a ser chamada pelos
psicólogos de resposta condicionada, uma vez que esse tipo de aprendizagem não
se limita só aos comportamentos reflexos (Braghirolli et al., 2002).
Esquematicamente, usando os estudos de Pavlov, a aprendizagem de
condicionamento simples ocorre da seguinte forma:
Esquema 1 - Antes do condicionamento.
Fonte: Adaptado de Braghirolli et al., 2002.
Nota: Est.=estímulo
Esquema 2 – Durante o condicionamento.
32
Fonte: Adaptado de Braghirolli et al., 2002.
Nota: Apresenta-se os dois estímulos simultaneamente ou o estímulo neutro imediatamente antes do
ENC.
Esquema 3 – Depois de estabelecido o condicionamento.
Fonte: Adaptado de Braghirolli et al., 2002.
Nota: O animal aprende a responder a um estímulo que antes não estava no seu repertório.
Pode-se dizer então que o animal aprendeu a responder a um estímulo, visto
que anteriormente tal estímulo não provocava a resposta.
Há outros exemplos de aprendizagem por condicionamento. A extinção de
um comportamento aprendido por condicionamento simples ocorre quando o
estímulo condicionado for dissociado do estímulo não condicionado, ou seja, quando
o estímulo é apresentado muitas vezes sem ser acompanhado do estímulo que
provoca naturalmente a resposta. O cão de Pavlov, por exemplo, deixou de salivar
ao som da campainha, quando este som nunca mais foi acompanhado do alimento
(Braghirolli et al., 2002).
33
Esse tipo de aprendizagem não ocorre somente com animais. Muitas
aprendizagens humanas ocorrem por esse mesmo processo. Em um experimento
em 1920, Watson e Rayner fizeram um experimento com um menino chamado
Albert de 11 meses. O menino viu um rato branco (como estímulo neutro) e como
estímulo não condicionado ouviu um ruído alto e surdo. Como resposta não
condicionada o menino sente medo e afasta-se. Em seguida, a simples visualização
de um rato branco (estímulo condicionado) faz o menino sentir medo e afastar-se.
Albert depois de aprender a temer a simples visão do rato branco passou também a
temer outros objetos e animais peludos. Essa passagem da resposta condicionada
para outros estímulos parecidos em algum aspecto com o estímulo condicionado
original, chama-se generalização da resposta condicionada e é um fenômeno muito
comum na vida diária. A associação do estímulo não condicionado pode se dar com
qualquer objeto, pessoas ou aspectos da situação presentes no momento ou
imediatamente antes da apresentação do estímulo não condicionado e a
generalização pode se estender para qualquer objeto, pessoa, situação que tenha
algo em comum com o estimulo condicionado. O condicionamento é provavelmente
o responsável por muito dos gostos, temores, simpatias ou antipatias,
aparentemente irracionais, pois o condicionamento ocorre em grande parte sem que
o aprendiz tome consciência do processo (Braghirolli et al., 2002).
Um dos primeiros estudos referente ao condicionamento operante foi feito por
Thorndike, em 1898, esse trabalho introduziu o método experimental no estudo do
comportamental animal na resolução de problemas, além de tentar explicar os
comportamentos em termos de associação de estímulo-resposta e as mudanças
ocasionadas pelo comportamento (Keller & Schoenfeld, 1973 apud. Moritz, 2012).
Porém, o condicionamento operante ou instrumental está ligado mais
fortemente a um outro pesquisador, um psicólogo americano nascido em 1904 de
nome Burrhus Frederic Skinner. Skinner primeiramente fez uma distinção entre os
dois tipos de comportamento: Aquelas respostas eliciadas por um estímulo
específico (como a resposta não condicionada e a resposta condicionada do
condicionamento simples) e aquelas que são emitidas sem a presença de estímulos
34
conhecidos. Ao primeiro tipo de resposta ele chamou de respondente e ao segundo
de operante (Braghirolli et al., 2002; Sanchis-Segura & Spanagel, 2006).
O comportamento respondente é automaticamente provocado por estímulos
específicos como a contração pupilar mediante uma luz forte. O comportamento
operante, no entanto, não é automático, inevitável e nem determinado por estímulos
específicos. Skinner reconheceu que a grande maioria do comportamento humano
é operante e dedicou-se ao seu estudo, procurando provar que a emissão de
operantes podia ser controlada e procurando determinar quais as variáveis que
determinavam a frequência da emissão (Braghirolli et al., 2002).
Os estudos de Skinner com animais (preferencialmente ratos e pombos) se
realizam numa caixa apropriada chamada de “caixa de Skinner” (Figura 8).
Figura 8 – Caixa de Skinner.
Fonte:< http://mentesbrilhants.blogspot.com.br/2010/12/lei-do-efeito.html > Acesso em 23 de
novembro de 2016.
Nestas caixas, à prova de som, há uma alavanca em uma das paredes e
abaixo um recipiente onde caem bolinhas de alimentos caso a alavanca seja
pressionada. O pombo faminto é colocado na caixa e começa a dar voltas, bicando
toda a superfície interna da caixa, e ocasionalmente a alavanca. Ao bicar a
alavanca, o grão do alimento é disponibilizado e rapidamente é comido pelo pombo.
A observação do comportamento posterior é que haverá um aumento na frequência
35
do comportamento de bicar a alavanca, ou seja, o animal aprendeu a pressionar a
alavanca para obter alimento (Planeta, 2013; Ribeiro, 2012; Braghirolli et al., 2002).
O termo “reforço” foi proposto por Skinner para designar qualquer evento que
aumente a frequência de um comportamento, no experimento do pombo, por
exemplo, o aparecimento do grão de alimento é o reforço para o comportamento de
bicar a alavanca. Então, o que caracteriza o condicionamento operante é que o
reforço não ocorre simultaneamente ou precedendo a resposta, mas depois dela,
diferentemente do condicionamento clássico. A resposta deve ser dada para que
posteriormente surja o reforço que por sua vez aumentará a chance de ocorrência
do comportamento. A resposta foi instrumental para que o reforço surgisse, daí o
nome instrumental. A aprendizagem nesse caso não se constitui na substituição de
um estímulo, mas sim numa modificação da frequência da resposta. A importância
desse tipo de aprendizagem não recai sobre os estímulos, mas sim sobre os
agentes reforçadores, as consequências da resposta (Ribeiro, 2012; Sanchis-Segura
& Spanagel, 2006; Braghirolli et al., 2002).
Para skinner, reforço é qualquer estímulo cuja apresentação ou afastamento
aumenta a probabilidade de uma resposta. Há dois tipos de operações do qual as
consequências podem modificar o comportamento: A operação de reforçamento
positivo e a de reforçamento negativo. No reforçamento positivo o comportamento é
fortalecido por um estímulo que é acrescentado à situação, sendo esse estímulo
produzido por esse comportamento já que há uma relação de dependência entre
eles. Associado ao reforço positivo estão os sentimentos de bem-estar, motivação,
alegria, excitação e etc, porém um estímulo não é um reforçador positivo pelos
efeitos emocionais e sim pelos efeitos sobre o comportamento que o provoca. Nesse
caso o estímulo tem como efeito fortalecer o comportamento que o produz. Na
operação de reforçamento negativo ocorre justamente o contrário, o comportamento
é fortalecido pela remoção de um estímulo. O termo negativo é referente a subtração
do estímulo. Associado ao reforçamento negativo está geralmente o sentimento de
alívio quando o estímulo reforçador negativo é removido, porém quando este está
em operação é comum a ansiedade, angústia, medo, apreensão, mal-estar e etc
(Ribeiro, 2012; Sanchis-Segura & Spanagel, 2006; Braghirolli et al., 2002).
