المركبات الجديدة · Web viewمعدل التدفق = 1.5 مل / دقيقة ] . مدي...

الجديدة المركبات

الكامل الوصف

التقني المجال

– بيردينيلN ([{ – 1R , 4S , 6R – ) 3 ( – 2 بمشتقات االختراع هذا يختص –2{ – [ ميثيل – يل4 – [ هبت0 ,& 1 ,& 4] – ازابيسيكلو3( – كربونيل

. كادوية استخدامها و متغاير امين اريل التقنية الخلفية

في البروتين&&ات بمش&&اركة ط&&بي بش&&كل كث&&يرة مهمة حيوية عمليات تتوسط. الثانية الرسل / او وG البروتينات تتضمن التي االشارة تحويل مسارات

المش&&فرة المتع&&ددة النيكلوتي&&دات و المتع&&ددة البيبتي&&دات تعريف تم لقد , العص&&بي البيبتيد بمس&&تقبل المقترن البشري7 النسيجي لغشاءG لبروتين

ارقام االوربية االختراع براءات في اعالنها تم ( وHFGAN72 )1 – االوركسين/&& 96 رقم العالمية االخ&&تراع ب&&راءة و875566 و875565 . تم34877

لمس&&تقبل المش&&فرة المتع&&ددة النيكلوتي&&دات و البيبتي&&دات متع&&ددة تعريف) 2 – االوركس&&ين , و البش&&ري الث&&اني االوركس&&ين HFGANP)في اعالنها و

.893498 رقم االوربية االختراع براءة المتعددة لبيبتيدات المشفرة النيكلوتيدات متعددة و البيبتيدات متعددة تعلن س&&بيل علي مثل1 – االوركس&&ين لمس&&تقبل ربيط&&ات عن عب&&ارة تكون التي

.849361 رقم االوربية االختراع براءة ( في أLig72) أ – االوركسين المثال ) انظر اكتش&&افه عند جي&&دا المس&&تقبل نظ&&ام و االوركس&&ين ربيطة وصف تم

من الص&&فحات92, ( الخلية1998) اخرون و ساكوري المثال سبيل علي 128 الدوية البريطانية ( المجلة1999) اخرون و : سمارت585 –& 573

,Ann. Rev. Neurosciences 24 (& 2001) اخرون و , ويلي3 –& 1 من الصفحة

1

5

10

15

20

–&& 429 من ص&&فحة العص&&بية العل&&وم ( مراجع2007) , س&&اكوري458 ( 2008) ساكوري و : اوهانو181 – 171 , صفحة8 الطبيعية

2

Front. Neuroendocrinology 29فلقد الدراسات هذه ( . من87 –& 70 صفحة , من ع&&دد تعلب االوركسينات مستقبالت و اوركسينات بان الواضح من اصبح

معالج&&ات تط&&وير امكانية تفتح و الث&&دييات في الهامة الفس&&يولوجية االدوار بعد هنا معلنة هي كما االض&&طرابات و االم&&راض من لتش&&كيلة جديدة عالجية

أ الربيطة الوركس&&ين المرك&&زي التن&&اول ب&&ان التج&&ارب عرضت . لقد ذلك ساعات اربعة فترة اثناء الحرة التغذية جرذان في الطعام المتصاص المحفز المس&&تقبلة المقارنة ج&&رذان خالل طي&&ات اربعة تقريبا الزي&&ادة ه&&ذه . ك&&انت عن عب&&ارة أ االوركس&&ين يك&&ون ان يمكن بانه البيان&&ات ه&&ذه . تق&&ترح لسواغ 92, ( الخلية1998) اخرون و , ت ) ساكوري لشهية النشاءة ذاتي منظم

–&& 573 من الص&&فحات العل&&وم ( مجلو1998) اخ&&رون و , ب&&يرون585 .Ann (& 2001) اخرون و , ويلي10015 –& 9996 , صفحة18 العصبية

Rev. Neurosciences24429 من صفحات &&– الض&&ادات تكون قد (. لذلك458 . الس&&كر الم&&رض و الس&&منة معالجة في مفي&&دة أ اوركس&&ين لمس&&تقبالت

SB334867 االوركس&&ين مس&&تقبل ض&&ادة ب&&ان الع&&رض تم , لقد له&&ذا بالت&&دعيم

(2005) اخ&رون و ) وايت الج&&رذان في التلذذي الكل قوي بشكل المقلل –&& 2231 من , الص&&فحات26 البيبتي&&دات ال&&ذاتي التن&&اول ايضا ( و2238

( المجلة2008) اخ&&رون و ) ناير الجرذان في المخففة الدهن عالية لكرية ( .2008 يناير28 في النت شبكة علي , المنشورة لالدوية البريطانية

االكل اض&&طرابات و الس&&منة تع&&الج لكي جدي&&دة عالج&&ات عن البحث يك&&ون % منWHO35 تعريف&&ات متوسط الي . طبقا مهم تح&&دي عن عبارة االخري

%22 ايضا و ال&&وزن زائ&&دي كانوا دراسة39 في لعالج االشخاصالخاضعين % من5.7 ب&&ان التق&&ييم تم . انه الغربية المجتمعات في طبي بشكل سمنة نتيجة تك&&ون االمريكية المتح&&دة الوالي&&ات في بالص&&حة العناية تك&&اليف جميع

5

10

15

20

الث&&اني الن&&وع من الس&&كر مرضي % من85 ح&&والي تك&&ون . الس&&منة مرضي جميع في قيمة ذات التم&&رين و الحمية . تك&&ون بالس&&منة مص&&ابون

ال&&دول في المش&&خص الس&&كر م&&رض حدوث يكون نموذجي . بشكل السكر وق&&وع . يظهر مش&&خص الغ&&ير العدد يساوي لكي مقدر يكون % و5 الغربية المعالج&&ات كفاية ع&&دم يوضح , و الث&&اني النوع من السكر مرضي و السمنة الت&&أثيرات ش&&املة س&&مية مخ&&اطر لها و فعالة غ&&ير اما تكون قد التي الحالية

يوريا س&&لفونيل مع الس&&كر م&&رض معالجة يسبب ان . يمكن القلبية الوعائية جانبية ت&&أثيرات الميتف&&ورمين يس&&بب , بينما بالدم السكر نقص االنسولين اوGIتقلل لكي الث&&اني الن&&وع من السكر لمرضي عقار معالجة عرض يتم . لم

االنس&&ولين محسس&&ات . س&&يكون الس&&كر لم&&رض طويلة لف&&ترة التعقي&&دات مض&&اد فعل ل&&ديهم ليس انهم حال اية , علي السكر مرضي من لكثير مفيدة. لسمنة

االوركس&&ين نظ&&ام يتض&&من , ايضا الطع&&ام امتصاص في دورها الي باالضافة التن&&اول ب&&انEEG/ الج&&رذ ن&&وم دراس&&ات عرضت . لقد الس&&هر و النوم في

مرتبطة زي&&ادة , يسبب االوركسين مستقل مضاد , و أ الوركرسين الرئيسي و المتن&&اقض الن&&وم تقليل في االنفاق عند كبير بشكل و اليقظة في بالجرعة

) ه&&اجن الطبيعية النوم فترة بداية عند تناوله عند , و2 البطيء الموجة نوم(& 1999) اخرون و Proc.Natl.Acad.Sci. 9610911 صفحة &– 10916. &)

) س&&اكوري جيدا منشاءة االن السهر و النوم في االوركسين نظام دور يكون , اوهانو181 –& 171 , صفحة8 العصبي لعلم الطبيعية ( المراجع2007) (& ,& 2008) ساكوري و Front. Neuroendocrinology2970 صفحة &– و87 ,

–&&& 437 , الص&&&فحة98 ( الخلية1999) اخ&&&رون و كيميلي و : لي451 : بيبر6720 –& 6716 , صفحة25 العصبية العلوم ( مجلة2005) اخرون

5

10

15

20

–726 , الص&&فحة12 العص&&بية لعل&&وم االوربية ( المجلة2000) اخرون و –51 , صفحة94 العالجات و ( االدوية2002) جيرمان و سمارت و730

اض&&طرابات معالجة في االوركسين مستقبالت ضادات تفيد قد ( . لذلك61 مس&&&تقبل لض&&&ادات الدراس&&&ات ايضا دعمت . لقد االرق ش&&&املة الن&&&وم

س&&بيل علي الج&&رذان) انظر ,فيSB334867 المث&&ال س&&بيل علي االوركس&&ين , ص&&فحات341 العص&&بية العلم ( رس&&ائل2003) اخ&&رون و سميث المثال256 &&– ) اخ&&رون و روتش حداث&&ة) بريس&&بار االك&&ثر البشر و (والكالب258

( .155 – 150 من ( , الصفحات2 )13 الطبيعي ( الطب2007 في االوركس&&ين ض&&ادات دور الحديثة الدراس&&ات اقترح&&ات لقد باالض&&افة

البحث بس&&لوك المرتبطة االض&&طرابات مثل التحفيزية االض&&طرابات معالجة الم&&ادة اس&&تعمال اس&&اءة و العق&&ار ادم&&ان المث&&ال س&&بيل علي المك&&افيء)&& 49 العص&&بية ( الخلية2006) اخ&&رون و ) بورجالند االساس&&ية 4, &) ) Proc.Natl.Acad.Sci. 102 (& 2005) اخرون و : بوترل601 –& 589 الصفحات

( الطبيعة2005) اخرون و , هاريس19173 –& 19168 , الصفحات( 52 ( .559 – 556 , الصفحة437 ,99/58533 ,& 09024 /& 99 ارقام العالمية االختراع براءة تطبيقات تعلن

/&& 00 و00/47577 االخ&&تراع ب&&راءة و الفينيل يوريا مش&&تقات47580 مستقبل كضادات سيناميد كوينولينيل مشتقات47576 /& 00 رقم العالمية

1 مشتقات118548 /& 05 رقم العالمية االختراع براءة . تعلن االوركسيناالوركسين. كضادات المستبدلة هيدروايزولين – رباعي4 , 3 , 2,

/& 01 رقم العالمية االخ&تراع براءة من كل تعلن االخ&تراع , ب&&راءة96302 , 89800 /& 02 رقم العالمية االختراع , براءة44172 /& 02 رقم العالمية

رقم العالمية االختراع , براءة002559 /& 03 رقم العالمية االختراع براءة

5

10

15

20

03 &&/ /&& 03 رقم العالمية االخ&&تراع , ب&&راءة002561 , ب&&راءة032991 /03 رقم العالمية االختراع , براءة037847 /& 03 رقم العالمية االختراع

/&& 08 رقم العالمية االختراع , براءة041711 االخ&&تراع , ب&&راءة038251 003997 /& 09 رقم العالمية االختراع , براءة003993 /& 09 رقم العالمية

الحلقية االمين مشتقات عن124956 /& 09 رقم العالمية االختراع براءة و.

/&& 08 رقم العالمية االختراع براءة تعلن – – ازا3 مش&&تقات عن038251 بان االن اكتشفنا . لقد االوركسين كضادات [ هكسان0 ,& 1 ,& 3] بيسيكلو –3( – كربونيل – بيردينيل2 – ) N ([{ – 1R , 4S , 6R – ) 3 مشتقات

متغاير امين – اريل2{ – [ ميثيل – يل4 – [ هبت0 ,& 1 ,& 4] ازابيسيكلو و جيد لمخ , اختراق قوي فعال المثال سبيل علي شاملة مفيدة خصائص لها

N ([{ – 1R , 4S , 6R– ) مشتقات الخصائص هذه . تجعل جيدة حيوية اتاحة –4 – [ هبت0 ,& 1 ,& 4] – ازابيسيكلو3( – كربونيل – بيردينيل2 – ) 3

ال&&تي كامنة دوائية كعوامل جدا جذابة متغاير امين – اريل2{ – [ ميثيل يل في المالحظة الس&&منة ش&&املة الس&&منة معالجة او منع في مفي&&دة تك&&ون قد

( , االنس&&&ولين علي معتم&&&دة ) الغ&&&ير الث&&&اني الن&&&وع من الس&&&كر مرضي المل&&زم او المعتمد , السلوك , االنفصام , االكتئاب ,القلق النوم اضطرابات

و الجلطة معالجة في مفي&&دة المركبات هذه تكون قد اضافي . بشكل لعقار االس&&&تجابة منع / او و النزيفية الجلطة او االس&&&يكيمة الخص&&&وص وجه علي

. القيء و الغثيان معالجة في المفيدة اي المقيء الدواء االختراع ملخص

:1 الصيغة مركب الحالي االختراع يزود ذلك الي وفقا

5

10

15

20

1: حيث

Hetمن المكونة المجموعة من مخت&&ارة متغ&&ايرة اريل مجموعة عن عب&&ارة تس&تبدل ان علي , و البيرازنيل او , البيري&&دازنيل , البيريمي&&دنيل البيري&&دينيل

,&& 1 مع اختي&&اري بش&&كل المتغ&&ايرة االريل مجموعة مجموع&&ات3 او2 االلكيل من المكونة المجموعة من مس&&&تقل بش&&&كل مخت&&&ارة مس&&&تبدلة

4 – 1 علي المحتوي , الكوكسي , الهالو كربون ذرات4 – 1 علي المحتوي–&& 1 علي المحت&&وي هالو , الكيل كربون ذرات , الكوكسي كرب&&ون ذرات4 . السيانو و كربون ذرات4 – 1 علي المحتوي هالو

R1الكوكسي , الهالو كربون ذرات4 – 1 علي المحتوي االلكيل عن عبارة , ذرات4 –& 1 علي المحتوي هالو , الكيل كربون ذرات4 –& 1 علي المحتوي–&& 1 علي المحت&&وي ه&&الو , الكوكسي كرب&&ون , الس&&يانو و كرب&&ون ذرات4

3 علي المحتوي الكيل , سيكلوSO2 كربون ذرات4 – 1 علي المحتوي الكيلCH2 كربون ذرات8 – 3 علي المحتوي الكيل , سيكلوSO2 كربون ذرات8–

SO2محتوية مجموعة6 او5 مش&&تركة متغ&&ايرة سيكليل مجموعة او , فينيل الكبريت او , االوكسجين النتروجين ذرة من مختارة ذرات3 او2 ,& 1 علي

مع اختي&&اري بش&&كل المتغ&&ايرة السيكليل مجموعة او الفينيل تستبدل التي و–&& 1 علي المحتوي االلكيل المحت&&وي , الكوكسي , اله&&الو كرب&&ون ذرات4

, كربون ذرات4 –& 1 علي المحتوي هالو , الكيل كربون ذرات4 –& 1 علي. السيانو او كربون ذرات4 – 1 علي المحتوي هالو الكوكسي

5

10

15

20


1 علي محتوية مجموعة6 او5 مشتركة متغايرة سيكليل مجموعة او فينيل ال&&تي و الك&&بريت او , االوكسجين النتروجين ذرة من مختارة ذرات3 او2,&&

2 او1 مع اختي&&اري بش&&كل المتغايرة السيكليل مجموعة او الفينيل تستبدل , , الهالو كربون ذرات4 –& 1 علي المحتوي االلكيل من مختارة مجموعتين 1 علي المحتوي هالو , الكيل كربون ذرات4 –& 1 علي المحتوي الكوكسي