36
Então, as operações de reforçamento, positivo ou negativo, produzem
(fortalecem) comportamento. Existe ainda um outro termo importante que é a
punição. A punição não pode ser confundida com reforçamento negativo pois ela
não produz comportamento. A punição inibe temporariamente o comportamento
punido, mas somente enquanto ela estiver agindo. Quando a punição é cessada, o
comportamento pode voltar a ocorrer. Existe essa relação entre punição e reforço
negativo porque o agente punidor torna-se por causa da punição um estímulo do
qual se foge ou tenta-se evitar. Quando há fuga, o comportamento de fuga é
mantido por reforçamento negativo (Sanchis-Segura & Spanagel, 2006; Ribeiro,
2012).
Quando os reforços são estímulos aversivos, o comportamento que os elimina
é reforçado pela sua ausência. Um reforço pode ser aprendido (reforço
condicionado) ou inato (não-condicionado). Alimento por exemplo é um reforço não-
condicionado para qualquer animal faminto e o dinheiro só é reforçador para quem já
aprendeu o seu valor. (Sanchis-Segura & Spanagel, 2006; Braghirolli et al., 2012)
Quando se administra reforço sempre que a resposta desejada é emitida, o
esquema é de reforçamento contínuo, é o que ocorre quando o rato na caixa de
Skinner recebe alimento sempre que pressiona a alavanca. Porém, o pesquisador
pode regular o aparelho para que ele deixe cair o alimento apenas para alguma
destas respostas do animal, algumas vezes o comportamento de pressionar a
alavanca é reforçado e outras não. Trata-se então de um reforçamento parcial. Um
esquema de reforçamento parcial pode estar ligado ao tempo de tal forma que o
reforço é dado em intervalos de tempo. O esquema de intervalo estabelece que,
independentemente do número de resposta do rato, ele só obterá o alimento na
primeira resposta depois de passado o tempo estipulado, que se chama de intervalo
fixo. É possível que o animal seja reforçado em esquema de intervalo variável, ou
seja, suas respostas receberão reforços num tempo que será em média, por
exemplo, de três minutos, mas que por hora pode ser de um, ora de dois ou de
quatro minutos (Panlilio & Goldberg, 2007; Sanchis-Segura & Spanagel, 2006;
Braghirolli et al., 2002).
37
O esquema de reforço pode também estar associado ao número de respostas
do animal. O reforço então é dado depois de um número X de resposta, chama-se
esquema de razão que pode ser razão fixa ou razão variável. No primeiro caso
ocorre depois de um numero de respostas ser emitido e no segundo após um
número variável, em média, de respostas (Panlilio & Goldberg, 2007; Sanchis-
Segura & Spanagel, 2006; Braghirolli et al., 2002).
Os esquemas de reforços então são:
Contínuo
Parcial: De intervalo (tempo) Fixo, variável
De razão (número de respostas) Fixa, variável
Na maioria dos seres humanos, os reforços seguem esquemas parciais e não
contínuos. O esquema de reforçamento contínuo é o que promove uma resposta
nova mais rapidamente, enquanto os esquemas parciais e variáveis são os que
promovem a aprendizagem mais resistente à extinção. A extinção é outro conceito
básico na teoria de Skinner, que diz que a supressão pura e simples do reforço irá
eliminar o comportamento. Os estudos sobre condicionamento operante ou
instrumental vieram lançar muita luz sobre o processo de aprendizagem humana,
mas sem dúvida alguma pode-se afirmar que a maioria dos nossos comportamentos
visa à obtenção de um reforço. Os humanos conscientemente ou não, são
constantemente condicionados e ao mesmo tempo condicionam outros humanos.
Para Skinner, intencionalmente ou não, o comportamento humano já é controlado e
bem melhor seria que fosse possível controlá-lo de forma científica para o bem
(Braghirolli et al., 2002).
O modelo de condicionamento operante é amplamente utilizado na pesquisa
básica e pré-clínica pois possui uma boa construção e validade em seres humanos
(Sanchis-Segura & Spanagel, 2006). Existe uma diferença significativa na forma de
conseguir e consumir substâncias em humanos, principalmente pelas influencias
ambientais e sociais em relação aos modelos animais que são criados em
38
ambientes extremamente controlados e em gaiolas. Porém, a validade do modelo é
assegurada pela semelhança entre a neuroquímica e os circuitos anatômicos dos
animais estudados com os humanos e o entendimento desses mecanismos podem
auxiliar no entendimento da adicção e na identificação de procedimentos e possíveis
substâncias que possam ser utilizadas como intervenção no consumo humano de
drogas (Sanchis-Segura & Spanagel, 2006). É possível pontuar como relevante os
problemas encontrados diante da utilização do modelo como a impossibilidade de
utilizar algumas espécies animais (Sanchis-Segura & Spanagel, 2006), a
necessidade de uma equipe experiente que possa realizar procedimentos cirúrgicos
nos animais para inserção de cateteres dependendo da via de administração
(Kmiotek et al., 2012) e a interpretação dos resultados pode muitas vezes enfrentar
problemas, como por exemplo, a influência na taxa de resposta que é comumente
utilizada para inferir o valor de recompensa, que pode ser mal interpretada pelas
alterações motoras que a substância pode causar no animal.
4.3 A preferência condicionada por lugar
Nos modelos animais as propriedades de recompensa das mais diversas
substâncias com capacidade de produzir farmacodependência são comumente
determinadas pela auto-administração (no condicionamento operante) ou pela
preferência condicionada por lugar (Martin & Itzhak, 2002).
A preferência condicionada por lugar ou CPP do inglês Conditioned Place
Preference é um modelo clássico de análise comportamental e ocorre quando um
indivíduo passa a preferir um lugar mais que os outros pela razão de anteriormente
ter experimentado efeitos recompensadores pareado com aquele local (Huston et
al., 2013). A CPP, embora tenha algumas variações no modelo e nos aparelhos
utilizados, tem como objetivo básico estudar os efeitos reforçadores de estímulos
naturais e farmacológicos incluindo a adicção (Huston et al., 2013; Prus et al., 2009).
Embora haja algumas variações, a característica básica do experimento
envolve a associação de um lugar (ambiente) com o tratamento com alguma
substância e posteriormente a associação de um lugar sem a substância (Planeta et
39
al., 2007). Uma variação comum desse modelo é utilizar uma câmara com três
compartimentos (Figura 9), sendo os compartimentos das extremidades com
diferentes características. O compartimento central não deve possuir características
especiais e não deve ser pareado com nenhuma substância, as portas entre os
compartimentos podem ser livremente abertas para que o animal passe livremente
entre elas (Prus et al., 2009; Feduccia & Duvauchelle, 2010).
Figura 9 – Câmara de Preferência Condicionada por Lugar (CPP).
Fonte: Porreca & Navratilova, 2014.
Nota: Os dois compartimentos são característicos e diferentes entre si. Caso o animal gaste mais
tempo no compartimento que foi pareado com a substância pode-se dizer que houve uma preferência
condicionada por lugar. Figura adaptada e reproduzida de Porreca & Navratilova (2014).
Durante o treinamento, o animal (geralmente ratos ou camundongos) recebe
uma injeção com uma substância que cause alguma recompensa ou efeito aversivo
e colocados dentro de algum compartimento por alguns minutos. No dia seguinte, o
animal recebe uma injeção com o veículo sem a substância e é colocado no
compartimento oposto (Figura 10). As sessões entre a substância e o veículo são
alternadas e duram cerca de 2 ou 3 dias cada uma. Posteriormente ao treinamento,
o teste é conduzido. O animal é colocado no compartimento central e depois de abrir
as portas dos outros dois compartimentos é anotado o tempo que o animal gasta
nos compartimentos durante a sessão. A CPP é encontrada quando o animal gasta
tempo suficiente no compartimento que anteriormente tenha sido pareado com a
droga em relação ao compartimento que foi pareado com o veículo (Figura 9). O
40
mesmo deve ocorrer só que de forma contrária quando a substância é aversiva, ou
seja, o animal gasta mais tempo no compartimento pareado com o veículo que
recebe o nome de aversão condicionada por lugar ou CPA (Azar, et al., 2003;
Cunninghan et al., 2006; Prus et al., 2009; Planeta, 2013).
Figura 10 – Câmara de treinamento e de testes.
Fonte: <https://archives.drugabuse.gov/NIDA_Notes/NNVol20N5/Reference.html> Acesso em 23 de
novembro de 2016.
Nota: Durante o treinamento é dada a injeção com a substância no animal e ele é colocado por
alguns minutos no compartimento a ser pareado. O mesmo deve acontecer com a solução sem a
substância.
Em geral, substâncias como cocaína (Martin & Itzhak, 2002), heroína
(Schlussman et al., 2008) e álcool (Childs & Wit, 2016) produzem preferência
condicionada por lugar e drogas com efeitos aversivos como cloreto de lítio (Frisch
et al., 1995) produzem aversão condicionada por lugar. Como outros modelos
comportamentais usados em estudos farmacológicos, os efeitos comportamentais
das substâncias usadas na CPP dependem da espécie, da via de administração,
intervalo de administração, concentração da substância e o aparato usado nos
testes. Muitas substâncias produzem tanto CPP quanto CPA, dependendo da dose
administrada. Em animais farmacodependentes, os efeitos de retirada geralmente
produzem CPA (Prus et al., 2009).
41
O uso de câmaras com 3 compartimentos é a forma mais comum no CPP,
porém há outros modelos, como já dito anteriormente, com dois e até com quatro
compartimentos. Porém há uma consideração importante em relação a escolha de
um aparelho que é a decisão de uma “escolha forçada” e a decisão de uma “escolha
não-forçada” (Figura 11). Ou seja, o animal por exemplo que participa de testes em
uma caixa de 3 compartimentos (sendo o central neutro) tem a opção de escolha
não-forçada que é a possibilidade de ele escolher o compartimento pareado com a
substância ou o não pareado com a substância. Por outro lado, a decisão de escolha
é forçada numa câmara de dois compartimentos onde o animal deve escolher
obrigatoriamente o compartimento pareado ou não com a substância (Figura 11).
Embora seja comum a utilização, o aparato de apenas dois compartimentos produz
uma “escolha forçada” e isso gera um potencial viés para o compartimento pareado
onde o animal foi colocado durante o teste (Prus et al., 2009). Pode-se dizer ainda
que quando o experimento possui mais de dois compartimentos, quando o animal
prefere o local pareado com a substância aumenta a probabilidade de que ocorreu a
preferência. De forma semelhante, Roughan et al. (2014) por exemplo, mostra como
são feitos os cálculos de preferência, onde o tempo gasto pelo animal no
compartimento é dividido pelo tempo total gasto nos dois compartimentos e
posteriormente é feito uma análise estatística que determina a preferência.
Figura 11 – Escolha forçada e escolha não-forçada.
Fonte: Prus et al., 2009.
42
Outra consideração importante para Prus et al. (2009) é o uso de projetos de
pesquisa tendenciosa versus imparcial. Essa consideração se baseia no fato de que
o indivíduo pode ter uma preferência inicial para um compartimento particular do
aparelho. Numa avaliação usando um aparelho de dois compartimentos foi
observado que alguns indivíduos preferem passar mais tempo no compartimento A e
outros indivíduos preferiam passar mais tempo no compartimento B, e essa
preferência foi observada antes do condicionamento. Num estudo imparcial (Figura
12) de CPP o compartimento que será pareado com a substância é escolhido pelo
pesquisador independe da preferência do indivíduo. Num estudo parcial (Figura 12)
a preferência do indivíduo é observada antes do condicionamento e a droga é
pareada no compartimento que os animais menos preferem.
Figura 12 – Estudo parcial e estudo imparcial.
Fonte: Prus et al.,
2009.
Nota: Pode-se
observar que no
estudo parcial a substância é pareada com o local menos preferido. No imparcial o local a ser
pareado é escolhido pelo pesquisador.
Dependendo do desenho usado em um estudo de CPP pode-se obter
diferentes resultados. Por exemplo, os primeiros estudos de CPP utilizando nicotina
descobriram achados discrepantes entre os laboratórios. Posteriormente, um estudo
avaliou primeiramente a preferência dos animais por determinado compartimento.
43
Ou seja, antes de iniciar o experimento de indução de CPP, os animais passaram
por sessões de preferência por lugar onde era observado em qual compartimento o
animal gastava mais tempo. Depois das preferências terem sido obtidas, metade dos
animais foi avaliada com a nicotina emparelhada com o local preferido e metade
emparelhada com o local menos preferido. A nicotina produziu CPP com o lado
menos preferido, mas não desenvolveu CPP com o lado mais preferido. Ou seja,
emparelhar a nicotina com o compartimento sem levar em consideração a
preferência antes do condicionamento pode não resultar em CPP (Prus et al., 2009).
Pode-se concluir que a nicotina não produzia CPP, pois o local que o animal
escolhia após a administração da substância era o mesmo que ele escolheu durante
as sessões de preferência sem a administração da nicotina.
Ainda segundo Prus et al. (2009) outros procedimentos metodológicos que
devem ser relevantes na pesquisa de CPP incluem as características
farmacocinéticas da droga (alguns fármacos têm início lento e longa duração de
ação não são bons reforçadores e podem não produzir CPP, por exemplo), o
número de sessões de condicionamento e as modalidades sensoriais usadas para
discriminar os ambientes (indicações visuais são uma má escolha para ratos albinos,
por exemplo). Além disso, deve-se considerar o tempo suficiente para que o animal
possa ter livre acesso ao aparelho para se habituar e eliminar qualquer novidade ou
confusão e obter os dados como o tempo gasto em cada compartimento antes do
condicionamento, visto que é uma informação importante dependendo do desenho
do estudo.
O modelo tem importância fundamental para se compreender os efeitos
motivacionais de objetos e experiências bem como os efeitos aversivos. O modelo é
simples e requer pouco tempo para se realizar os procedimentos (Cunninghan et al.,
2006) embora a manipulação dos animais requeira cuidados para evitar estresses, e
embora o protocolo seja frequentemente utilizado com ratos, este pode ser
adaptados para outras espécies como aves e outros roedores (Hughes et al., 1995;
Meisel & Joppa, 1993).