–&& 1 علي المحت&&وي هالو , الكوكسي كربون ذرات4–&& او كرب&&ون ذرات4 . السيانو

R3الكوكسي , الهالو كربون ذرات4 – 1 علي المحتوي االلكيل عن عبارة , ذرات4 –& 1 علي المحتوي هالو , الكيل كربون ذرات4 –& 1 علي المحتوي

السيانو او كربون ذرات4 – 1 علي المحتوي هالو , الكوكسي كربونm1 او0 تساويn1 او0 تساوي

. ذلك من دوائيا المقبول الملح او من مخت&&ارة متغ&ايرة اريل مجموعة عن عب&&ارةHet , يك&&ون التمثيل ه&ذا في

او , البيري&&&&&دازنيل , البيريمي&&&&&دنيل البيري&&&&&دينيل من المكونة المجموعة مع اختياريا الذكر سابقة المتغايرة االريل مجموعة تستبدل , علي البيرازنيل

,&& 1 مع المجموعة من مس&&تقل بشكل مختارة مستبدلة مجموعات3 او2 , الكوكسي , الهالو كربون ذرات4 –& 1 علي المحتوي االلكيل من المكونة

ذرات4 –& 1 علي المحتوي هالو , الكيل كربون ذرات4 –& 1 علي المحتوي. السيانو و كربون ذرات4 – 1 علي المحتوي هالو , الكوكسي كربون

5

10

15

20


3 علي المحتوي الكيل , سيكلوSO2 كربون ذرات4 – 1 علي المحتوي الكيلCH2 كربون ذرات8 – 3 علي المحتوي الكيل , سيكلوSO2 كربون ذرات8–

SO2محتوية مجموعة6 او5 مش&&تركة متغ&&ايرة سيكليل مجموعة او , فينيل الكبريت او , االوكسجين النتروجين ذرة من مختارة ذرات3 او2 ,& 1 علي

1 مع اختياري بشكل المتغايرة السيكليل مجموعة او الفينيل تستبدل التي و–&& 1 علي المحت&&وي االلكيل من مختارة مجموعتين2 او , كرب&&ون ذرات4

المحتوي هالو , الكيل كربون ذرات4 –& 1 علي المحتوي , الكوكسي الهالو–&& 1 علي –&& 1 علي المحت&&وي ه&&الو , الكوكسي كرب&&ون ذرات4 ذرات4

. السيانو او كربونR2الكوكسي , الهالو كربون ذرات4 – 1 علي المحتوي االلكيل عن عبارة ,

ذرات4 –& 1 علي المحتوي هالو , الكيل كربون ذرات4 –& 1 علي المحتوي–&& 1 علي المحت&&وي ه&&الو , الكوكسي كرب&&ون , الس&&يانو و كرب&&ون ذرات4

1 علي محتوية مجموعة6 او5 مشتركة متغايرة سيكليل مجموعة او فينيل ال&&تي و الك&&بريت او , االوكسجين النتروجين ذرة من مختارة ذرات3 او2,&&

2 او1 مع اختي&&اري بش&&كل المتغايرة السيكليل مجموعة او الفينيل تستبدل , , الهالو كربون ذرات4 –& 1 علي المحتوي االلكيل من مختارة مجموعتين 1 علي المحتوي هالو , الكيل كربون ذرات4 –& 1 علي المحتوي الكوكسي

–&& 1 علي المحت&&وي هالو , الكوكسي كربون ذرات4–&& او كرب&&ون ذرات4 . السيانو

5

10

15

20

R3الكوكسي , الهالو كربون ذرات4 – 1 علي المحتوي االلكيل عن عبارة , ذرات4 –& 1 علي المحتوي هالو , الكيل كربون ذرات4 –& 1 علي المحتوي

السيانو او كربون ذرات4 – 1 علي المحتوي هالو , الكوكسي كربون

m1 او0 تساويn1 او0 تساوي

. ذلك من دوائيا المقبول الملح او–&& 1 علي محت&&وي ه&&الو االلكيل معHet تس&&تبدل التمثيل ه&&ذا في ذرات4

. كربونميثيل فلورو ثالثي مع Het , يستبدل االخر التمثيل فيبيريدنيل عن عبارة Het , يكون التمثيل هذا فيبيريدازنيل عن عبارة Het , يكون التمثيل هذا فيبيرازنيل عن عبارة Het يكون التمثيل هذا فيبيريميدنيل عن عبارة Het يكون التمثيل هذا في فلورو ثالثي مع مستبدل بيريدينيل عن عبارة Het , يكون االخر التمثيل في

سيانو. او ميثيل 2 او1 مع مس&&تبدل بيريمي&&دينيل عن عب&&ارةHet , يك&&ون االخر التمثيل في

CH3 مجموعتين

الصفرn وm من كل , تساوي التمثيل هذا في .0 تساويn وm 1 تساوي التمثيل هذا فيCH3 عن عبارةR1 التمثيل هذا في

n 0 وm من كل تساوي وCH3 عن عبارة1R , يكون االخر التمثيل في

. بروبوكسي او , ايثوكسي ميثوكسي عن عبارةR2 , يكون التمثيل هذا في

5

10

15

20

, , اوكس&&اديازول , بيريمي&&دنيل فينيل عن عب&&ارةR2 , يك&&ون التمثيل هذا في , , بيرازولينيل ازوليل , ثالثي , ثيازوليل , ايسوكس&&&&ازوليل اوكس&&&&ازوليل

. بيريدينيل او بيريدازنيل. الفلورو مع مستبدل فينيل عن عبارةR2 , يكون االخر التمثيل في

, اوكس&&ازوليل اوكساديازوليل عن عبارةR2 , تكون االخر التمثيل في زال الالميثيل مع مستبدلة ثيازوليل او , اوكس&&ازوليل اوكساديازوليل عن عبارةR2 , يكون االخر التمثيل في زال ال االيثيل مع مستبدلة ثيازوليل او

, m = 1 , يكون التمثيل هذا في n = 0 , 1Rعن عبارة CH32 وRعن عبارة . بروبوكسي او , ايثوكسي ميثوكسي

عبارةm = 1 , n = 0 , R1 , و بيريدنيل عن عبارة Het ,يكون التمثيل هذا في. بروبوكسي او , ايثوكسي ميثوكسي عن عبارةR2 وCH3 عن فل&&ورو ثالثي مع مس&&تبدل بيري&&دنيل عن عب&&ارة Het ,يك&&ون التمثيل هذا في

ميثوكسي عن عبارةR2 وCH3 عن عبارةm = 1 , n = 0 , 1R , و سيانو او ميثيل. بروبوكسي او , ايثوكسي

عبارةm = 1 , n = 0 , 1R , و بيريميدنيل عن عبارة Het ,يكون التمثيل هذا في. بروبوكسي او , ايثوكسي ميثوكسي عن عبارةR2 وCH3 عن 2 او1 مع مس&&تبدل بيريمي&&دنيل عن عب&&ارة Het , يك&&ون االخر التمثيل في

= m , وCH3 مجموع&&تين 1 , n = 0 , R1عن عب&&ارة CH3و R2عن عب&&ارة . بروبوكسي او , ايثوكسي ميثوكسي

فل&&ورو ثالثي مع مس&&تبدل بيري&&دنيل عن عب&&ارة Het ,يك&&ون التمثيل هذا في. بيريميدينيل عن عبارةm = 1 , n = 0 , R1 , و ميثيل

5

10

15

20

فل&&ورو ثالثي مع مس&&تبدل بيرازنيل عن عب&&ارة Het ,يك&&ون التمثيل ه&&ذا في, m = 1 , و ميثيل n = 0 , R1عن عبارة CH3و R2او بيريميدينيل عن عبارة . ذلك من دوائيا المقبول الملح

المجموعة من المخت&&ار1 الص&&يغة م&&ركب االخ&&تراع , ي&&وفر التمثيل هذا في:- من المكونة

N ([{ – 1R , 4S , 6R – ) 3 – ) 62( – – ) بروبيلوكسي3 – – ميثيل– ,&& 4] – ازابيس&&يكلو3{ – [ كربونيل بيري&&دنيل 1 &&, ( – يل4 – [ هبت0

– بيريدينامين2( – ميثيل فلورو – ) ثالثي5[ – ميثيل

N ([{ – 1R , 4S , 6R – ) 3 ( – 6كربونيل – بيريدنيل2 – – ميثيل ) – ]3– ,&& 4] ازابيسيكلو 1 &&, فل&&ورو – ) ثالثي5( – { ميثيل – يل4 – [ هبت0

– بيريدينامين2( – ميثيل

N( ([ – 1R , 4S , 6R – ) 3 [{ – 62( – اوكسي – ) ميثيل3 – – ميثيل– ,&& 4] – ازابيس&&يكلو3{ – [ كربونيل بيري&&دنيل 1 &&, ( – يل4 – [ هبت0


N (([ – 1R , 4S , 6R – ) 3 [{ – 32 – – ميثيل6( – اوكسي – ) ايثيل- ,&& 4] – ازابيس&&يكلو3{ – [ كربونيل بيري&&دنيل 1 &&, ( – يل4 – [ هبت0


N (([ – 1R , 4S , 6R – ) 3 [{ – 32 – – ميثيل6( – – ) فلوروفينيل- ,&& 4] – ازابيس&&يكلو3{ – [ كربونيل بيري&&دنيل 1 &&, ( – يل4 – [ هبت0


N (([ – 1R , 4S , 6R – ) 3 ( [ – 6كربونيل - بيريدنيل2 – – ميثيل ) – ]3 فلورو – ) ثالثي5[ – ( ميثيل – يل4 – [ هبت0 ,& 1 ,& 4] – ازابيسيكلو


5

10

15

20

N (([ – 1R , 4S , 6R – ) 3 [{ – 62( - – بيريميدينيل2 –& )& 3– – ميثيل- ,&& 4] – ازابيس&&يكلو3{ – [ كربونيل بيري&&دنيل 1 &&, ( – يل4 – [ هبت0


N (([ – 1R , 4S , 6R – ) 3[{ – 64 ,& 2 ,& 1 – – ميثيل3 – ) 3 – – ميثيل– 4] – ازابيسيكلو3{ – [ كربونيل - بيريدنيل2( - – يل5 – اوكساديزول

&&,1 &&, –2( – ميثيل فل&&ورو – ) ثالثي5[ – ( ميثيل – يل4 – [ هبت0 بيريدينامين

N (([ – 1R , 4S , 6R – ) 3 [{ – 3 ( – 52 – – اوكسازول3 , 1 – - ايثيل- ,1 ,& 4] – ازابيسيكلو3{ – [ كربونيل - بيريدنيل2 – – ميثيل6( – يل–2( – ميثيل فل&&&&&&&&ورو – ) ثالثي5[ – ( ميثيل – يل4 – [ هبت0

بيريدينامين

N (([ – 1R , 4S , 6R – ) 3[{ – 63 ,& 1 – – ميثيل4 –& )& 3– – ميثيل– ,4] – ازابيس&&يكلو3{ – [ كربونيل - بيري&&دنيل2( – – يل2 – ثي&&ازول

1 &&&, –2( – ميثيل فل&&&ورو – ) ثالثي5[ – ( ميثيل – يل4 – [ هبت0 بيريدينامين

N (([ – 1R , 4S , 6R – ) 3[{ – 62 – ) 3 – – ميثيلH – 1 , 2 , 32 – – ثيازول [ هبت0 ,& 1 ,& 4] – ازابيسيكلو3{ – [ كربونيل - بيريدنيل2 – ( – يل

– بيريدينامين2( – ميثيل فلورو – ) ثالثي5[ – ( ميثيل – يل4 –

6 (([{ – 1R , 4S , 6R – ) 3[{ – 62( – بروبيلوكسي –& )& 3 – – ميثيل- ,&& 4] – ازابيس&&يكلو3{ – [ كربونيل بيري&&دنيل 1 &&, ( – يل4 – [ هبت0

. نتريل كربو – بيردين3{ – [ امينو ميثيل

5

10

15

20

N (([ – 1R , 4S , 6R – ) 3[{ – 32 – – ميثيل6( - اوكسي – ) ايثيل- ,&& 4] – ازابيس&&يكلو3{ – [ كربونيل بيري&&دنيل 1 &&, ( – يل4 – [ هبت0

- بيريدينامين2 – ميثيل – ثنائي6 , 4[ – ميثيل

N (([ – 1R , 4S , 6R – ) 3[{ – 61 – – ميثيل3 –& )& 3 – – ميثيل H– 1 , 4] – ازابيسيكلو3{ – [ كربونيل - بيريدنيل2 – ( – يل1 – بيرازول

–2( – ميثيل فل&&&&&ورو – ) ثالثي5[ – ( ميثيل – يل4 – [ هبت0,&&&&& بيريدينامين

N (([ – 1R , 4S , 6R – ) 3[{ – 61 –& )& 3 – – ميثيلHيل1 – – بيرازول – –4 – [ هبت0 , 1 , 4] – ازابيسيكلو3{ – [ كربونيل - بيريدنيل2 – (

– بيريدينامين2( – ميثيل فلورو – ) ثالثي5[ – ( ميثيل يل

N (([ – 1R , 4S , 6R – ) 3[{ – 3 ( – 4 , 52- ميثيل – ثنائيH – 1 , 2 , 3– –3{ – [ كربونيل - بيري&&&دنيل2- – ميثيل6 – ( – يل2 – ازول ثالثي

,&& 4] ازابيس&&يكلو 1 &&, فل&&ورو – ) ثالثي5[ – ( ميثيل – يل4 – [ هبت0 – بيريدينامين2( – ميثيل

N (([ – 1R , 4S , 6R – ) 3[{ – 62- – ميثيل4 –& )& 3 – – ميثيلH – 1 , 2 , 3

] – ازابيس&&يكلو3{ – [ كربونيل - بيري&&دنيل2 – ( – يل2 – ازول – ثالثي –2( – ميثيل فلورو – ) ثالثي5[ – ( ميثيل – يل4 – [ هبت0 ,& 1 ,& 4


N (([ – 1R , 4S , 6R – ) 3[{ – ميثيل6 – – 3 &( &– ميثيل2 – – 4– [0 , 1 , 4] – ازابيسيكلو3{ – [ كربونيل - بيريدنيل2 – ( بيريميدينيل

– بيريدينامين2( – ميثيل فلورو – ) ثالثي5[ – ( ميثيل – يل4 – هبت

5

10

15

20

N ({( – 1R , 4S , 6R – ) 3 – ] 6 , 6ثنائي3 ,& 2 – ميثيل ’ – ثنائي – ’ –4 – [ هبت0 ,& 1 ,& 4] - ازابيسيكلو3[ – ( كربونيل ’ – يل2 – بيردين

– بيريدينامين2( – ميثيل فلورو – ) ثالثي5( – { ميثيل يل

N (([ – 1R , 4S , 6R – ) 3[{ – 61 – ميثيل3 – )& 3 – – ميثيلH – 1 , 2 , 3– ] – ازابيس&&&يكلو3{ – [ كربونيل - بيري&&&دنيل2 – ( – يل1 – ازول ثالثي