44
Uma das desvantagens mais relevantes é que apesar da tentativa de habituar
os animais aos procedimentos, instintivamente a busca pela novidade dos animais
possam alterar os resultados (Bardo et al., 1993), além disso outro problema que
pode ser enfrentado no procedimento, já descrito anteriormente, seria o viés da
preferência prévia do animal por determinado compartimento que torna os
resultados passíveis de interpretações errôneas pelo risco de não ter induzido CPP.
Além disso, há uma grande discussão a respeito dos resultados obtidos com esse
modelo e a sua generalização para recompensa em seres humanos (Bardo &
Bevins, 2000), ou seja, não se sabe até onde os resultados tem validade para os
efeitos de recompensa experimentados pelos humanos.
4.4 A sensibilização comportamental
A teoria da sensibilização do incentivo (Robinson & Berridge, 1993, 2003)
afirma que a exposição repetida a substâncias que causem farmacodependência
leva a diversas modificações nos circuitos neurais que estão envolvidos na
motivação, principalmente as projeções dopaminérgicas do mesoaccumbens
(Vandershuren & Everitt, 2005). Essas modificações tornam este circuito
hipersensível a essas substâncias e estímulos associados a elas. A sensibilização
do mesoaccumbens que desempenha um papel fundamental na atribuição de
estímulo, ou seja, a forma como os estímulos são percebidos como atrativos, faz
com que essas substâncias se tornem excessivamente desejadas. Essa motivação
exagerada pelas substâncias, talvez equivalente ao craving pela substância que
pode levar a sua busca compulsiva (Vandershuren & Everitt, 2005; Robinson &
Berridge, 2008).
A sensibilização comportamental tem sido descrita em animais de
experimentação desde 1932 e em humanos desde 1950 (Segal & Janowsky,1978
apud. Planeta et al., 2007). É comum entender que a sensibilização comportamental
é equivalente a “sensibilização da atividade locomotora”, porém a atividade
locomotora é apenas um dos efeitos psicomotores das substâncias que causam
sensibilização. Nesse contexto a palavra sensibilização se refere a um aumento no
45
efeito de uma substancia causada pela administração repetida. A ativação
psicomotora então reflete o engajamento de sistemas de incentivos cerebrais (Wise
& Bozarth, 1987). Dessa forma, é fácil interpretar que o termo psicomotor se refere a
algo mais amplo e incorpora o termo locomotor. As alterações psicomotoras seriam
então as alterações que integram o motor e o psíquico, onde os sistemas de
incentivos cerebrais participam de forma a alterar a atividade motora.
Dessa forma a sensibilização psicomotora pode ser utilizada como evidência
de hipersensibilidade em circuitos de motivação relevantes (Robinson & Berridge,
2008), ou seja, é apenas a forma de observar que há uma modificação em circuitos
neurais de incentivo. A sensibilização comportamental seria então o aumento
progressivo da atividade locomotora observado após administrações repetidas de
determinada substância que cause farmacodependência (Planeta et al., 2007) que é
resultado de adaptações neuroquímicas e moleculares do sistema dopaminérgico.
Porém, evidencias indicam que a sensibilização comportamental está associada,
além do aumento da atividade dopaminérgica no sistema mesocorticolímbico
(compreendendo a ATV, o CPF e o NAcc), à transmissão glutamatérgica (Jung et al.,
2013).
A sensibilização comportamental é, em geral, avaliada através do
monitoramento da atividade motora do animal (Figura 13). Ao avaliar essa atividade,
a exposição repetida produz uma resposta aumentada. Além disso, deve-se
considerar que a sensibilização a psicoestimulantes semelhantes a anfetaminas
pode aumentar e se manifestar como um comportamento estereotipado intensificado
que compete com a atividade locomotora esperada (Steketee & Kalivas, 2011).
Figura 13 – Avaliação da atividade motora do animal e gráfico da sensibilização
comportamental.
46
Fonte: < http://ceciliafloreslab.com/projects/adult/ > Acesso em 02 de dezembro de 2016.
Nota: Na imagem observa-se o animal na caixa de atividade locomotora. No gráfico a direita a
avaliação da atividade locomotora do animal em resposta ao tratamento prévio com anfetamina.
A sensibilização psicomotora é um fênomero bem complexo, é dependente da
dose, só é observado quando as substâncias são administradas de forma
intermitente, as vezes é observado de forma mais evidente após a interrupção do
tratamento com fármacos e talvez a sua característica mais notável seja a
persistência. Uma vez sensibilizados, os animais podem permanecer hipersensíveis
por meses ou anos (Robinson & Berridge, 2001).
A sensibilização comportamental seria então um modelo mais simples e que
oferece de certa forma mais parâmetros observáveis. A alteração locomotora não se
refere somente a mobilidade do animal dentro da caixa (que seria o parâmetro mais
observado nos estudos com a abordagem de sensibilização), mas também toda e
qualquer alteração comportamental no animal que pode ser observada após a
sensibilização. Por exemplo, é possível observar alterações como saltos,
autolimpeza, o ato de se coçar (Glick et al., 1992; Dzoljic et al., 1988) entre outros
efeitos ocasionados pela substância. Esses parâmetros são importantes para a
compreensão dos efeitos a nível comportamental nos animais das substâncias que
são estudadas. Vale ressaltar que conhecer o comportamento natural do animal é
importante para evitar possíveis problemas na interpretação dos dados.
47
4.5 Modelos alternativos
4.5.1 Enriquecimento Ambiental
A utilização de condições de habitação que proporcionem uma maior
estimulação sensorial, motora e cognitiva em relação as gaiolas utilizadas
atualmente em biotérios e que adicionem características biologicamente relevantes
ao ambiente que facilitem o comportamento natural da espécie é chamada de
enriquecimento ambiental (Dhanushkodi & Shetty, 2008). Dessa forma, o
enriquecimento ambiental aproxima os modelos utilizados do contexto social
humano e seus efeitos sobre a utilização de drogas, ou seja, torna a pesquisa mais
fidedigna ao que é observado em humanos.
Na grande maioria dos paradigmas experimentais o enriquecimento
compreende um aumento da interação social, os animais são geralmente colocados
juntos em gaiolas maiores e amplas com câmaras que podem ser exploradas. Na
maioria dos estudos que utiliza enriquecimento ambiental, cerca de 8-12 ratos são
alojados em gaiolas maiores contendo objetos que são alterados diariamente afim
de conferir novidade ambiental, esses objetos em geral são brinquedos de cores e
formas variadas, objetos de madeira de texturas diferentes, túneis de diferentes
formas e rodas para atividade motora (Dhanushkodi & Shetty, 2008).
Figura 14 – Esquema representando o enriquecimento ambiental
48
Fonte: Dhanushkodi & Shetty, 2008.
O enriquecimento ambiental já foi utilizado como variação do modelo de
condicionamento operante (Bardo et al., 2001; Stairs et al., 2006; Puhl et al., 2012),
preferência condicionada por lugar (El Rawas et al., 2009; Chauvet et al., 2009;
Nader et al. 2012), sensibilização comportamental (Bezard et al., 2003; Green et al.,
2003 El Rawas, 2009) e reinstalação de CPP induzida por droga (Solinas et al.,
2008),.
As variações em geral seguem o modelo clássico, o que diferencia é a
ambientação. É comum dividir os animais em dois grupos e ambientar um dos
grupos no ambiente enriquecido antes de seguir o experimento. Porém, há casos,
dependendo da finalidade, que o enriquecimento pode ser feito depois dos animais
já estarem sensibilizados com alguma substância (Solinas et al., 2008) ou até
mesmo utilizar mais de dois grupos com tipos de enriquecimento diferentes (Bardo
et al., 2001).
Os modelos podem ser utilizados com diferentes objetivos, Puhl et al. (2012)
utilizou o enriquecimento ambiental com o objetivo de determinar se o mesmo
promovia um efeito "protetor" diminuindo a busca na aquisição de cocaína por ratos
adultos, para isso os pesquisadores mantiveram os animais em quarentena por um
período de 1 semana e aclimatados na caixa de colônia por mais uma semana.
Durante essas duas semanas os animais foram colocados em grupos de 5 ou 6 em
caixas padrões grandes. Depois da aclimatação os animais foram divididos em dois
grupos, o grupo que ficou no ambiente enriquecido e o grupo que ficou no ambiente
não enriquecido. O ambiente enriquecido possuiu duas etapas de manipulação, a
interação social (em grupos de 4) e a introdução de objetos, os animais que ficaram
no ambiente não enriquecido foram colocados individualmente em caixas padrões.
Esse período durou 9 dias e os objetos eram colocados todos os dias no ambiente
enriquecido, essa troca durou todo o experimento. Todos os animais foram
colocados no mesmo quarto de colônia com temperatura, umidade e ventilação
controlada. Nesse experimento, observa-se que os desenhos procuram comparar os
experimentos tradicionais com um experimento com enriquecimento que não só
disponibiliza a interação social dos animais como também a introdução de
49
distratores, tentando mimetizar a realidade da espécie animal. Isso é fundamental
para melhorar e aproximar o que são observados em humanos. Bardo et al. (2001)
dividiu os animais randomicamente para crescerem em 3 ambientes distintos: EC
(1), SC (2) e IC (3), os animais que ficaram no EC (1) foram agrupados em caixas de
metal (8-10 por caixa do mesmo sexo) e a cada dia os animais eram manipulados e
7 de 14 objetos eram trocados por novos objetos plástico e os 7 restantes eram
rearranjados. Os animais SC (2) também foram agrupados em caixa de metal (8-10
por caixa) mas não foram manipulados e nem expostos a objetos. Os animais IC (3)
foram mantidos em gaiolas individuais com paredes metálicas sólidas, esses animais
não foram manipulados. Os animais foram mantidos no mesmo ambiente ao longo
do experimento. Posteriormente foram realizados os procedimentos de
autoadministração operante segundo protocolo estabelecido na pesquisa, os
resultados sugeriram que a ambientação tem efeito protetor na auto-administração
de anfetamina. Outro exemplo utilizando o enriquecimento semelhante ao Bardo et
al. (2001) é o de Stairs et al. (2006), em que os animais foram distribuídos
randomicamente mas apenas em dois tipos de ambientação, uma em que os
animais (9 por caixa) eram manipulados todos os dias para troca de objetos no
mesmo esquema do exemplo anterior e um outro grupo que eram colocado
individualmente e não sofria nenhum tipo de manipulação, esse trabalho corrobora
com o trabalho anterior que diz que a ambientação possui um efeito protetor na
auto-administração de anfetamina. Muitos outros trabalhos apresentam resultados
semelhantes em que o enriquecimento ambiental proporciona um efeito protetor na
autoadministração de substâncias que causem dependência.
Nos experimentos de CPP, os autores queriam demonstrar quais os efeitos
protetores do enriquecimento nos efeitos da heroína (El Rawas et al., 2009) e
discutem que o enriquecimento reduz a preferência condicionada por lugar, ou seja,
como a CPP está associada ao efeitos de reforço da substância, conclui-se que o
enriquecimento ambiental diminui as propriedades reforçadoras da heroína. Outros
dois estudos com cocaína (Nader et al., 2012) mostra a situação em que os
resultados demonstram não só os efeitos benéficos do enriquecimento sobre a
vulnerabilidade da cocaína, mas ainda acrescenta que a descontinuação do
enriquecimento aumenta os efeitos recompensadores da droga em relação aos
50
animais que foram expostos a ambientes sem enriquecimento ambiental. Esse dado
é extremamente importante pois corrobora ainda mais com os estudos que mostram
os efeitos protetores do enriquecimento. Pode-se chegar a conclusão ainda que o
efeito protetor ocorre pois o enriquecimento ambiental proporciona aos animais
condições aproximadas da realidade da espécie, de forma semelhante ao que é
observado em humanos.
Bezard et al. (2003) mostrou que os animais diminuem a atividade locomotora
mediada pela cocaína quando os animais são criados em enriquecimento ambiental
(EA) em relação aos que não são criados em EA, Green et al. (2003) mostrou que o
EA diminui a hiperatividade mediada pela nicotina e El Rawas (2009) demonstrou
que a heroína não altera a atividade locomotora e justifica que variáveis como a via
de administração e as diferentes formas de EA podem modificar os resultados em
relação a outros experimentos como o de Xu et al. (2007) com a morfina que
diminuiu a atividade locomotora em animais criados em EA. Nesse momento, pode-
se discutir que há vários problemas associados a sensibilização comportamental no
enriquecimento ambiental, como já discutido anteriormente, a substância pode de
alguma forma diminuir a atividade locomotora não pelo enriquecimento ambiental,
mas pelas características e propriedades da substância. Nesse ponto, deve-se
atentar para os possíveis erros de interpretação acerca da diminuição da atividade
locomotora ser observada por características da substância testada ou pelo EA
desempenhando um efeito protetor como observado nos outros modelos. Há
estudos de reinstalação de CPP utilizando EA, o modelo de reinstalação será
discutido adiante. Como exemplo, existe um trabalho de reinstalação de CPP
induzida por cocaína onde demonstra que o enriquecimento ambiental pode eliminar
comportamentos relacionados ao vício que já foram previamente estabelecido nos
animais e sugere ainda que a estimulação ambiental pode ser fundamental para
manutenção da abstinência e prevenção de recaída (Solinas et al., 2008). É muito
importante ressaltar que nesse tipo de ensaio, a abordagem da importância do
enriquecimento é outra onde o efeito protetor é observado na recaída e abstinência,
nesse contexto o efeito benéfico seria observável depois de já induzida a CPP, que
paralelamente poderia ser comparado com trabalhos de reintrodução social de
51
humanos em recuperação que se beneficiam em previnem recaídas e manutenção
da abstinência.
4.5.2 Reintegração
O modelo de reintegração é um modelo animal amplamente utilizado para
entender a recaída na farmacodependência (Epstein et al., 2006). Um dos principais
problemas da dependência é a alta taxa de recaída no consumo da substância
(O’brien, 1997), por essa razão, entender os mecanismos comportamentais,
ambientais e neurais é fundamental para compreender a farmacodependência.
O modelo de reinstalação (ou reintegração) é utilizado para estudar os fatores
subjacentes à recaída na busca pela substância induzida pela exposição a droga
auto-administrada, pelos sinais relacionados à substância ou até pelo estresse
(Shalev et al., 2002). Na literatura a reintegração refere-se à retomada de uma
resposta condicionada, previamente extinguida após exposição aguda (Bouton &
Swartzentruber, 1991). Ou seja, o modelo é utilizado para entender se a exposição
aguda aos estímulos da droga ou relacionados a droga é capaz de reestabelecer a
busca pela substância. Há ainda estudos que tem por objetivo entender se há
reintegração quando há exposição a estímulos ligados a substâncias. A reintegração
então não seria um modelo diferente, mas uma modificação dos modelos clássicos.