–2( – ميثيل فلورو – ) ثالثي5[ – ( ميثيل – يل4 – [ هبت0 ,& 1 ,& 4 بيريدينامين

N (([ – 1R , 4S , 6R – ) 3 [{ – 3 ( – 5بيريميدينيل2 – – فلورو – – )6- – [ هبت0 ,& 1 ,& 4] – ازابيسيكلو3{ – [ كربونيل - بيريدنيل2 – ميثيل

– بيريدينامين2( – ميثيل فلورو – ) ثالثي5[ – ( ميثيل – يل4

N (([ – 1R , 4S , 6R – ) 3 – )}6ميثيل فلورو – ) ثالثي5 – ) 3 – – ميثيل ,4] – ازابيس&&يكلو3{ – [ كربونيل - بيريدنيل2[– – بيريميدينيل2( –

1 &&&, –2( – ميثيل فل&&&ورو – ) ثالثي5{ – [ ميثيل – يل4 – [ هبت0 بيريدينامين

N (([ – 1R , 4S , 6R – ) 3[{ – 62– ( – بيريدازنيل3 –& )3 – – ميثيل- ,&& 4] – ازابيس&&يكلو3{ – [ كربونيل بيري&&دنيل 1 &&, ( – يل4 – [ هبت0


N ({( – 1R , 4S , 6R – ) 3 – }]62 – بيريدين ’ – ثنائي3 , 2 – ’ – ميثيل– ’ ( – { ميثيل – يل4 – [ هبت0 , 1 , 4] – ازابيسيكلو3[ – ( كربونيل يل – بيريدينامين2( – ميثيل فلورو – ) ثالثي5

N (([ – 1R , 4S , 6R – ) 3[{ – 62( – – بيرازنيل2 –& )& 3 – – ميثيل- ,&& 4] – ازابيس&&يكلو3{ – [ كربونيل بيري&&دنيل 1 &&, ( – يل4 – [ هبت0


5

10

15

20

N (([ – 1R , 4S , 6R – ) 3[{ – ميثيل6 – – 3 &( &– ميثيل5 – – 2– [ P.0 - 2( - , ايميدينيل1 ,& 4] – ازابيسيكلو3{ – [ كربونيل بيريدينيل


N (([ – 1R , 4S , 6R – ) 3[{ – 3 ( – ثنائي6 , 4 – –2 – ميثيل ] – ازابيسيكلو3{ – [ كربونيل - بيريدنيل2 – - ميثيل6( – بيريميدينيل


N (([ – 1R , 4S , 6R – ) 3[{ – ميثيل6 – – 3 &( &– ميثيل2 – – 2– [0 , 1 , 4] – ازابيسيكلو3{ – [ كربونيل - بيريدنيل2( – بيريميدينيل


N (([ – 1R , 4S , 6R – ) 3 ([ – 6يل - 2 بيريدين ’ – ثنائي3 , 3 – – ميثيل 5( – { ميثيل – يل4 – [ هبت0 ,& 1 ,& 4] – ازابيسيكلو3[ – كربونيل(

– بيريدينامين2( – ميثيل فلورو – ) ثالثي

N (([ – 1R , 4S , 6R – ) 3[{ – 61 – ) 3 – – ميثيلH – 1 , 2 , 3ازول – ثالثي [0 ,& 1 ,& 4] – ازابيسيكلو3{ – [ كربونيل - بيريدنيل2 – ( – يل1 –


N (([ – 1R , 4S , 6R – ) 3[{ – 62( - – بيريميدينيل2 –& )& 4 – – ميثيل- ,&& 4] – ازابيس&&يكلو3{ – [ كربونيل بيري&&دنيل 1 &&, ( – يل4 – [ هبت0


N (([ – 1R , 4S , 6R – ) 3[{ – 3 ( – 2بيريميدينيل – – )بيريدنيل2 - ] –5[ – ( ميثيل – يل4 – [ هبت0 ,& 1 ,& 4] – ازابيسيكلو3{ – كربونيل – بيريدينامين2( – ميثيل فلورو ) ثالثي

5

10

15

20

N (([ – 1R , 4S , 6R – ) 3[{ – 62( – – بيريميدينيل2 –& )& 3 – – ميثيل- ,&& 4] – ازابيس&&يكلو3{ – [ كربونيل بيري&&دنيل 1 &&, ( – يل4 – [ هبت0


N (([ – 1R , 4S , 6R – ) 3[{ – 62 – ( - بيريميدينيل6 – ) 3 – – ميثيل- ,&& 4] – ازابيس&&يكلو3{ – [ كربونيل بيري&&دنيل 1 &&, ( – يل4 – [ هبت0


N (([ – 1R , 4S , 6R – ) 3[{ – ميثيل6 – – 3 &( &– ميثيل4 - – 1H– ,4] – ازابيسيكلو3{ – [ كربونيل - بيريدنيل2 – ( – يل1 – ايميدازول


N (([ – 1R , 4S , 6R – ) 3[{ – 63 ,& 1 – – ميثيل5 –& )& 3 – – ميثيل– ,4] – ازابيسيكلو3{ – [ كربونيل - بيريدنيل2 – ( يل - 2 – اوكسازول


N (([ – 1R , 4S , 6R – ) 3[{ – 3 ( – 41 – – فلوروHيل1 – – ايميدازول – [0 ,& 1 ,& 4] – ازابيسيكلو3{ – [ كربونيل - بيريدنيل2 – – ميثيل 6(


N (([ – 1R , 4S , 6R – ) 3{( – 6ميثيل فلورو – ) ثالثي4 –& ]& 3 – – ميثيل - )1H3( – { كربونيل - بيري&&&&دنيل2 – [ – يل1- – ايمي&&&&دازول–

,&& 4] ازابيسيكلو 1 &&, فل&&ورو – ) ثالثي5{ – [ ميثيل – يل4 – [ هبت0 – بيريدينامين2( – ميثيل

5

10

15

20

N (([ – 1R , 4S , 6R – ) 3[{ – 6( – يل2 – – ثيازول3, 1 – )3 – – ميثيل –4 – [ هبت0 ,& 1 ,& 4] – ازابيسيكلو3{ – [ كربونيل - بيريدنيل2– – بيريدينامين2( – ميثيل فلورو – ) ثالثي5[ – ( ميثيل يل

N (([ – 1R , 4S , 6R – ) 3 [{ – 3 ( – 4 , 5ثنائي ,& 1 – ميثيل – 3– –3{ – [ كربونيل - بيري&&&دنيل2– – ميثيل6( - – يل2 – اوكس&&&ازول ,&& 4] ازابيس&&يكلو 1 &&, فل&&ورو – ) ثالثي5[ – ( ميثيل – يل4 – [ هبت0


N (([ – 1R , 4S , 6R – ) 3[{ – ميثيل6 – – 3 &( &– ميثيل3 – – 5– 0 , 1 , 4] – ازابيسيكلو3{ – [ كربونيل - بيريدنيل2( – ايزوكسازوليل

– بيريدينامين2( – ميثيل فلورو – ) ثالثي5[ – ( ميثيل – يل4 – [ هبت

N (([ – 1R , 4S , 6R – ) 3[{ – ميثيل6 – – 3 &( &– ميثيل1 – ( ايثيل ,&& 4] – ازابيس&&يكلو3( – { كربونيل - بيريدنيل2[ – اوكسي 1 &&, 0]


6 (([ - 1R , 4S , 6R – ) 3[{ – 62 – ( بيريميدينيل – 2 – ) 3 – – ميثيل- ,&& 4] – ازابيس&&يكلو3{ – [ كربونيل بيري&&دنيل 1 &&, ( – يل4 – [ هبت0

. كربامونتريل – بيريدين3( – ميثيل فلورو - ) ثالثي4{ – [ امينو ميثيلفلورو3 – N (([ – 1R , 4S , 6R – ) 3[{ – ميثيل6 – – 3 &( &– 2–

[0 , 1 , 4] – ازابيسيكلو3{ – [ كربونيل - بيريدنيل2 – ( بيريميدينيل – بيريدينامين2( – ميثيل فلورو – ) ثالثي5[ – ( ميثيل – يل4 – هبت

N (([ – 1R , 4S , 6R – ) 3[{ – 62 – ( – بيريميدينيل2 – ) 3 – – ميثيل- ,&& 4] – ازابيس&&يكلو3{ – [ كربونيل بيري&&دنيل 1 &&, ( – يل4 – [ هبت0


5

10

15

20

N (([ – 1R , 4S , 6R – ) 3[{ – 32( – - بيريميدينيل2 –& )& 6 – – ميثيل- ,&& 4] – ازابيس&&يكلو3{ – [ كربونيل بيري&&دنيل 1 &&, ( – يل4 – [ هبت0


N (([ – 1R , 4S , 6R – ) ميثيل6 – }]3 ميثيل5 –& )& 3 – – – 1 &, 3- ,4] – ازابيسيكلو3{ – [ كربونيل - بيريدنيل2 – ( – يل2- اوكسازول


N (([ – 1R , 4S , 6R – ) 3[{ – 63 , 2 , 1 – – ميثيل5 – ) 3 – – ميثيل– ] – ازابيس&&يكلو3{ – [ كربونيل - بيريدنيل2 – ( – يل2 – اوكساديازول


N (([ – 1R , 4S , 6R – ) 3[{ – 62 – ( – بيريميدينيل2 – ) 3 – – ميثيل- ,&& 4] – ازابيس&&يكلو3{ – [ كربونيل بيري&&دنيل 1 &&, ( – يل4 – [ هبت0


N ({( – 1R , 4S , 6R – ) 3 – }]3 , 6ثنائي ,& 2 – ميثيل ’ – ثنائي3 – ’ –4 – [ هبت0 ,& 1 ,& 4] – ازابيسيكلو3[ – ( كربونيل ’ – يل2 – بيريدين

– بيريدينامين2( – ميثيل فلورو – ) ثالثي5( – { ميثيل يل

N (([ – 1R , 4S , 6R – ) 3[{ – 61 – ميثيل4 –& )& 3 – – ميثيلHبيرازول – [0 ,& 1 ,& 4] – ازابيسيكلو3{ – [ كربونيل - بيريدنيل2 – ( – يل1 –


N (([ – 1R , 4S , 6R – ) 3[{ – 52( – – بيريميدينيل2 –& )& 6 – – ميثيل- ,&& 4] – ازابيس&&يكلو3{ – [ كربونيل بيري&&دنيل 1 &&, ( – يل4 – [ هبت0


5

10

15

20

N (([ – 1R , 4S , 6R – ) 3[{ – 3 ([ – 6اوكسي ميثيل بروبيل – سيكلو ) ] [0 ,& 1 ,& 4] – ازابيسيكلو3( – { كربونيل - بيريدنيل2 – – ميثيل6-

– بيريدينامين2 – – ميثيل5{ – [ ميثيل – يل4 – هبت


– بيريدينامين2 – – ميثيل5[ – ميثيل



N (([ – 1R , 4S , 6R – ) 3[{ – 62 – ( اوكسي بروبيل –& )& 3 – – ميثيل- ,&& 4] – ازابيس&&يكلو3{ – [ كربونيل بيري&&دنيل 1 &&, ( – يل4 – [ هبت0


5 &, ثنائي6 – – ])) N ميثيل 1R , 4S , 6R – ) 3[{ – ميثيل6 – – 3– ,4] – ازابيس&&يكلو3{ – [ كربونيل - بيري&&دنيل2 – ( اوكسي ) بروبيل

1 &&&, –2( – ميثيل فل&&&ورو – ) ثالثي5[ – ( ميثيل – يل4 – [ هبت0 و بيريدينامين

N (([ – 1R , 4S , 6R – ) ,& 1 – – ميثيل4 –& )& 3 – – ميثيل6 – }]3 3 ] – ازابيس&&يكلو3{ – [ كربونيل - بيري&&دنيل2 – ( – يل2 – س&&ازولاوك –2( – ميثيل فلورو – ) ثالثي5[ – ( ميثيل – يل4 – [ هبت0 ,& 1 ,& 4


. ذلك من المقبول الملح او ( بيرازينيل او , بيري&&دازنيل , بيريمي&&دينل ) بيريدينيلHet مجموعة ترتبط قد

الرابط في و الن&&&تروجين ذرة بين ما الرابطة طريق عن ميثيل االمينو برابط

5

10

15

20

, , بيريمي&&دينل بيريدينيل حلقة في نتروجين او كربون ذرة اي و الذكر سابق Het مجموعة ترتبط ان االفضل . من ال&&ذكر س&&ابقة بيرازينيل او بيري&&دازنيل

الكربون ذرة و الرابط في النتروجين ذرة بين ما الرابطة طريق عن بالرابط . Het مجموعة حلقة في

تك&&ون ان يمكن متغ&&ايرة حلقية مجموعة عن عب&&ارةR2 اوR1 تك&&ون عن&&دما 2 ,& 1 من محتوية6 او5 من مشتركة متغايرة سيكليل مجموعة عن عبارة

امثلة . تش&&مل الك&&بريت او , االوكس&&جين الن&&تروجين من مختارة ذرات3 او , ازوليل ثن&&ائي , اوكسا بيريمي&&دينل المتغ&&ايرة الحلقية المجموع&&ات ه&&ذه

, , ايمي&&&دازوليل ازوليل , ثالثي , ثيازوليل , ايزوكس&&&ازوليل اوكس&&&ازوليل. بيريدينيل او , بيرازينيل , بيريدازنيل بيرازولينيل

ترتبط ان , يمكن متغ&ايرة حلقية مجموعة عن عب&&ارةR2 اوR1 تك&&ون عندما ذرة بين ما الرابطة طريق عن البيري&&&ديل بحلقة ال&&&ذكر س&&&ابقة المجموعة المتغ&&ايرة ال&&ذرة او الكرب&&ون و ال&&ذكر س&&ابقة البيري&&ديل لحلقة الكرب&&ون عن عب&&ارةR2 تك&&ون حيث المث&&ال س&&بيل . علي متغ&&ايرة حلقية لمجموعة الرابطة طريق عن البيري&&ديل حلقة ارتباط يكون , قد ازوليل ثالثي مجموعة

ب او كرب&&ون ذرتين من واحد – أ و البيري&&ديل حلقة علي الكربون ذرة بين ما. ازوليل ثالثي لمجموعة كربون ذرات ثالث من واحد –

-& 1 من المحتوية الكيل مجموعة علي الم&&ركب يحت&&وي عن&&دما ذرات4 الكوكسي مثل كب&&&يرة لمجموعة المك&&&ون الج&&&زء او فقط س&&&واء كرب&&&ون-& 1 من المحتوية عن عب&&ارة االلكيل مجموعة تك&&ون , قد كربون ذرات4 االلكيل امثلة . تك&&ون ذلك من م&&زيج او حلقية او متفرعة مس&&تقيمة سلسلة