Na versão de auto-administração que é baseada no paradigma do
condicionamento operante, os animais são treinados a responder por administração
da substância tipicamente pressionando uma alavanca. Após a extinção do
comportamento, que pode ser feita pela administração de solução salina ou até
mesmo suspendendo a administração da substância, há a indução da reintegração
que pode ser obtida pela nova administração da substância (de Wit & Stweart,
1981), por pistas da substância (Weiss et al., 2000) ou por estressores (Shepard et
al., 2004). Na preferência condicionada por lugar, o CPP é induzido pela substância
conforme protocolo utilizado, depois de estabelecida a CPP é extinguida e então
52
reintegrada, sendo mediado por injeções da substância (Mueller & Stewart, 2000) ou
estressores (Sanchez & Sorg, 2001; Wang et al., 2006).
O modelo tem importância fundamental pois é possível verificar as
características das substâncias e suas propriedades de induzir recaídas.
Paralelamente o modelo de reintegração sugere o efeito reforçador das substâncias
utilizadas por humanos com potencial de induzir a não manutenção da abstinência e
consequente recaída.
Por comparação, os modelos animais, particularmente o modelo de extinção-
reintegração, podem ser mais adequados para estudar os mecanismos neuronais
envolvidos no comportamento de busca de drogas (Shaham et al., 2003). Embora os
relatos subjetivos de craving sejam impossíveis de obter em animais, o modelo de
restabelecimento tem validez visível apreciável para o comportamento de recaída
(Katz & Higgins, 2003).
4.5.3 Evidências experimentais da síndrome de retirada
Algumas evidências experimentais são capazes de demonstrar o potencial de
algumas substâncias causarem farmacodependência. Algumas dessas evidências
podem ser obtidas observando os sintomas da abstinência em animais.
Dzoljic et al. (1988), por exemplo, para evidenciar os efeitos da síndrome de
abstinência de opióides, induziu a dependência à morfina em ratos e em seguida
administrou naloxona, um antagonista opióide. O objetivo desse estudo era entender
os efeitos da ibogaína, uma substância obtida da raiz da iboga e que já foi descrita
com propriedades de reduzir a síndrome de abstinência (Sheppard, 1994; Luciano,
1998; Alper et al., 1999.) Como experimento em si, para observar o comportamento
animal, ele utilizou uma caixa conforme protocolo estabelecido e observava durante
30 minutos o comportamento do animal após a administração da naloxona. Havia
uma variação entre os animais testados em que alguns recebiam diferentes doses
de ibogaína 15 minutos antes da administração do antagonista. Os sinais de
retirada foram avaliados contando e verificando parâmetros como saltos
caracterizado pela retirada das quatro patas do chão da caixa de teste. O principal
53
dado obtido nesse estudo foi a redução dos sintomas da abstinência pela ibogaína
que pode ser observada pela diminuição dos saltos e da escavação (também
utilizada como parâmetro da síndrome de abstinência). Glick et al. (1992) realizou
experimentos semelhante ao anterior, porém ele causou farmacodependência nos
animais com morfina e causou a síndrome de abstinência utilizando naltrexona.
Glick et al. (1992) observou que a ibogaína reduziu também os efeitos da síndrome
de abstinência e observou isso avaliando a diminuição de parâmetros como o ranger
de dentes, auto-limpeza e diarreia. Diversos parâmetros podem ser observados para
caracterizar a síndrome de abstinência além dos citados anteriormente, dentre eles
tem a avaliação do ato de esconder a cabeça, o erguer-se, a mastigação, o
contorcer-se, alongamento, o ato de se coçar (Dzoljic et al., 1988), o ato de se
chacoalhar como um cão molhado, tremor/agitação das patas (Glick et al. 1992)
entre outros.
Esses ensaios são de grande importância para entender as alterações
comportamentais características da abstinência em animais, onde qualquer
modificação no comportamento natural pode ser relevante para compreensão da
adicção.
4.5.4 Modelo de consumo oral por escolha de preferência
Sershen et al. (1994) realizou um experimento que consistia num modelo de
consumo de preferência por cocaína. Em camundongos o consumo voluntário de
cocaína não é observado. Dessa forma o experimento consistiu em separar dois
grupos de 16 animais. Por um período de uma semana, um dos grupos teria acesso
apenas a água e o outro grupo teria acesso apenas a água com cocaína. Na
segunda semana ambos os grupos foram expostos às duas opções, uma com água
e outra solução contendo cocaína. As garrafas eram controladas pelo peso, a cada
manhã elas eram pesadas completamente cheias e na manhã seguinte era pesada
novamente para se calcular a quantidade consumida. Após duas semanas foi
54
observado que os animais que inicialmente foram forçados a consumir a água com
cocaína mostravam preferência pelo consumo da solução de cocaína.
O modelo se caracteriza por duas etapas, na primeira o animal não tem opção
e acaba consumindo a água com a substância e em seguida é lhe dada a
oportunidade de escolha. Se a substância for capaz de provocar adicção os animais
vão preferir a água com a substância mesmo que a água pura esteja disponível.
4.5.5 Modelo de ansiedade
Bernardes (2008) utilizou o modelo de ansiedade incondicionada para explicar
quais os efeitos da criação dos animais utilizados (em ambiente enriquecido ou em
isolamento) em seus experimentos nos níveis de ansiedade e quais as
consequências disso no consumo de etanol, visto que essa relação já foi descrita na
literatura.
O modelo é o labirinto em cruz elevado que é muito utilizado na pesquisa da
ansiedade em ratos e camundongos, que é baseado em respostas incondicionadas
a ambientes potencialmente perigosos (Lacerda, 2006). Trata-se de um modelo
rápido, fácil, que não requer treinamento ou privação, além de todo o aparato ser
barato, confiável e bastante utilizado na literatura. Tem validade teórica, sendo
capaz de selecionar ratos ansiosos de não ansiosos (Bernardes, 2008).
Trata-se de uma plataforma em forma de cruz, elevada em relação ao solo,
tendo dois braços abertos e dois braços opostos fechados lateralmente (Figura 15).
O animal é colocado dessa forma sob uma condição na qual se depara com a
tendência natural de explorar o ambiente e a de permanecer num ambiente seguro
(Pires et al., 2012).
Figura 15 – Labirinto de cruz elevado
55
Fonte: Pires et al. (2012)
No modelo, o número de entradas e tempo dispendido nos braços abertos do
labirinto são considerados inversamente proporcionais ao nível de ansiedade do
animal. Animais ansiosos exploram menos as áreas do labirinto onde estariam mais
expostos a riscos (Bernardes, 2008)
56
4.6 Extrapolação dos estudos animais para o fenômeno biopsicossocial
humano
O fenômeno biopsicosocial pode ser compreendido como uma forma
integrativa de compreender as influências para que determinada doença ocorra, por
exemplo. Existem então duas perspectivas etiológicas fundamentais para que ocorra
o fenômeno que seria a biomédica e a psicossocial (que integra o psicológico e o
social), o modelo proposto por Engel’s então funde essas duas perspectivas de
forma científica, explicitando a importância dos fatores biológicos, psicológicos e
sociais, sinalizando sua interligação e interdependência (Habtewold et al., 2016;
Garcia-Toro e Aquirre, 2007).