. ايثيل او ميثيل عن عبارة كربون ذرات4 - 1 من المحتوية

5

10

15

20

-& 1 من المحتوية ه&&الو الكيل امثلة تش&&مل فل&&ورو ثالثي كرب&&ون ذرات4 ( CF3 ) اي ميثيل

-& 1 من المحتوية الكوكسي امثلة تش&&مل و الميثوكسي كرب&&ون ذرات4 . االيثوكسي

فلورو ثالثي كربون ذرات4 -& 1 من المحتوية هالو الكوكسي امثلة تشمل ( .OCF3- ) اي ميثوكسي

ه&&الو الكيل في المثال سبيل علي استخدامه ) عند الهالو او الهالوجين يعني. االيودو او , البرومو , الكلورو ( الفلورو كربون ذرات4 - 1 من المحتوية

المخصصة لمجموع&&ات الم&&زائج جميع يغطي الح&&الي االخ&&تراع بان يفهم انه. سابقا هنا الموصوفة المستبدلة المجموعات و لذلك

1 الصيغة مركبات امالح تكون ان يجب , انه الطب في الستخدام سيقدر انه الماهرون اولئك الي المناسبة دوائيا المقبولة االمالح . ستظهر دوائيا مقبولة

, بيلي بيرج بواسطة الموصوفة تلك دوائيا المقبولة االمالح . تشمل بالمجال االمالح هذه . تشمل19 –& 1 , صفحةJ.Pharm.Sci ( 1977 ) 66 مونكهاوس و

عض&&وية الغ&&ير االحم&&اض مع المكونة الحمض اض&&افة امالح دوائيا المقبولة او , النيتريك , الكبريتيك , الهي&&&&&دروبروميك الهي&&&&&دروكلوريك حمض مثل

, , الماليك السكس&&&&&ينيك حمض مثل العض&&&&&وية االمالح و الفوس&&&&&فوريك – طول&&وينP, , البنزويك , الطارطريك , الس&&يتريك , الفيوماريك االس&&يتيك قد المث&&ال س&&بيل . علي س&&لفونيك نفث&&الين او س&&لفونيك , ميث&&ان سلفونيك المركب&&ات ع&&زل في الفورم&&ات او االوكساالت مثل االخري االمالح تستخدم

. االختراع لهذا الممثل االخر المظهر و1 لصيغة او واحد مع الحمض اض&&افة امالح1 الص&&يغة مركب&&ات من بعض يش&&كل قد

جميع مجاله ض&من الح&&الي االخ&تراع . يش&مل الحمض المكافئ&ات من اك&ثر

5

10

15

20

الكيميائية العناصر مماثلة الغ&&&&&&ير و الكيميائية العناصر مماثلة االش&&&&&&كال. المحتملة

حالة في و متل&&ور غ&&ير او متبل&&ور ش&&كل في1 الص&&يغة مركب&&ات تحضر قد . يشمل كهيدرات المثال سبيل علي مثل اختياري بشكل يذاب , قد المتبلور

) مثل الكيميائية لعناصر المماثلة الم&&&ذابات مجاله ض&&&من االخ&&&تراع ه&&&ذا من متغ&&ايرة كمي&&ات علي المحتوية المركب&&ات الي ( باالض&&افة الهي&&درات

( . الماء ) مثل المذيب دوائيا مقب&&ول استر اي دوائيا المقبول المشتق , يشمل هنا مستخدم هو كما يك&&ون لمتلقي تناوله عند يك&&ون ال&&تي و1 الصيغة لمركب االستر هذا ملح او

االيضة ( او مباشر غ&&ير او مباشر ) بشكل1 الصيغة مركب توفير علي قادر. لذلك الباقية او النشطة

1R) تركيبة ترانس في1 الصيغة لمركبات المجسمة الجينية المراكز تكون

, 4S , 6Rالمخاليط او كيمياويا مماثلة اشكال اي الي االختراع يمتد ( . ايضا . تلك تك&&ون ال&&تي نظائري بشكل المعلمة المركبات االختراع موضوع يشمل ايضا

ذرة يس&&تبدل ب&&ان الحقيقة في لكن و1 الص&&يغة في الم&&ذكورة لتلك مماثلة الكتلة من المختلف الكتلي الع&&دد او الذرية الكتلة ذات بالذرة اكثر او واحدة امثلة . تشمل الطبيعة في شائع بشكل غالبا المنتشر الكتلي العدد او الذرية

, الهي&&دروجين نظ&&ائر االخ&&تراع المركب&&ات في ت&&دمج ان يمكن ال&&تي النظائر , 3H مثل الكلورين و , االيودين , الفلورين , االوكسجين , النتروجين الكربون

11C, 14C , 18F, 123I , 125I. س&&ابقة لمركب&&ات دوائيا المقبولة االمالح و الح&&الي االخ&تراع مركب&&ات تك&&ون االخ&&ري النظ&&ائر / او و س&&ابقا الم&&ذكورة النظ&&ائر علي تحت&&وي ال&&تي ال&&ذكر

5

10

15

20

المعلمة المركب&&ات . تك&&ون الح&&الي االخ&تراع مج&&ال ض&&من االخ&ري ل&ذرات دمج تم فيها ال&&تي تلك المث&&ال س&&بيل علي الح&&الي الخ&&تراع نظ&&ائري بشكل

/ و العق&&ار توزيع معايرات في مفيدة14C او3H مثل اشعاعيا النشطة النظائر و14C اي14 – الكرب&&ون و3H اي ال&&ترتيوم علي . محت&&وي الركيزة النسيج او

. الكتش&&اف قابليتها و تحض&&يرها لس&&هولة الخصوص وجه علي النظائر تفضل متقدمة ) تقنيةPET في الخص&&وص وجه علي مفي&&دة18F و11C النظ&ائر تكون

( . البوزيترون النبعاث التصوير في , الدوائية التركيب&&ات في االس&&تخدام اجل من1 الصيغة بمركبات يراد عندما

نقي ش&&&كل في منهم كل ي&&&زود ان االفضل من بانه بس&&&هولة س&&&يفهم فانه المناسب و نق&&اوة االقل % علي60 المث&&ال س&&بيل , علي اساسي بش&&كل علي و االقل % علي85 االفضل من و نق&اوة االقل % علي75 اكثر بدرجة

ال&وزن اس&&اس علي ل&وزن ) % تك&&ون نقاوة االقل % علي98 التحديد وجه االك&ثر االش&كال لتحض&ير لمركب&&ات نقية الغ&ير التحض&يرات تس&تخدم ( . قد. الدوائية التركيبات في المستخدمة نقاوة مركب&&ات تحض&&ير عملية هناك , يوفر الحالي الختراع االخر المظهر الي طبقا

الط&&رق بعض التالية المخطط&&ات بالتفص&&يل . تصف مش&&تقاتها و1 الص&&يغة وقاية يمكن التالية المخطط&&&&ات . في االخ&&&&تراع لمركب&&&&ات التحض&&&&يرية

الي طبقا وقائية الغ&&&ير و الوقائية المجموع&&&ات مع المتفاعلة المجموع&&&ات. جيدا المنشاءة التقنيات

المخططات

المركب&&ات لتحض&&ير عملية هن&&اك , تت&&وفر الخ&&تراع االخر المظهر الي طبقا امثلة عن عب&&&ارة التالية المخطط&&&ات . تك&&&ون تلك االمالح او1 الص&&&يغة

. االختراع مركبات لتحضير تستخدم قد التي التحضيرية المخططات

5

10

15

20

Scheme 1

1 رقم مخطط

Scheme 2

5 2 رقم مخطط

Scheme 3

3 رقم مخطط

,Het , R1, R2, R3 من كل تك&&ون المخطط&&ات في m, nالمع&&اني نفس لها .1 الصيغة في المذكورة

5

مكرب&&ات تحويل يمكن بانه بالمج&&ال الم&&اهرون اولئك طريق عن سيفهم انه الكيميائية الط&&رق الي طبقا الخ&&تراع االخ&&ري المركبات الي الختراع محددة

. القياسية في معروفة و تجاريا متاحة المخطط في الس&&&تخدام البادئة الم&&&واد تك&&&ون

2) من كل . يك&&ون المعروفة الط&&رق بواسطة تحضر ان يمكن او الموضوع

S – ) 2( – ايثيل ميثيل – ثنائي1 , 1 – ) 1 و بنتانويك – حمض4 – – امينو ثنائي ( - بيريدين2H –& )& 2 ,& 1 – هيدرو – ثنائي3 , 6 (& –& 2S) – ميثيل2

علي670286 و285013 المنتج ) رقم الدريتش من المتاحة كربوكسالت(. التوالي

الحمض مع بالتفاعل مناسب بش&&&&&&&&&&&كل دوائيا المقبولة االمالح تحضر قد. الحمض مشتق او المناسب

ذلك دوائيا المقب&&ول الملح او1 الص&&يغة مركب&&ات الح&&الي االخ&&تراع ي&&وفر. البيطري او البشري الطب في الستخدام

او لمعالجة الس&&تخدام دوائيا المقبولة امالحها او1 الصيغة مركبات تكون قد االوركس&&ين مس&&تقبل ض&&ادة تتطلب حيث االض&&طراب او لم&&رض الوقاية

. البشري او لمعالجة الس&&تخدام دوائيا المقبولة امالحها او1 الصيغة مركبات تكون قد

من المكونة المجموعة من المخت&&&&&ارة الوقائية االض&&&&&طرابات من الوقاية ) االولي الن&&&وم ( , ك&&&ثرة307.42) االولي االرق مثل الن&&&وم اض&&&طراب

) ب&&التنفس المتعلقة النوم ( , اضطرابات347) التخدير (, حاالت304.44 الن&&وم اض&&طراب ( و307.45) االيقاعي النوم ايقاع (, اضطراب780.59

مثل الرئيس&&ية الن&&وم اضطرابات ( , و307.47) اخري بطريقة يحدد لم ما ذعر ( , اض&&طراب307.47) الكابوس&&ية اض&&طراب مثل الن&&وم ك&&ثرة ش&&به

5

10

15

20

ك&&ثرة ش&&به ( و307.46) النوم عند المشي ( , اضطراب307.46) النوم المتعلقة الن&&وم اضطرابات ( , و307.47) اخري بطريقة يحدد لم ما النوم

باض&&طراب المتعلق الش&&ديد النوم ( و307.42) االخر العقلي باالضطراب الطبية الحالة عن النش&&&اء الن&&&وم اض&&&طراب ( , و307.44) االخر العقلي مثل االم&&راض ه&&ذه مع المرتبطة الن&&وم ازعاج الخصوص وجه , علي العامة

الغ&&ير افخد المص&&احبة , االع&&راض العص&&بي , االلم العص&&بية االض&&طرابات ش&&املة بالم&&ادة المحف&&زة الن&&وم اضطراب و الرئة و القلب , امراض هاديء الن&&وع و الن&&وم ك&ثرة شبه , نوع النوم كثرة , نوع االرق , نوع الثانوية االنواع

. االنبثاق لتباطيء المصاحبة اعراض و النوم بهر و المخلوط تك&&&ون , قد دوائيا المقبولة امالحها او1 الص&&&يغة مركب&&&ات الي باالض&&&افة حادئة ش&&املة الم&&زاج اض&&طرابات و الكتئ&&اب وقاية او لمعالجة الس&&تخدام حادثة و المختلطة , الحادثة الهوسي االكتئ&&&اب الرئيس&&&ية, حادثة االكتئ&&&اب

االض&&طراب ش&&املة االكتئ&&اب اض&&طرابات و الهوسي االكتئ&&ابي الوس&&واس ( , اض&&طراب300.4, ) العقلي االعي&&اء االض&&طراب و الرئيسي االكتئ&&ابي

القط&&بين ثنائية ( , االض&&طرابات311) اخ&&ري بطريقة يح&&دد لم ما اكتئابي الث&&اني القط&&بين ثن&&ائي , اض&&طراب االول القط&&بين ثن&&ائي اضطراب شاملة

االكتئ&&ابي الوس&&واس حادث&&ات مع المرت&&دة الرئيس&&ية االكتئ&&اب ) حادث&&ات ( و301.13) الم&&&&&&&&زاج دوري ( , اض&&&&&&&&طراب296.89( ) الهوسي

,296.80) اخ&&&ري بطريقة يح&&&دد لم ما القطبية ثن&&&ائي االض&&&طراب &&) الطبية الحالة نتيجة الم&&زاجي االضطراب شاملة االخري المزاج اضطرابات

مع االكتئ&&اب مع&&الم مع الثانوية االن&&واع تش&&مل ( ال&&تي293.83) العامة المع&&&الم و الهوسي االكتئ&&&اب مع&&&الم مع الرئيسي االكتئ&&&اب مثل الحادثة

مع الثانوية االنواع ) شاملة بالمادة المحفز المزاج ( , االضطراب المخلوطة

5

10

15

20

( و المخلوطة المع&&الم و الهوسي االكتئ&&اب مع&&الم , مع االكتئ&&اب مع&&الم ( .296.90) اخري بطريقة يحدد لم ما المزاج اضطراب

الس&&تخدام دوائيا المقبولة امالحها او1 الص&&يغة مركب&&ات تك&&ون , قد ايضا , اض&&طراب ال&&رعب ص&&دمة ش&&املة القلق الض&&طرابات الوقاية او لمعالجة ( و300.01) الخالء ره&&&اب ب&&&دون ال&&&رعب اض&&&طراب ش&&&املة ال&&&رعب

, ره&&اب الخالء ( , ره&&اب300.21) الخالء ره&&اب مع ال&&رعب اض&&طراب ) الخاصة ( , الفوبيا300.22) ال&&&رعب الض&&&طراب ت&&&اريخ ب&&&دون الخالء

, الن&&&وع الثانوية االن&&&واع ( ش&&&املة الس&&&ابقة البس&&&يطة , الفوبيا300.29 الن&&وع و الموقع , ن&&وع ال&&دم حقن اذي , ن&&وع الطبيعية البيئة , ن&&وع الحيواني

,300.23, المجتمع القلق ) اض&&&&&طراب المجتمع ( , فوبيا االخر &&&) ) الص&&دمة بعد االجه&&اد ( , اض&&طراب300.3) لس&&منة الملزمة االضطراب

) الع&&ام القلق ( , اض&&طراب308.3) الح&&اد اجه&&اد ( , اض&&طراب309.81 ( ,293.84) العامة الطبية الحالة عن الناتج القلق ( , اضطراب300.02 ) االنفص&&الي القلق , اض&&طراب االساس&&ية بالم&&ادة المحفز القلق اضطراب القلق اضطراب ( , و309.24) القلق مع االضطرابات ( , ضبط309.21

( . 300.00) اخري بطريقة يحدد لم ما يك&&&ون , قد دوائيا المقبولة امالحها او1 الص&&&يغة مركب&&&ات الي باالض&&&افة ش&&املة االساس&&ية بالم&&ادة المتعلقة االض&&طرابات وقاية او لعالج استخدامها , التلهف االساس&&ية لم&&ادة الحاج مثل االساسية المادة استخدام اضطرابات

, االض&طرابات االساس&ية الم&&ادة اس&&تعمال , اس&&اءة االساس&ية المادة علي الم&&ادة , انقط&اع االساس&ية الم&&ادة تس&مم مثل االساس&ية لم&&ادة المحف&زة

المحفز العقلي , االختالل االساس&&ية بالم&&ادة المحفز , اله&&ذيان االساس&&ية , االساس&&ية بالم&&ادة المحفز المستمر النسيان , اضطراب االساسية بالمادة

5

10

15

20

الم&&زاج , اض&&طراب االساس&&ية بالم&&ادة المحفز العقلي االختالل اض&&طراب , االساس&&ية بالم&&ادة المحفز القلق , اض&&طراب االساس&&ية بالم&&ادة المحفز بالم&&ادة المحفز الن&&وم , اضطراب االساسية بالمادة المحفز الجنسي العجز

) االرتج&&اع العصاب المخدر المستمر الحسي االدراك , اضطراب االساسية ) الكح&&&ول الي الحاجة مثل ب&&&الكحول المرتطبة ( , االض&&&طرابات اللحظي ) الكح&&ولي ( , التس&&مم305.00) الكح&&ول اس&&تعمال ( , اس&&اءة303.90 لتس&&&مم الفكر اض&&&طراب ( و291.81) الكح&&&ول انقط&&&اع ( و303.00 الفك&&ري , االض&&طراب الكح&&ول النقط&&اع الفك&&ري , االض&&طراب ب&&الكحول , ب&&الكحول المحفز المستمر النسيان , اضطراب بالكحول المحفز المستمر

المحفز الم&&زاج , اض&&طراب ب&&الكحول المحفز العقلي االختالل اض&&طراب المحفز الجنسي , العجز ب&&&&الكحول المحفز القلق , اض&&&&طراب ب&&&&الكحول المتعلق االض&&&طراب , و ب&&&الكحول المحفز الن&&&وم , اض&&&طراب ب&&&الكحول المرتبطة ( , االض&&طرابات291.9) اخ&&ري بطريقة يح&&دد لم ما ب&&الكحول

( ,304.40) المفوتامين الحاجة مثل االمفوتامين يشبه ) او باالمفوتامين ) باالمفوت&&&امين ( , التس&&&مم305.70) االمفوت&&&امين اس&&&تعمال اس&&&اءة

لتس&&مم العقلي ( , االض&&طراب292.0) االمفوت&&امين ( , انقطاع292.89 , اض&طراب باالمفوت&امين المحفز العقلي االختالل , اض&طراب باالمفوتامين

, العجز باالمفوتامين المحفز القلق , اضطراب باالمفوتامين المحفز المزاج و باالمفوت&&امين المحفز الن&&وم , اض&&طراب باالمفوت&&امين المحفز الجنسي

,292.9) اخ&&ري بطريقة تح&&دد لم ما باالمفوتامين المتعلق االضطراب &) ,305.90) بالك&&افين التس&&مم مثل بالك&&افين المتعلقة االض&&طرابات &)

و و بالك&&افين المحفز الن&&وم , اض&&طراب بالك&&افين المحفز القلق اض&&طراب,292.9) اخ&&ري بطريقة يح&&دد لم ما بالك&&افين المتعلق االض&&طراب &)

5

10

15

20

(& ,304.30) الحشيش الي الحاجة مثل بالحشيش المتعلقة االضطرابات (& ,292.89) بالحشيش (, التسمم305.20) الحشيش استعمال اساءة

, اض&&طراب بالحش&&يش محفز عقلي , اض&&طراب بالحشيش لتسمم الهذيان يح&&&دد لم ما بالحش&&&يش المتعلق االض&&&طراب و بالحش&&&يش محفز القلقي الحاجة مثل بالكوك&&اكين المتعلقة ( , االض&&طرابات292.9) اخري بطريقة

,305.60) الكوك&&اين اس&&تعمال ( , اس&&اءة304.20) الكوك&&اين الي &) ( , ه&&ذيان292.0) الكوك&&اين ( , انقط&&اع292.89) بالكوك&&اين التس&&مم , اض&&طراب بالكوك&&اين المحفز العقلي , االض&&طراب بالكوك&&اين التس&&مم , العجز بالكوك&&&اين المحفز القلق , اض&&&طراب بالكوك&&&اين المحفز الم&&&زاج و بالكوك&&&&اين المحفز الن&&&&وم , اض&&&&طراب بالكوك&&&&اين المحفز الجنسي

,292.9) اخ&&ري بطريقة يح&&دد لم ما بالكوك&&اين المرتبط االض&&طراب &) ) الهلوسة مخ&&در الي الحاجة مثل الهلوسة بمخ&&در المرتبطة االض&&طرابات

بمخ&&در ( , التسمم305.30) الهلوسة مخدر استعمال ( , اساءة304.50 الهلوسة بمخ&&&در المس&&&تمر االدراكي ( , االض&&&طراب292.89) الهلوسة

, الهلوسة بمخ&&&در التس&&&مم ( , ه&&&ذاين292.89( ) اللحظي ) االرتج&&&اع المحفز الم&&زاج , اض&&طراب الهلوسة بمخ&&در المحفز العقلي االض&&طراب

االض&&طراب , و الهلوسة بمخ&&در المحفز قلقي , اض&&طراب الهلوسة بمخ&&در,292.9) اخ&&&&ري بطريقة يح&&&&دد لم ما الهلوسة بمخ&&&&در المرتبط &&)

) المستنشق الي الحاجة مثل بالمستنشق المتعلقة االض&&&&&&&&&&&&&&&&طرابات ( , التس&&&&&&مم305.90) المستنشق اس&&&&&&تعمال ( , اس&&&&&&اءة304.60

المس&&تمر , اله&&ذيان بالمستنشق التسمم ( , هذيان292.89) بالمستنشق , اض&&طراب بالمستنشق المحفز العقلي , االض&&طراب بالمستنشق المحفز و بالمستنشق المحفز القلقي , اض&&&&&&&&&&طراب بالمستنشق المحفز النمط

5

10

15

20

,292.9) اخ&&ري بطريقة تح&&دد لم ما بالمستنشق المتعلقة االضطراب &) (,305.1) ال&&&نيكوتين الي الحاجة مثل ب&&&النيكوتين المتعلقة اض&&&طرابات

لم ما ب&&النيكوتين المتعلقة االض&&طرابات ( , و292.0) ال&&نيكوتين انقط&&اع مثل ب&&&االفيون المتعلقة ( , االض&&&طرابات292.0) اخ&&&ري بطريقة تح&&&دد (& ,305.50) االفيون استعمال ( , اساءة304.00) االفيون الي الحاجة

( , ه&&ذيان292.0) االفي&&ون انقط&&اع ( و292.89) ب&&االفيون التس&&مم , االض&&طراب ب&&&االفيون المحفز العقلي , االض&&طراب ب&&&االفيون التس&&&مم , اض&&طراب ب&&االفيون المحفز الجنسي , العجز ب&&االفيون المحفز الم&&زاجي

بطريقة يح&&دد لم ما ب&&االفيون المتعلق االض&&طراب و ب&&االفيون المحفز النوم المش&&ابه ) او بفينس&&يكليدين المرتبطة ( , االض&&طرابات292.9) اخ&&ري

( , اس&&&&اءة304.60) فينس&&&&يكليدين الي الحاجة ( مثل لفينس&&&&يكليدين (292.89) بالفينسيكليدين ( , التسمم305.90) فينسيكليدين استعمال

المحفز العقلي , االض&&&&&طراب بالفينس&&&&&يكليدين التس&&&&&مم , ه&&&&&ذيان , اض&&طراب بالفينس&&يكليدين المحفز المزاجي , االضطراب بالفينسيكليدين

لم ما بالفينس&&يكليدين المتعلق االض&&طراب و بالفينسيكليدين المحفز القلق , المس&&كن بالعق&&ار المتعلقة ( , االض&&طرابات292.9) اخري بطريقة يحدد

مزيل او , المن&&وم المس&&كن العق&&ار الي الحاجة مثل القلق مزيل او المن&&وم القلق مزيل او , المنوم المسكن العقار استعمال ( اساءة304.10) القلق

292.98) القلق مزيل او , المن&&وم المسكن بالعقار ( , التسمم305.40) ( , ه&&ذيان292.0) القلق مزيل او , المن&&وم المس&&كن بالعق&&ار (, انقط&&اع

العق&&ار انقط&&اع , ه&&ذيان القلق مزيل او , المن&&وم المس&&كن بالعقار التسمم بالعق&&ار مس&&تمر ش&&ديد عقلي , اختالل القلق مزيل او , المن&&وم المس&&كن بالعق&&ار المس&&تمر النس&&يان , اض&&طراب القلق مزيل او , المن&&وم المس&&كن

5

10

15

20

المسكن بالعقار المحفز عقلي , اضطراب القلق مزيل او , المنوم المسكن , المس&&كن بالعق&&ار المحفز الم&&زاج , اض&&طراب القلق مزيل او , المن&&وم

, المن&&وم المس&&كن بالعقار المحفز القلق , اضطراب القلق مزيل او المنوم مزيل او , المن&&وم المس&&كن بالعقار المحفز الجنسي , العجز القلق مزيل او

و القلق مزيل او , المن&&وم المس&&كن بالعقار المحفز النوم , اضطارب القلق يح&&دد لم ما القلق مزيل او , المن&&وم المس&&كن بالعق&&ار المتعلق االض&&طراب

المتع&&ددة االساسية بالمادة المتعلق ( , االضطراب292.9) اخري بطريقة ( , و304.80) المتع&&&&&&ددة االساس&&&&&&ية الم&&&&&&ادة الي الي الحاجة مثل

س&&تيرودات ( مثل معروفة الغ&&ير ) او االخ&&ري بالمواد المتعلقة االضطرابات. النيتروز اوكسيد و النترات , مستنشقات االبتنائي العقار

تك&&&ون , قد دوائيا المقبولة امالحها او1 الص&&&يغة مركب&&&ات الي باالض&&&افة , العص&&بية الش&&راهة مثل التغذية اض&&طرابات وقاية او لمعالجة الس&&تخدام

مرضي في المالحظة الس&&منة ش&&املة , الس&&منة ش&&رب و اكل بحفلة االكل , قد ( . ايضا االنس&&ولين علي معتم&&دة ) الغ&&ير الث&&اني الن&&وع من الس&&كر او لمعالجة الس&&تخدام دوائيا المقبولة امالحها او1الص&&يغة مركبات تستخدم

/ او و ال&نزيف جلطة او االس&كيمية الخص&&وص وجه علي و الجلطة من وقاية. القيء و الغثيان اي المقيء دواء االستجابة اعاقة في

في الفئة رمز الي الم&&&ذكورة االم&&&راض بعد االق&&&واس بين االرق&&&ام تش&&&ير , الطبعة العقلية الض&&طرابات – الرابعDSM الي&&دوي االحص&&اء و التش&&خيص

ب&&االنواع . ي&&راد االمريكية النفس علم جمعية بواس&&طة المنش&&ورة الرابعة. االختراع براءة من كجزء هنا المذكورة الضطرابات المتنوعة الثانوية

الشخص في االضطراب او المرض معالجة طريقة االختراع براءة توفر ايضا الم&&ذكورة واالض&&طرابات االم&&راض لتلك المث&&ال سبيل , علي لعالج الخاضع

5

10

15

20

لكمية ال&&ذكر س&&ابق لعالج الخاضع الش&&خص تن&&اول , متض&&منة س&&ابقا هنا. ذلك من دوائيا المقبول الملح او1 الصيغة مركب من المؤثرة

من دوائيا المقب&&ول الملح او1 لص&&يغة المركب استخدام االختراع يوفر ايضا االض&&طراب او لمرض وقائية معالجة في الستخدام االدوية صناعة , في ذلك

. ذلك بعد هنا المذكورة االضطرابات و االمراض تلك المثال سبيل , علي . ايضا دوائي ك&&تركيب ع&&ادة االختراع مركبات , تتناول العالج في لالستخدام

المقب&&ول الملح او1 الصيغة مركب متضمن الدوائي التركيب االختراع يوفر. دوائيا المقبول الحامل و ذلك من دوائيا

طريقة اي بواس&&طة دوائيا المقبولة امالحه او1 الص&&يغة مركب&&ات تتناول قد , مع&&وي , الغ&&ير الفم&&وي التن&&اول بواسطة المثال سبيل علي , مثل مناسبة

المركب&&&ات و الجلد تحت او , اللس&&&اني , االنفي , المس&&&تقيمي الش&&&دقي. ذلك الي وفقا المهيئة الدوائية

تك&&ون ال&تي الدوائية المقبولة االمالح او1 الص&&يغة مركب&&ات تص&&اغ ان يمكن , المعلق&&ات الشرابات مثل صلبة مواد او كسوائل فمويا اعطائها عند نشطة

. الدوائية االقراص او , الكبسوالت , االقراص , المستحلبات في النشط لمحتوي المحلول او المعلق من السائلة الصيغة ستتكون عموما او , االيث&&انول الم&&اء مثل الم&&ائي الم&&ذيب مثل المناسب الس&&ائل الحامل

. ال&&زيت او االي&&ثيلين متع&&دد جليك&&ول مثل مائي الغير المذيب او الجليسرين / و , النكهة الحفظي , العامل المعلق العامل علي الص&&يغة تحت&&وي قد ايضا

. التلوين او دوائية حوامل اي باس&&تخدام الق&&رص ش&&كل في ال&&تركيب يحضر ان يمكن

س&&يترات مثل الص&&لبة الص&&يغ لتحض&&ير روتي&&ني بش&&كل مس&&تخدمة مناس&&بة. السليلوز و , السكروز , الالكتوز , النشا الماغنسيوم

5

10

15

20

التغليف اج&&راءات باس&&تخدام كبس&&ولة ش&&كل في ال&&تركيب يحضر ان يمكن تحضر ان يمكن النشط المحت&&&&وي علي المحتوية الكري&&&&ات مثل الروتينية

, ص&&لبة جيالتينية كبس&&ولة في تعبئتها ثم من و القياس&&ية الحوامل باس&&تخدام دوائية حوامل اي باس&&تخدام التعليق او االنتشار يحضر ان يمكن بديل بشكل

تعب&&اء ثم من و ال&&زيت او , الس&&ليكات , السليلوز المائي الصمغ مثل مناسبة. ناعمة جيالتينية كبسولة في التعليق او االنتشار لمحت&&وي المعلق او المحل&&ول من النموذجية معوية الغ&&ير التركيب&&ات تتك&&ون مثل مع&&وي غير بشكل المقبول الزيت او المعقم المائي الحامل في النشط

الفستق , زيت , ليسيثين الفينيل متعدد , بيروليدون االيثيلين متعدد جليكول تش&&كيله يع&&اد و المحل&&ول تجفد ان , يمكن ب&&ديل . بش&&كل السمسم زيت او

. التناول قبل المناسب بالمذيب , , جيل , نقط كبخاخ&&ات مناسب بش&&كل االنفية التن&&اول تركيب&&ات تص&&اغ قد

المعلق او المحل&&ول البخاخ&&ات ص&&يغ تتض&&من نم&&وذجي . بش&&كل مس&&احيق و دوائيا المقب&&ول م&&ائي الغ&&ير او المائي المذيب في النشط لمحتوي الدقيق