O neurocientista Carl Hart declara em seu livro “Um preço muito alto” (2014)
que há quem questione a ética de fornecer substâncias como cocaína e cocaetileno
com objetivos de pesquisa para humanos, mas que não seria ético deixar de realizar
pesquisa que proporcionam abundantes informações sobre os efeitos reais das
substâncias e que essas constatações geram importantes implicações para políticas
públicas e o tratamento do vício em drogas.
O desenvolvimento de certos modelos está quase que, em totalidade, restrito
ao domínio do laboratório clínico humano para maximizar a validade interna e
externa, e um bom exemplo seria o fenômeno do desejo pela substância. O craving
pode ser conceituado como uma interseção de sinais exteroceptivos ou
interoceptivos que leva um indivíduo a buscar determinada substância. Os modelos
humanos são adequados para o estudo dos mecanismos de craving, dada a
imediação dos efeitos obtidos em condições extremamente controladas (Litt &
Cooney, 1999), além de permitir o relato subjetivo. Dessa forma esses modelos
representam uma forma rentável e eficiente de proporcionar a compreensão dos
mecanismos psicológicos subjacentes ao comportamento humano e de identificar e
desenvolver novas opções de tratamento (Mason et al., 2009).
Muitos trabalhos utilizando modelos humanos são descritos na literatura.
Alguns trabalhos, por exemplo, têm como intuito entender a importância dos reforços
57
alternativos na probabilidade do uso de substâncias. Esses trabalhos descrevem
alguns dos reforços que proporcionam a abstinência e diminuem a chance de
recaída. A maioria deles utiliza a opção de autoadministrar a droga ou escolher o
reforço alternativo, outros trabalham com a garantia da abstinência como forma de
obter o reforço. Outros modelos ainda estudam o comportamento humano diante de
terapias tradicionais para o controle do uso de drogas e terapias multidisciplinares.
Existem ainda os modelos que procuram entender os efeitos fisiopatológicos da
utilização de substâncias.
Trabalhos que envolvem reforço alternativo baseado na autoadministração
(Higgins et al., 1994; Hart et al., 2000) e garantia de abstinência para obtenção do
reforço alternativo (Silverman et al., 2001) seguem padrões parecidos.
O reforço alternativo pode ser elaborado por cada grupo de pesquisa, mas
todos eles têm por finalidade entender a influência na abstinência e
consequentemente na recaída. Por exemplo, Higgins et al. (1994) fez um
experimento com quatro pessoas recrutadas a partir de anúncio de jornal e folhetos
publicados em quadros de aviso. Os indivíduos receberam uma taxa de
compensação monetária de US $ 5,50, todos caucasianos com média de idade de
24,8 anos.. Todos responderam questionários que avaliavam o uso de drogas,
histórico médico e foram entrevistados por um psicólogo. Antes do experimento
receberam atendimento médico e consentiram por escrito a participação no estudo.
Todos os indivíduos eram usuários recentes, mas ocasionais, de cocaína e
relataram uma média de 4,3 semanas desde a última utilização. Os testes foram
conduzidos segundo o protocolo estabelecido que consistia basicamente entre um
período de aclimatação, um período onde a cocaína era administrada (substância
A), um período em que o placebo (substância B) era administrado e posteriormente
o paciente poderia escolher qual das substâncias ele tinha preferência. Os pacientes
que escolheram a cocaína passaram para a próxima etapa onde eles poderiam
escolher entre a substância e uma quantidade de dinheiro. Os resultados mostraram
que a escolha da cocaína diminuía quando o valor monetário aumentava.
58
Hart et al. (2000) publicou um trabalho parecido em que 6 indivíduos
participam de uma pesquisa em que eles podem se autoadministrar cocaína ou
escolher um reforço alternativo. O experimento foi dividido em 8 sessões, as quatro
primeiras o indivíduo poderia escolher entre as doses de cocaína e o voucher que
poderia ser trocado por 5 dolares. Nas quatro sessões seguintes eles poderiam
escolher entre a cocaína ou um voucher de compra.
Higgins et al. e Hart et al. utilizaram um modelo semelhante em que a
autoadministração é utilizada de forma que eles consigam estudar as propriedades
dos reforços alternativos. Nesses trabalhos é possível observar uma aproximação do
modelo de autoadministração que é feito com os animais sob o paradigma da
condicionamento operante. Além dos modelos com roedores, o condicionamento
operante pode ser realizado com outras espécies animais, um exemplo seria com
macacos rhesus que demonstra ainda mais a extrapolação do modelo para
humanos devido as maiores semelhanças entre as espécies. Nader & Woolverton
(1991) realizaram testes de preferência utilizando a auto-administração avaliando os
efeitos de um estímulo alternativo. Os macacos foram colocados em uma caixa com
duas alavancas, uma delas era um dispensador de alimentos e a outra ativava a
infusão de cocaína ou procaína, os resultados obtidos mostram quando a dose das
substâncias eram mantidas constantes e o alimento disponível era aumentado, os
animais preferiam o alimento (Nader & Woolverton, 1991). Pode-se dizer que
semelhante aos estudos em humanos discutidos acima, a presença de um
reforçador alternativo diminui a auto-administração das substâncias, de certa forma
quanto maior é o valor atribuído a esse reforço, menor é o potencial reforçador das
substâncias.
Existe um outro estudo em que o reforço alternativo é avaliado e a
autoadministração é controlada apenas por exames laboratoriais com amostras de
urina, nesse estudo o objetivo era oferecer um reforço alternativo como forma de
manter o indivíduo em abstinência. O trabalho consistia no desenvolvimento de um
“local de trabalho terapêutico” onde os usuários são treinados para trabalho. A
intenção era iniciar a abstinência e proporcionar um treinamento. Posteriormente, os
indivíduos foram convidados a participar do local de trabalho 3 horas por dia de
59
segunda a sexta-feira por 6 meses. Amostras de urina eram colhidas conforme
protocolo e se o resultado fosse negativo para cocaína e opiáceos o indivíduo era
liberado para entrar no local de trabalho. Após completar o turno, eles recebiam um
voucher de pagamento. No estudo verificou-se que viciadas grávidas e pós-parto
quase duplicavam os índices de abstinência de opióides e cocaína (Silverman et al.,
2001). Nesse contexto, o reforço alternativo ocorre depois que os pacientes
comprovam a abstinência e nesse caso pode-se sugerir que existe um maior efeito
psicossocial, onde o reforço alternativo permeia a interação social e psicológica dos
envolvidos. Fica claro aqui que não é só o reforço monetário, mas toda a estrutura
do projeto como o fornecimento de um trabalho, treinamentos, entre outros que tem
também valor reforçador alternativo.
É observável a indução de CPP em humanos. Experimentalmente a indução
de CPP segue a mesma linha experimental que é feita com animais. A substância é
pareada com um quarto e um placebo é pareado com um quarto diferente, em
seguida utilizando questionários é possível observar se a substância causou ou não
preferência por determinado quarto (Figura 16).
Figura 16 – Gráfico que mostra a produção de CPP em humanos após
administração de anfetamina.
Fonte: Childs & De Wit, 2009.
60
Nota: É possível observar que quando a substância é pareada com algum dos quartos, há indução de
uma preferência. Quando a substância não é pareada não observa-se diferença de preferências.