حاوية في معقم ش&&كل في الجرعة متع&&ددة لو فردية كميات في عادة توجد الستخدام تعبئتها يعاد و الخرطوشة شكل تأخذ ان يمكن التي الغلق محكمة

عن عب&&ارة الغلق محكمة الحاوية تك&&ون , قد ب&&ديل . بشكل الرذاذية اداة مع الجرعة وحي&&دة االنفية االستنش&&اق اداة مثل منها التخلص ممكن ناشرة اداة

الجرعة شكل يتضمن قياس. حيث صمام مع المركبة البخاخية النشر اداة او تض&&غط ان يمكن ال&&تي الدافعة الم&&ادة علي س&&تحتوي و بخاخية ناش&&رة اداو

او كلوروهيدروكربون فلورو مثل العضوية الدافعة المادة او الهواء مثل الغاز ش&&&كل البخاخية الجرعة اش&&&كال تأخذ ان يمكن . ايضا هي&&&دروفلوروكربون

. الضاخة الرذاذية االدوات

5

10

15

20

, االق&&راص اللس&&ان تحت او الش&&دقي لتن&&اول المناس&&بة التركيب&&ات تش&&مل مع النشط المحت&&وي يص&&اغ حيث الس&&كرية االق&&راص و الدوائية االق&&راص

. الجليسرين و الجالتين او الكثيراء صمغ و االكاسيا و السكر مثل الحامل ش&&كل في المس&&تقيم طريق عن التن&&اول تركيب&&ات تك&&ون مناسب بش&&كل

زب&&دة مثل المالئمة الطبية التحملية قاع&&دة علي المحتوية الطبية التحميالت. الكاكاو. الرقعات و , الجيل المراهم الجلد عبر لتناول المناسبو التركيبات تشمل

, القرص مثل الجرعة وحدة شكل عن عبارة التركيب يكون التمثيل هذا في االمبول او الكبسولة

–10 من المثال سبيل علي % بالوزن100 –& 0.1 من التركيب يحتوي قد يحت&&وي . قد التن&&اول طريقة علي معتمدة النشطة المادة من % بالوزن60

–&& 0 من ال&&تركيب –&& 40 من المث&&ال س&&بيل , علي % ب&&الوزن99 90% من ال&&تركيب يحت&&وي . قد التن&&اول طريقة علي معتم&&دة الحامل من ب&&الوزن

0.05 &&– –&& 1.0 من المث&&ال سبيل , علي ملليجم1000 من ملليجم500 –50 من ال&&تركيب يحتوي . قد التناول طريقة علي معتمدة النشطة المادة –&& 100 من المث&&ال س&&بيل , علي ملليجم1000 الحامل من ملليجم400

في المس&&تخدم الم&&ركب جرعة . س&&تختلف التن&&اول طريقة علي معتم&&دة خط&&&ورة مع المعت&&&ادة الطريقة في ال&&&ذكر س&&&ابقة االض&&&طرابات معالجة

اية . علي االخري المشابهة العوامل و المعاني الشخص , وزن االضطرابات–&& 0.05 من المناس&&بة الوحدة جرعات تكون , قد عام , كدليل حال 1000

جرعات تتناول قد و ملليجم500 –& 1.0 من اكثر مناسب , بشكل ملليجم . قد م&&رات ثالث او م&&رتين المث&&ال س&&بيل , علي م&&رة من اكثر هذه الوحدة

. الشهور او االسابيع من لعدد العالج هذا يمتد

5

10

15

20

, ( الخلية1998) اخ&&رون و , ت ) ساكوري أ اوركرسين يستعمل ان يمكن–&& 573 الص&&فحة92 تثبيط ال&&تي لمركب&&ات الحجز اج&&راءات ( في585

2 – اوركرسين او1 – اوركرسين لمستقبالت الربيطة تنشيط عن تع&&بر ال&&تي مناس&&بة خاليا تزويد ه&&ذه الحجز اج&&راءات , تتضمن عموما

ه&ذه . تش&مل س&&طحهم علي2 – اوركرس&&ين او1 – اوركرس&&ين مس&تقبل.E, , دروس&&وفيال , الخم&&يرة الث&&دييات من الخاليا الخاليا coli.وجه . علي

او1 – اوركرس&&ين لمس&&تقبل المشفر النيكلوتيد متعدد , يستخدم الخصوص يتصل ثم . من المس&&تقبل عن يع&&بر لكي الخاليا يع&&دي لكي2 – اوركرس&&ين 1 – اوركرسين مستقبل ربيطة و المختبر المركب مع عنه المعبر المستقبل

الوظيفية االس&&تجابة تثبيط تالحظ , لكي مناسب هو , كما2 – اوركرسين او تع&&بر لكي تص&&اب التي المالنين حامالت استخدام هذا الحجز اجراء . يتضمن

ب&&راءة في موص&&وف هو كما2 – اوركرسين او1 – اوركرسين مستقبل عن .01810 / 92 رقم العالمية االختراع او1 – اوركرس&&ين لمستقبل المشفرRNA تقديم االخر الحجز اجراء يتضمن

Xenopus في2 – اوركرسين oocytesثم . من المس&&تقبل عن ع&&ابر تعبر لكي ملحقة و المخت&&بر الم&&ركب و المس&&تقبل ربيطة معoocytes مس&&تقبل يتصل

تنش&&يط تثبيط تقصد ال&&تي المركب&&ات حجز حالة في االشارة تثبيط باكتشاف. الربيطة بواسطة المستقبل

بتحديد المستقبل تنشيط تثبط التي المركبات حجز االخري الطريقة تتضمن المعلم2 – اوركرس&&&ين او1 – اوركرس&&&ين مس&&&تقبل ربيطة ترابط تثبيط

هو ) كما2 – اوركرس&&&ين او1 – اوركرس&&&ين مس&&&تقبل لها ال&&&تي بالخاليا س&&وية لكائن&&ات الخلية عدوي الطريقة هذه . تتضمن سطحها ( علي مناسب

بحيث2 – اوركرس&&ين او1 – اوركرس&&ين لمس&&تقبل مش&&فرDNA مع النوية

5

10

15

20

الغش&&اء او الخلية تحض&&ير تج&&ري و س&&طحها علي المستقبل عن تعبر الخلية المس&&&تقبل ربيطة من المعلم الش&&&كل وج&&&ود في الم&&&ركب مع الخل&&&وي

النشط المعلم علي الربيطة تحت&&وي . قد2 – اوركرس&&ين او1 – اوركرسين بقي&&اس اي بالمس&&تقبالت المرتبطة المعلمة الربيطة كمية . تق&&اس اشعاعيا. االشعاعي النشاط

لحجزFLIPR مع&&دات اس&&تخدام االخ&&ري الحجز تقنية , تتض&&من االن ح&&تي اليون&&ات االيض&&ية العملية تثبط ال&&تي المخت&&برة لمركب&&ات الع&&الي االنتاجية

مس&&تقبل ربيطة تفاعل بت&&أثير االخ&&ري االيون&&ات او خلوية بين الكالس&&يوم اوركرسين او1 – اوركرسين مستقبل مع2 – اوركرسين او1 – اوركرسين

. مناسب هو كما2 – الس&&&ياق تتطلب لم , ما تلي ال&&&تي الحماية عناصر و بالكامل المواص&&&فات

متض&&منة و يتض&&من مثل االختالفات و يتضمن بكلمة , سيفهم اخري بطريقة مجموعة او الخط&&وة او المذكور الصحيح الرقم تضمين علي ضمنا تدل لكي

او اخر ص&&حيح رقم اي اس&&تثناء غ&&ير لكن و خط&&وات او الص&&حيحة االرق&&ام. الخطوات او الصحيحة االرقام مجموعة او خطوة تطبيق&&ات و االخ&&تراع ببراءات محصورة غير لكن و شاملة المنشورات جيمع في كما ب&&المرجع هنا ت&&دمج المواص&&فات هذه في المذكورة و االختراع براءة لكي ف&&ردي بش&&كل اليه مش&&ار و مح&&دد بش&&كل فردي تطبيق كل كانت حالة. سابقا الكامل بالشكل هنا بالمرجع تدمج . ذلك من االمالح , و1 الص&&يغة محددة مركبات تحضير التالية االمثلة يوضح–&& 1 ارقام الوصفات توضح لكي المس&&تخدمة الوس&&طية المواد تحضير38 . ذلك االمالح او1 الصيغة مركبات تجعل

5

10

15

20

االش&ارة نم&وذجي بش&كل , ي&زود بادئة م&ادة كل , بعد التالية االجراءات في تحض&&ير يتم ال . قد الماهر الكيميائي الي لمساعدة فقط هذه . يزود الوصفة. اليه المشار الوصف من ضروري بشكل البادئة المادة

ع&&دم حالة في % نقية100 ك&&انت المنتج&&ات ب&&ان بتقييم االنتاجيات تحسباخري. بطريقة ذكرها

من اولي كخط&&وة ذلك بعد هنا االمثلة في الموص&&وفة المركب&&ات تحض&&ير تم الكيمي&&&اء تخص&&&يص . تم كيمي&&&ائي مجسم بش&&&كل النقية البادئة الم&&&واد

بالتركيبة يحتفظ بانه ب&&االفتراض االمثلة و الوص&&فات لمركب&&ات التجس&&يمية لمركب&&ات النس&بية المجس&مة الكيمي&&اء تخصيص . تم المراكز لهذه المطلقة

هو كما النس&بية المجس&مة الكيمي&&اء تبقي بان باالفتراض االمثلة و الوصفاتD 2 تجارب باستخدام محدد ROESYالوس&يطة الم&واد في ال&دوران الط&&ار

-3[ – ( سلفونيل فينيل – ميثيل4 –& ])& 3 (& –& 1R , 4S , 6R}]) اليدوية – }])D10 , N { – ميثانول [ ميثيل – يل4 – [ هبت0 , 1 , 4] ازابيسيكلو1R , 4S , 6R – ) 35[ – ميثيل – يل4 – [ هبت0 ,& 1 ,& 4] – ازابيسيكلو–

D14, (([1R , 4S , 6R – ) 3 [{ – 6 – بيريميدينيل2( – ميثيل فلورو ) ثالثي)&& 3 – – ميثيل &– –3{ – [ كربونيل – بيردينيل2( – – بيريمي&&دينيل2

,&& 4] ازابيس&&يكلو 1 &&, بعض . فيD25 [ امين ( ميثيل – يل4 – [ هبت0 . تجريبي بشكل ايضا النسبية المجسمة الكيمياء تأكيد , تم االمثلة ب&&رو باسم الكيمي&&ائي التس&&مية / برن&&امجACD باس&&تخدام المركب&&ات تسمي , , اونت&&اريو , تورونتو المح&&دودة المتقدمة الكيميائية تط&&وير ) ش&&ركة6.02

M5H2L3كندا , . ) ف&&ارين االت في اما(NMR) المغناطيسي البروتوني الرنين طيف تسجيل تم

. هرتز ميجا400 عند بركر الة في او هرتز ميجا600 او500 ,& 400 عند

5

10

15

20

الم&&ذيب خط باس&&تخدام(δ) ب&&المليون ب&&الجزء الكيميائية التغ&&يرات تس&&جل t, م&&زدوجd, ف&&رديs مثل النم&&اذج انش&&قاق . يصمم داخلي كمعيار الباقي

درجة عندNMR طيف تس&&&جيل . تم واسعb , متع&&&ددm, رب&&&اعيq, ثالثي–&& 25 من تتراوح حرارة مط&&ابق من اك&&ثر اكتش&&اف . عند مئوية درجة90 . عادة الوفرة لمعظم الكيميائية التغيرات , تذكر واحد

بواس&&طة اليها المش&&ارHPLC تحاليل انج&&از , تم اخ&&ري بطريقة تح&&دد لم ماHPLCالبق&اء ( : ف&ترة فوق ) الساير =x1100 التسلسل الة , علي دقيقة

Luna عمود باستخدام الجلينت 3u C18 ( 2 ) 100 A ( مم2.0 × 50 ,3 + % ) الم&&اء100: الميل و المتحركة ( ] الطور الجزيء لحجم ميكروميتر

0.05 % TFAاسيتونتريل95 ( الي ( % +0.05 % TFAفي ) دقائق8 . . / دقيقة مل1= الت&&دفق , مع&&دل مئوية درجة40 العم&&ود ح&&رارة درجة

[ . تم ن&انوميتر220= بنفس&جية ف&وق االش&عة الكتش&اف الم&وجي الطول , ف&وق ) الس&ايرةHPLC بواس&طة اليها المش&ار االخ&ريHPLC تحاليل انجاز

50) زورب&&اكس الجلينتSB-C18 عم&&ود ( باستخدام دقائق3 لمدة الطريقة الميل و المتح&&رك ( ] الط&&ور الج&&زيء لحجم ميكرومي&&تر1.8, مم3.0×&&

0.05+ : االسيتونتريلB ( ) المذيبTFA % 0.05+ : الماءA ) المذيب &%TFA0 دقيقة0 : الف&ترة ( الميل &% B0 . من &– 95 &% B2.5 في

. دقيقة0.2 فيB %& 100 –& 95 . من دقيقة0.2 لمدةB %& 95. دقيقة100 &% B0 –& 100 . من دقيقة0.4 لمدة &% Bمعدل دقيقة0.1 في .

ف&&وق االش&&عة الكتش&&اف الم&&وجي . الط&&ول / دقيقة مل1.5= الت&&دفق[ . نانوميتر220= بنفسجية

الكتلي الطيف اليMS , يش&&ير الموص&&وفة لمركب&&ات التحليلي الوصف في المص&&&احب الكتلي الطيف او المباشر الس&&&كب كتلة بواس&&&طة المؤخ&&&وذ

5

10

15

20

/ UPLC تحليل بواس&&طة المؤخ&&وذة ل&&ذروات MSاو HPLC / MSيك&&ون , . باالسفل مذكور هو هما المستخدم الكتلي الطيفي المقياس

الطيفي المقي&&&اس علي(MS) المباشر لس&&&كب الكتلي الطيف تش&&&غيل تمMSDالتأين نمط في التشغيل , و اجلينت ES)+(و ES)-( [ ES)+( مدي :

–&& 100: الكتلي 0.05+ : الم&&اء السكب . مذيب ذرية كتلة وحدة1000 [ .CH3CN 50 / 50/ االمونيوم هيدروكسيد % من

اللة200 ب&&ركين المر لتسلسل علي ل&&ذروات المص&&احبMS طيف اخذا تمHPLCالكتلي الطيفي بالمقي&&&&&&اس المقترنة API150 EXالحيوية النظمة

ل&&ذروات المص&&احبMS و بنفسجية فوق االشعة طيف اخذ . تم المستعملة الكتلي الطيفي بالمقي&&اس المقترنHPLC اللة الجلينت1100 تسلسل علي

و سالب او موجب كهربائي رذاذي ايوني نمط فيLC / MSD الجلينت1100 LC / MS الحمضي ) الميل القاعدي او الحامضي الميل ظروف من كل في

– ESالزائد العم&&&ود علي المنج&&&زة ( : التحاليل س&&&البة او ) موجبة ABZ

×&& 33) لسبلكوسيل –A: المتح&&رك ( . الط&&ور ميكرومي&&تر3, مم4.6 - HCO2H / B %& 0.1+ الماء CH3CN( : المعيارية ) الطريقة . الميلt = 0

لمدة ثابتة دقائق5 في(B) %& 95 الي(B) %& 0 ( , منB %& )0 دقيقة التوقف فترة , و دقيقة0.1 في(B) %& 0 الي(B) %& 95 , من دقيقة1.5 = الت&&دفق . معدل الغرفة حرارة = درجة العمود حرارة . درجة دقيقة8.5

( , منB % )0 دقيقةt = 0( : السريعة ) الطريقة . الميل / دقيقة مل10 &% (B)95 الي &% (B)95 , من دقيقة1 لمدة ثابتة دقائق3 في &% (B)

%&& 0 الي (B)ح&&رارة . درجة دقيقة4.5 التوقف ف&&ترة , و دقيقة0.1 في . الميل / دقيقة مل2= الت&&دفق . مع&&دل الغرفة ح&&رارة = درجة العم&&ود عمود علي المنجزة ( : التحاليل سالب او ) موجبLC / MS – ES القاعدي

5

10

15

20

XTerra MS C18 ( 30 × 4.6الطور ميكروميتر2.5, مم .) المتحرك :A –

حموضة ) درجة + االمونيا االموني&&وم بيكربون&&ات من مك&&افيء ملليم&&والر510 &/ ) B - CH3CNالميل . : t = 00 دقيقة( % Bمن , ) 0 &% (B)50 الي &&%(B)50 , من دق&&ائق0.4 في &&% (B)95 الي &&% (B)دقيقة3.6 في فترة , و دقيقة0.1 في(B) %& 0 الي(B) %& 95 , من دقيقة1 لمدة ثابتة

. مع&&دل الغرفة ح&&رارة = درجة العم&&ود ح&&رارة . درجة دقيقة5.8 التوقف[ . / دقيقة مل1.5= التدفق

. مدي ذرية كتلة وحدة1000 – 100( : سالب او ) موجبES الكتلة مدي استخدام الي . يشار نانوميتر350 – 220: بنفسجية فوق االشعة اكتشاف

. الموصوفة لمركبات التحليلي الوصف فيLC-MS بواسطة الوسيلة هذه ف&&وق الش&&عة الكروموتوجرافية االث&&ار و(TIC) الكلي االي&&وني التي&&ار اخذ تم

مع المصاحبة بنفسجية فوق االشعة و MS الطيف مع سويةDAD بنفسجية/ TM UPLC اكويتي نظام علي الذروات MSكاشف مع المركب PDA 2996و في العاملةZQ TM ميكروم&&اس لوت&&ارز الكتلي الطيفي بالمقي&&اس المق&&ترن

) الموجبLC/ MS- ES] السالب او الموجب الكهربائي الرذاذي التأين نمط )TM UPLC BEH C18 اكويتي عمود باستخدام المنجزة ( : التحاليل السالب او

50 × 40 العم&&ود حرارة الجزيء(, درجة لحجم ميكروميتر1.7, مم21 / HCOOH 0.1+ – الماءA: المتحرك [. الطور مئوية درجة B - CH3CN +

0.075 % HCOOHالميل / دقيقة مل1.0: التدفق , معدل , :t = 03 دقيقة %B, t = 0.056 دقيقة % B , t = 0.5770 دقيقة % B , t = 1.499 دقيقة % B

, t = 1.453 دقيقة % Bبواسطة االساليب هذه استخدام الي ( . يشار UPLC

. الموصوفة لمركبات التحليلي الوصف في

5

10

15

20

[LC / MS- ESعم&&ود باس&&تخدام المنج&&زة ( : التحاليل س&&الب او ) م&&وجب ( الجزيء لحجم ميكروميتر1.7, مم50 × 2.1 ) TM UPLC BEH C18اكويتي + – الم&&اءA: المتح&&رك [ . الط&&ور مئوية درجة40 العم&&ود ح&&رارة , درجة

0.1 HCO2H / B - CH3CN + 0.060.1 او % HCO2Hالميل , :t = 03 دقيقة% B, t = 1.5100 دقيقة &% B , t = 1.9100 دقيقة &% B , t = 23 دقيقة &% B,

, مع&&دل مئوية درجة40= العم&&ود ح&&رارة . درجة دقيق&&تين2 توقف وقت- 100( : ) م&&وجبES: الكتلة . مدي / دقيقة مل1.0= التدفق 1000 ) سالبةES. ذرية كتلة وحدة800 – 50( : ) موجبES او ذرية كتلة وحدة

: )100 – : بنفس&&جية ف&&وق االشعة اكتشاف . مدي ذرية كتلة وحدة800 210 &&– UPLC بواس&&طة االس&&اليب هذه استخدام الي نانوميتر. يشار350

. الموصوفة للمركبات التحليلي الوصف ( فيIPQC ) حمض[LC / MS- ESعم&&ود باس&&تخدام المنج&&زة ( : التحاليل س&&الب او ) م&&وجب

( الجزيء لحجم ميكروميتر1.7, مم50 × 2.1 ) TM UPLC BEH C18اكويتي + – الم&&اءA: المتح&&رك [ . الط&&ور مئوية درجة40 العم&&ود ح&&رارة , درجة

0.1 HCO2H / B - CH3CN + 0.060.1 او % HCO2Hالميل , :t = 03 دقيقة% B, t = 0.056 دقيقة &% B , t = 0.5770 دقيقة &% B , t = 1.0699 دقيقة &% B

دقيقتين1.5 توقف , وقتB % 3 دقيقةt = 1.45, دقيقة0.389 لمدة ثابتة / مل1.0= الت&&&دفق , مع&&&دل مئوية درجة40= العم&&&ود ح&&&رارة . درجة )ES او ذرية كتلة وحدة1000 - 100( : ) موجبES: الكتلة . مدي دقيقة

وحدة800 – 100( : ) سالبةES. ذرية كتلة وحدة800 – 50( : موجب–&& 210: بنفسجية فوق االشعة اكتشاف . مدي ذرية كتلة . ن&&انوميتر350 QC_POS_50-800 ) حمضUPLC بواس&&طة االس&&اليب هذه استخدام الي يشار

5

10

15

20

اوQC_POS_70_900 او GEN_QCاو FINAL_QCفي ) التحليلي الوصف . الموصوفة لمركبات

[LC / MS- ESعم&&ود باس&&تخدام المنج&&زة ( : التحاليل س&&الب او ) م&&وجب ( الجزيء لحجم ميكروميتر1.7, مم50 × 2.1 ) TM UPLC BEH C18اكويتي + – الم&&اءA: المتح&&رك [ . الط&&ور مئوية درجة40 العم&&ود ح&&رارة , درجة

0.1 HCO2H / B - CH3CN + 0.060.1 او % HCO2Hالميل , :t = 03 دقيقة% B, t = 1.0699 دقيقة &% B , t = 1.4599 دقيقة &% B , t = 1.463 دقيقة &% B,

, مع&&دل مئوية درجة40= العم&&ود حرارة . درجة دقيقتين1.5 توقف وقت- 100( : ) م&&وجبES: الكتلة . مدي / دقيقة مل1.0= التدفق 1000 – 100( : ) س&&البةES. ذرية كتلة وح&&دة . م&&دي ذرية كتلة وح&&دة800

–&& 210: بنفس&&جية ف&&وق االش&&عة اكتش&&اف الي . يش&&ار ن&&انوميتر350 ( فيGEN_QC_SS ) حمضUPLC بواس&&&طة االس&&&اليب ه&&&ذه اس&&&تخدام

. الموصوفة لمركبات التحليلي الوصف ف&&وق الش&&عة الكروموتوجرافية االث&&ار و(TIC) الكلي االي&&وني التي&&ار اخذ تم

مع المصاحبة بنفسجية فوق االشعة و MS الطيف مع سويةDAD بنفسجية/ TM UPLC اكوي&&تي نظ&&ام علي ال&&ذروات MSكاشف مع الم&&ركب PDAو الت&&&أين نمط في العاملةSQD لوت&&ارز الكتلي الطيفي بالمقي&&اس المق&&ترن

او ) الموجبLC/ MS- ES] السالب او الموجب المتبادل الكهربائي الرذاذي )TM UPLC BEH C18 اكويتي عمود باستخدام المنجزة ( : التحاليل السالب

40 العمود حرارة ( , درجة الجزيء لحجم ميكروميتر1.7, مم21 × 50– A: المتحرك [ . الطور مئوية درجة الم&&ائي المحل&&ول من ملليمم&&والر10

- B( / االمونيا مع10 حموضة درجة الي ) المضبوطة االمونيوم لبيكربونات

CH3CNالميل . :t = 03 دقيقة &% B, t = 1.0699 دقيقة &% Bلمدة الباقية

5

10

15

20

دقيقة0.39 ,t = 1.46دقيقة 3 &% Bوقت, دقيقة1.5 التوقف درجة . . / دقيقة مل1.0= الت&&دفق . مع&&دل مئوية درجة40= العم&&ود ح&&رارة- 100( : ) م&&&وجبES: الكتلي الم&&&دي ES او ذرية كتلة وح&&دة1000

– 50( : ) م&&وجب – 100( : ) س&&البةES. ذرية كتلة وح&&دة800 800 –&& 210: بنفس&&جية ف&&وق االش&&عة اكتش&&اف . م&&دي ذرية كتلة وح&&دة 350

) قاع&&دةUPLC بواس&&طة االس&&اليب ه&&ذه اس&&تخدام الي . يش&&ار ن&&انوميترGEN_QCاو QC_POS_50-800الموصوفة لمركبات التحليلي الوصف ( في .

MDAP وت&&ارز الة عليLC-MS التقنيات تشغيل , تم اخري طريقة تحدد لم ما

( الكتلي بالكاشف االلية ) التنقية(MDAP FractionLynx)[ . LC / MS- ESالمنج&&زة ( : التحاليل ) م&&وجب

لحجم ميكروميتر5, ممGemini C18 AXIA ( 50 × 21 عمود باستخدام 10. االموني&&وم بيكربون&&ات – محل&&ولA: المتح&&رك ( . الط&&ور الج&&زيء

,&& 10 حموضة , درجة ملليم&&والر B - CH3CNمل17= الت&&دفق . مع&&دل / . مرة كل في الميل [ . سيحدد دقيقة

دقيقة50 دقائقB , t = 8 % 20 دقيقةt = 0: : الميلAA التحضيرية التنقية B , t = 10100 دقيقة % B , t = 1120 دقيقة % B] 30 دقيقةB , t = 99 % 1 دقيقةt = 0: : الميلCUSTOM التحضيرية ] التنقية

%B , t = 9.5100 دقيقة % B, t = 10.5ب1 دقيقة % . ] ) التنقيةMDAP وت&&رز الة علي التحض&&يريةLC-MS تنقي&&ات تش&&غيل تم ايضا االس&&&اليب ه&&&ذه اس&&&تخدام الي ( . يش&&&ار الكتلي الكاشف بواس&&&طة االلية

C18 OBD. الموصوفة لمركبات التحليلي الوصف فيFraction Lynx بواسطة

ميكرومي&&&تر5 , و داخلي قطر مم30× مم150) لص&&&نفاير التحض&&&يري 990: الحقن حجم . ك&&&&&ان الغرفة ح&&&&&رارة درجة ( عند الج&&&&&زيء لحجم

5

10

15

20

فيHCO2H لمحلول / حجم % حجمA = 0.1: المتحرك . الطور ميكروليتر : التدفق . معدلCH3CN فيHCO2H لمحلول / حجم % حجمB = 0.1. الماء

B , t = 10 %& 1 دقيقةt = 0: لميلLC1 الحمض . ] طريقة / دقيقة مل40

, B %& 25 دقيقة t = 14.590 دقيقة &% B , t = 1590 دقيقة &% Bوقت , . [ دقيقة15 توقف

اس&&&تخدام تم , و ب&&&الميكروويف الش&&&عاع التع&&&رض المتض&&&منة التف&&&اعالت .EmrysTM الشخصي الكيميائي المحسن

الكروموتوجرافي باستخدام التنقية انجاز , تم التحضيرات من العدد هذا في الوميضي ( , الكروموت&&وجرافي وميضي ) م&&وجب ل&&بيوتيج السريع الومضي

االلي الوميضي الكروموت&&وجرافي ( , وSP4 وSP1, ) اوريزون لبيوتاج االليCompanion CombiFlash (ISCO)او الوميض&&ية الرئيسية الشخصية االنظمة و

.Vac الرئيسية ) مش400 – 230 السليكا هالم علي الوميضي الكروموتوجرافي اجراء تم

Merck بواس&&طة الم&&زود AG Darmstadtال&&بزموث ( , الخ&&راطيش , المانيا – ) تغليفها قبل لبيوتاج السليكا , خراطيشVarian Mega تغليفه قبل السليكون

KP-NH تغليفها قبل الوميض&&ية (, الخ&&راطيش لبيوت&&اجSNAP خرطوشة مثل

.ISCO RediSep السليكا خراطيش او لتبادل الصلب الطور استخالص عواميد عن عبارةSPE-SCX خراطيش تكون

-SPE خراطيش مع المخفف المحلول . يكونVarian بواسطة المزود االيوني

SCXعن عب&&ارة DCMو MeOHاو ACNاو MeOHمحل&&ول بواس&&طة الملحق المخففة تلك عن عب&&ارة المجمعة االجزاء . تكونMeOH في عياري2 امونيا

.MeOH في االمونيا محلول مع

5

10

15

20

لس&&ليكا الص&&لب الطور استخالص عواميد عن عبارةSPE-Si خراطيش تكون سترين بولي كوبوليمير مع+ENV خراطيش . تغلفVarian بواسطة المزود

.+ENV الزائد تساهميا المرتبط بالهيدروكسي معالج بنزين فينيل ثنائي.يذكر الجدول التالي االختصارات المستخدمة

CANاسيتونتريلAcOHاستيك حمض

bs or br.s.واسعة اشارةBoct – كربونيل بيوتوكسي

) N – ميثيلبرجس كاشف – ( س&&لفونيل اموني&&وم ايثيل ثالثي كربامات

CVالعمود سعاتCyسيكلوهكسانات

DCEكلوروايثان ثنائيDCMكلوروميثان ثنائي

ديس بيرودين&&&&&&&انمارتين

ثنائي – 1 , 1( – اسيتوكسي) ثالثي – 1 , 1 , 1 (& -1H –& )& 3 – بنزايدوكسول –& 2 ,& 1 – هيدرو