O trabalho consistiu em separar os voluntários em 3 grupos. Dois grupos
participaram de 4 sessões com administração da substância e uma sessão de teste,
sendo que a substância era pareada com o quarto contrário ao do outro grupo. Os
indivíduos receberam duas doses de 20mg de anfetamina e duas de placebo em
ordem aleatória. Na quinta sessão os pacientes preencheram um questionário onde
foi possível obter os dados de preferência por determinado quarto. Os indivíduos
que não participaram do pareamento, receberam apenas uma dose da substância e
do placebo. Os resultados apontaram que a anfetamina produz preferência
condicionada por lugar em humanos (Childs & De Wit, 2009).
Existem trabalhos que avaliam o efeito da terapia de aconselhamento sobre
drogas e a terapia comportamental multidisciplinar. Um trabalho foi desenvolvido
com 38 pacientes que foram recebidos no tratamento ambulatorial e aleatoriamente
encaminhados para os dois tratamentos. O tratamento comportamental se baseou
na abordagem de reforço comunitário que trabalha em cima de quatro questões
gerais: a primeira era que se o paciente tivesse um cônjuge, amigo ou parente que
não era um viciado em drogas e estava disposto a participar no tratamento recebeu
aconselhamento de relacionamento recíproco. Este é um procedimento validado
para instruir uma díade como negociar mudanças positivas em seu relacionamento;
segundo, os pacientes foram instruídos a reconhecer os antecedentes e as
consequências do consumo de cocaína. Foram aconselhados a reestruturar as
atividades diárias afim de minimizar contatos com antecedentes ou encontrar
alternativas para as consequências positivas para utilização da cocaína além de
tornar explícitas as consequências negativas; terceiro, foram oferecidos aos
pacientes desempregados aconselhamento sobre emprego, além de assistência aos
interessados em relação a mudanças de emprego, aconselhamento financeiro,
habitação alternativa e serviços sociais; quarto, os indivíduos foram aconselhados a
desenvolver novas atividades ou se envolverem naquelas que haviam perseguido
antes de iniciar o uso da cocaína. Durante as 12 primeiras semanas os terapeutas e
61
pacientes selecionaram juntos os itens de varejo para reforçar a abstinência social
(que eram comprados com os pontos acumulados a cada amostra de urina
negativa), durante as 12 semanas subsequentes os pacientes ganharam bilhetes de
loteria para cada amostra de urina negativa. No grupo do aconselhamento, amostras
de urina e hálito eram coletadas e analisadas e os resultados não eram
compartilhados com os pacientes e terapeutas, uma vez que o aconselhamento
ambulatorial sobre drogas e álcool não inclui urinálise regular. Os pacientes
receberam US $ 5,00 para cada amostra de urina independentemente dos
resultados ao longo das 24 semanas. Nas 12 primeiras semanas as sessões de
aconselhamento consistiam em sessão de grupo de duas horas e meia e uma
sessão individual de uma hora por semana conforme especificado em um modelo de
12 passos do tratamento de abuso de drogas. Nas 12 semanas subsequentes foi
reduzido a um grupo na semana da sessão individual. Os pacientes foram
aconselhados que a dependência de cocaína é uma doença tratável, mas incurável.
Eles foram convidados a participar de reuniões de auto-ajuda, além de suas sessões
regularmente agendadas. As sessões regulares consistiram de terapia de apoio e de
confronto, palestras didáticas e videocassetes sobre dependência de cocaína, AIDS,
o modelo de dependência da doença e a auto-ajuda. Durante a nona semana de
tratamento, foi pedido que os pacientes trouxessem um membro da família para o
tratamento de questões familiares que emanam de dependência de cocaína. Nas
últimas semanas de tratamento foi proporcionado aconselhamento sobre a
prevenção de recaídas a partir de um modelo de 12 passos. Os participantes
deveriam identificar um patrocinador de um grupo local de auto-ajuda até a décima
segunda semana. A pesquisa demonstrou que a terapia comportamental é muito
mais eficiente na diminuição de recaídas e manutenção da abstinência (Higgins et
al., 1993). É importante ressaltar que esse tipo de pesquisa está baseada nos
fatores psicológicos e sociais, não há uma relação direta com os modelos animais
discutido ao longo do trabalho, porém pode-se ainda entender que essas
intervenções permeiam os experimentos de reintegração no que diz respeito ao
valor reforçador positivo da substância capaz de reintegrar um comportamento
extinguido, ou seja, capaz de provocar recaídas. Esse trabalho em humanos, tenta
promover uma inclusão social e apoiar psicologicamente os participantes afim de
promover um menor efeito reforçador da substância. Paralelamente a isso, ainda
62
pode-se considerar os experimentos animais que utilizam enriquecimento ambiental
que demonstram principalmente um efeito protetor, vale considerar ainda que
existem trabalhos também já abordado no tópico de enriquecimento ambiental que
mostra que a descontinuação do enriquecimento levaria a um aumento do valor
reforçador da substância. De forma geral, o enriquecimento promove um efeito
protetor assim como a inserção de atividades e terapias inibem as recaídas em
humanos.
Outro modelo é a pesquisa dos efeitos das drogas na fisiologia humana. Um
estudo foi realizado por exemplo, selecionando pacientes dependentes de cocaína.
Os pacientes recebiam cocaetileno (0,25 e 0,5 mg/kg), cocaína (0,25 e 0,5 mg/kg)
ou placebo durante cada sessão experimental realizada em dias diferentes por via
intravenosa. Os resultados do estudo demonstraram que o cocaetileno é menos
potente no aumento dos batimentos cardíacos em relação a cocaína. Além disso,
todas as substâncias produzem significantes efeitos na pressão sistólica em relação
ao placebo, mas nenhum efeito relevante na pressão diastólica (Hart et al., 2000).
Os modelos com um perfil mais biológicos são passíveis de comparações com
modelos animais, embora esses modelos não tenham sido abordados aqui.
Entende-se que os fatores biológicos são mais amplamente estudados em animais
devido à importância na pesquisa básica e pré-clínica.
63
5. CONCLUSÃO
A auto-administração é um método baseado no paradigma do
condicionamento operante, sendo um modelo fundamental para a
compreensão do fenômeno reforçador das substâncias.
A auto-administração é uma metodologia passível de extrapolação para
humanos, sendo possível obter dados preditivos em humanos utilizando
modelos animais.
A preferência condicionada por lugar é uma metodologia relativamente
simples que fornece informações acerca do efeito reforçador das substâncias
sendo também passível de reprodutibilidade em humanos.
A sensibilização comportamental permite observar parâmetros que ajudam na
compreensão dos efeitos das substâncias sobre o comportamento animal, ou
seja, o comportamento natural do animal é modificado.
O enriquecimento ambiental tem uma importância no que diz respeito a
extrapolação dos modelos clássicos para humanos por aproximar os modelos
do fenômeno biopsicossocial observado em humanos.
A reintegração é um procedimento pós realização dos modelos clássicos em
que o objetivo é entender as propriedades da substância na não manutenção
da abstinência e sua capacidade de reintroduzir os efeitos reforçadores das
substâncias.
Inúmeros comportamentos animais podem ser observados e utilizados como
parâmetro para compreensão da abstinência provocada pelas substâncias.
A extrapolação dos modelos animais para humanos ocorre com variações e
adaptações. Sendo o enriquecimento ambiental fundamental para aproximar
ainda mais o animal e o humano.
64
6. REFERÊNCIAS
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