بيريودينان اونDIADكربسوالت ازوثنائي بروبيل ايزو ثنائي

DIPEAN , N – ايزوبروبيل ثنائي – N – امين ايثيلDMFفورماميد ميثيل ثنائي

DMSOسلفوكسيد ميثيل ثنائيEtOAcاستات ايثيلEtOHايثانول

MeOHميثانول

MinدقائقMTBEايثير بيوتيل رباعي ميثيل

NMPN – بيروليدون – 2 – ميثيلPhفينيل

حموضة درجة = المنظم المحلول

3

حمض/ ص&&وديوم هيدروكس&&يد/ س&&يتريك حمض من المت&&اح الم&&ائي المحل&&ول في هي&&دروكلوريك

KGaA ميرك محلول

االول Grubbs انشاء(Grubbs I)

( فوسفين هكسيل سيكلو ثالثي) ثنائي – بنزيلدين رنثيوم كلورو ثنائي

Rtالبقاء وقتTالحرارة درجة

TBAFفلوريد امونيوم بيوتيل رباعيTBDMSسيليل ميثيل ثنائي بيوتيل – ثالثيTBDPSسيليل فينيل ثنائي بيوتيل – ثالثيTBTUO ( – يل –& 1 – ازول ثالثي بنزو – )N , N , N’ – N’

فلوروبورات رباعي يورونيوم ميثيل رباعي– TEAامين ايثيل ثالثي

TEMPO2 &, 2 &, 6 &, 6 &– –1 – بيبريدين ميثيل رباعي اوكسيل

TFAفلورواسيتيك ثالثي حمضTHFهيدروفيران رباعيTMSسيليل ميثيل ثالثي

Tsp – سلفونيل طولوين

الوصفهيدرو- -ثنائي3.6اس(-2) -ميثيل2ايثيل( ميثيل -ثنائي1.1-)1: 1 وصف

(1 )دي كربوكسيليك ثنائي اتش(-بيردين2-)1.2

ايثيل(اوكسو[كربونيل{- ميثيل -ثنائي1.1-}])1اس(-2) من لمحلول م6.60 جم, 1.5) كربوكسيليك بيردين -حمض2هيدرو- -تيترا1.2.3.6 )TBTU مول( و م39.60 مل, 6.92 )DIPEA ملDMF( 6 ,) مول( في

الغرفة حرارة درجة عند الخليط يمزج و مول( يضاف م9.24 جم, 2.97 تفاعل و مول( يضاف م35.10 مل, 1.42 )MeOH دقيقة. 45 لمدة

بمحول يغسل وDCM ب الخليط ساعة. يخفف2 لمدة يمزج الناتج الخليط (, يرشحNa2SO4) العضوية, يجفف الطبقة مشبع. تنفصلNaHCO3 مائي تنقي الخام مقلل. المادة ضغط تحت يركز و الطور فاصل أنبوب خالل

Cy/EtOAc جم, 70 ماستر )وميض جيل سيليكا علي كروماتوجرافي بوميض

)الكتلة: جم(. طيف1.10 )D1 العنوان مكون تعطي مجمعة (. أجزاء10 /90ES )+/m/z: 242 (M+1): 186 [M+1-C(Me)]142 و( M+1-Boc) .C12H19NO4

.241 يتطلب1H-NMR (400 MHz, CDCl3) (ppm): 5.60 - 5.82 (m, 2 H), 4.84 - 5.15 (m, 1 H), 4.01 -

4.19 (m, 1 H), 3.75 - 3.89 (m, 1 H), 3.69 - 3.76 (m, 3 H), 2.44 - 2.72 (m, 2 H), 1.45 -

1.55 (m, 9 H).

5

10

15

ثنائي3.6- ميثيل -هيدروكسي2 اس(-2) ايثيل ميثيل - ثنائي1.1: 2 وصف(D2) كربوكسيليك اتش(-بيردين2)1هيدرو-

هيدرو- -ثنائي3.6اس(-2) -ميثيل2ايثيل( ميثيل -ثنائي1.1-)1 من محلول THF( 25 جم( في1.10( )1 )دي كربوكسيليك ثنائي اتش(-بيردين2-)1.2

,THF في محلولM 2.3) ليثيوم يوروهيدريد و °س0 إلي ألسفل مل( يبرد

عند يمزج الناتج التفاعل بحكمة. خليط مول( يضاف م11.40 مل, 4.96 مل,9.92) أخر ليثيوم الليل. يوروهيدريد طوال الغرفة حرارة درجة

ب يستخرج و ببرين يخمد ثم ساعات6 طوال الخليط مل( يمزج22.80EtOAcالعضوية, تجفف الطبقة . تنفصل (Na2SO4ترشح ,) أنبوب خالل جم(.D2( )0.98) المكون لتعطي مقلل ضغط تحت تركز و الفاصل الطور)الكتلة: تنقية. (. طيف أي بدون التالية الخطوة في المستخدمة المادة

ES )+/m/z: 214 (M+1): 158 [M+1-C(CH3)3]114 و( M+1-Boc). C11H19NO

.213 يتطلب31H-NMR (400 MHz, CDCl3) (ppm): 5.61 - 5.82 (m, 2 H), 4.35 - 4.64 (m, 1 H), 3.98

- 4.30 (m, 1 H), 3.48 - 3.73 (m, 3 H), 2.35 - 2.48 (m, 1 H), 1.96 - 2.15 (m, 1 H), 1.50

(m, 9 H).ايثيل( ميثيل -ثنائي1.1-)}])2 اس(-2) ايثيل ميثيل – ثنائي1.1: 3 وصف اتش(-بيردين2)1هيدرو- –ثنائي3.6فينيل(سيليل[اوكسي{ميثيل(- )ثنائي

(:D3) كربوكسيليك

5

10

15

20

3.6- ميثيل -هيدروكسي2 اس(-2) ايثيل ميثيل - ثنائي1.1 من لمحلول المادة من جمD2( )0.98) كربوكسيليك اتش(-بيردين2)1هيدرو- ثنائي 1.56) مل(, اميدازول5 )DMF ( في2 الوصف في عليها نحصل التي الخام) سيالن فينيل ايثيل(ثنائي ميثيل –ثنائي1.1) كلورو مول( و م22.97جم, عند المزج تحت التفاعل خليط يترك و مول( يضاف م5.52 جم, 1.52ب يستخرج و ببرين الخليط ساعات. يخفف3 لمدة الغرفة حرارة درجة

EtOAcينفصل, يجفف العضوي . الطور (Na2SO4يرشح ,) الطور أنبوب خالل كروماتوجرافي بوميض ينقي المقلل. الباقي ضغط تحت يركز و الفاصل

مكون ( ليعطيCy/EtOAc 90/ 10 جم, 70 ماستر )وميض جيل سيليكا علي وm/z: 452 (M+1): 452 (M+1)/+( ES)الكتلة: جم(. طيف1.81 )D3 العنوان

474( M+Na .)C27H37NO3Si451 يتطلب. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) (ppm): 7.57 - 7.78 (m, 4 H), 7.32 - 7.51 (m, 6 H), 5.44

- 5.75 (m, 2 H), 4.37 - 4.80 (m, 1 H), 4.02 - 4.31 (m, 1 H), 3.53 - 3.72 (m, 2 H), 3.28 -

3.51 (m, 1 H), 1.99 - 2.44 (m, 2 H), 1.48 (s, 9 H), 1.07 (s, 9 H).

ايثيل()ثنائي ميثيل -ثنائي1.1-)}])2 اس(-2): 4 وصف(:D4) -تيتراهيدروبيردين1.2.3.6فينيل(سيليل[اوكسي{ميثيل(-

5

10

15

ايثيل( ميثيل -ثنائي1.1-)}])2 اس(-2) ايثيل ميثيل -ثنائي1.1 من لمحلول اتش(-بيردين2)1هيدرو- –ثنائي3.6فينيل(سيليل[اوكسي{ميثيل(- )ثنائي

و مل( يضاف20 )TFA ملDCM( 40 ,) جم( فيD3( )1.81) كربوكسيليك ساعة. المتطايرات1 لمدة الغرفة حرارة درجة عند التفاعل خليط يمزج

المجمعة . األجزاءSCX عمود خالل الباقي يخفف و مقلل ضغط تحت تنفصل .m/z: 352 (M+1)/+( ES)الكتلة: جم(. طيف1.35 )D4 العنوان مكون تعطي

C22H29NOSi351 يتطلب.1H-NMR (300 MHz, CDCl3) (ppm): 7.57 - 7.78 (m, 4 H), 7.32 - 7.51 (m, 6 H), 5.71

- 5.76 (m, 2 H), 3.54 - 3.72 (m, 2 H), 3.34 - 3.53 (m, 2 H), 2.89 - 3.02 (m, 1 H), 1.83 -

1.92 (m, 2 H), 1.07 (s, 9 H). ايثيل)ثنائي ميثيل -ثنائي1.1-)}]2اس(-2ب: )5 و أ5 وصف

-1.2.3.6فينيل(سلفوني[ -ميثيل4-])1فينيل(سيليل[اوكسي{ميثيل(-(:D5A/D5B) تيتراهيدروبيردين

ايثيل)ثنائي ميثيل -ثنائي1.1-)}]2اس(-2) من أ( لمحلول جمD4( 1.35) –تيتراهيدروبيردين1.2.3.6فينيل(سيليل[اوكسي{ميثيل(-

ميثيل - كلوريد4 مول( و م7.08 مل, 1.07 )TFA ملDCM( 25.60 ,) في الناتج التفاعل خليط و مول( يضاف م4.22 جم, 0.80) سلفوني بنزيني بمحلول الناتج الخليط الليل. يغسل طوال الغرفة حرارة درجة عند يمزج خالل (, ترشحNa2SO4) تنفصل, تجفف العضوية . الطبقةNH4Cl مشبع

5

10

15

20

بوميض ينقي مقلل. الباقي ضغط تحت تركز و الطور فاصل أنبوب إليCy100 , منSP 40 M )بيوتاجي جيل سيليكا علي كروماتوجرافيCy/EtOAc 90/ 10العنوان مكون ( ليعطي D5A( 1.90طيف .) .)الكتلة: جم(

ES )+/m/z: 352 (M+1)528 و( M+Na .)C29H35NO3Ssi505 تتطلب.1H-NMR (300 MHz, CDCl3) (ppm): 7.29 - 7.76 (m, 12 H), 7.15 (d, 2 H), 5.45 - 5.67

(m, 2 H), 4.42 - 4.37 (m, 1 H), 3.92 - 4.11 (m, 1 H), 3.51 - 3.61 (m, 2 H), 3.35 - 3.50

(m, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 2.04 - 2.33 (m, 2 H), 1.03 (s, 9 H). -1.1-)}])1 اس(-1]) – : ن كتالي تكونD5 لصنع مناظرة ب( طريقة

-4-يل[-1-بيوتين-3فينيل(سيليل[اوكسي{ميثيل(- ايثيل()ثنائي ميثيل ثنائي في جم( يذاب7.46 )D9 اميدي سلفوني بنزيني -يل1-بروبيني-2ميثيل-ن-

DCM( 50ثم )جرابس مل I( 1.170 ,كان م1.398 جم )و مضاف مول تنفصل المتطايرات الليل. كل طوال الغرفة حرارة درجة عند الخليط يمزج جيل سيليكا بكروماتوجرافي ينقي الناتج الخام المنتج و الفراغ تحت

( ليعطيCy/EtOAc 80/20 إليSNAP, Cy جم340 عمود – حجمSP )بيوتاجي 528 وm/z: 506 (M+1)/+( ES)الكتلة: جم(. طيف7.4 )D5B العنوان مكون

(M+Na.) C29H35NO3SSi505 يتطلب.1H-NMR (400 MHz, CDCl3) (ppm): 7.67-7.58 (m, 5 H), 7.47-7.35 (m, 5 H), 7.21-

7.16 (m 2 H), 5.5-4.8 (m, 2 H), 4.42 - 4.37 (m, 1 H), 4.11-3.92 (m, 1 H), 3.62-3.50

(m, 2 H), 3.50 - 3.35 (m, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 2.33-2.11 (m, 2 H), 2.00-1.08 (m, 2 H),

1.05 (s, 9 H).

5

10

15

20

ايثيل()ثنائي ميثيل –ثنائي1.1-)}])4ار(-6اس, 4 ار, 1: )6 وصف ثنائي -ازا3فينيل(سلفوني[- -ميثيل4-])3فينيل(سيليل[اوكسي{ميثيل(-

(:D6) [هيبتان4.1.0] سيكلو

م21.35 مل, 21.35هكسان, محلول1M) زنك ايثيل ثنائي من محلول م21.35 مل, TFA( 1.64 و °س0 إلي مل( يبرد10 )DCM مول( في مول,1.73) ميثان ايودو يمزج, ثنائي دقيقة20 بحكمة. بعد مول( يبرد

أخري. دقيقة20 لمدة ليمزج الخليط يترك و مول( يضاف م21.35 ايثيل()ثنائي ميثيل -ثنائي1.1-)}])2اس(-2) من محلول

-1.2.3.6فينيل(سلفوني[ -ميثيل4-])1فينيل(سيليل[اوكسي{ميثيل(- مل( يضاف, خليط5 )DCM جم( في1.35 )D5A تيتراهيدروبيردين

6 لمدة يمزج و الغرفة حرارة درجة عند بالتدفئة له يسمح الناتج التفاعل ثنائي مكافئ( و8 )TFA مكافئ(, 8) زنك ايثيل ثنائي من ساعات. محلول

عند السابق الخليط إلي يضاف و يحضرDCM مكافئ( في8) ميثان اودو الغرفة حرارة درجة عند المزج تحت يترك الناتج التفاعل °س. خليط0

تستخرج المائية . الطبقةNH4Cl محلول مشبع بمحلول يغسل و الليل طوال خالل (, ترشحNa2SO4) تجفف المجمعة العضوية . الطبقاتEtOAc خلف بوميض الباقي مقلل. ينقي ضغط تحت تركز و فاصل أنبوب طور

إليCy 100 , منSP 40M )بيوتاجي جيل سيليكا علي كروماتوجرافي

5

10

15

Cy/EtOAc 90/ 10العنوان مكون ( ليعطي D6( 0.83طيف .)الكتلة: جم(ES )+/m/z: 520 (M+1)542 و( M+Na.) C29H35NO3SSi519 يتطلب.

1H-NMR (300 MHz, CDCl3) (ppm): 7.50 - 7.75 (m, 6 H), 7.28 - 7.49 (m, 6 H), 7.15

(d, 2 H), 3.78 - 3.90 (m, 1 H), 3.52 - 3.70 (m, 2 H), 3.20 - 3.41 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H),

2.17 - 2.29 (m, 1 H), 1.31 - 1.41 (m, 1 H), 1.03 (s, 9 H), 0.56 - 0.93 (m, 3 H), -0.01 (q,

1 H). -ميثيل4-يل[-1-بيوتين-3ميثيل(- -)هيدروكسي1 اس(-1 ن-])7 وصف(D7) اميدي سلفوني بنزيني

مول( في م43.4 جم, 5) بينتينويك -حمض4-امينو-2 اس(-2) من محلولTHF( 200يبرد )و °س0 إلي ألسفل مل LiAIH4( 1Mفي محلول THF, 54.3

إلي بتدفئته يسمح الناتج التفاعل بحكمة. خليط مول( يضاف م54.3مل, °س0 إلي ألسفل الخليط يبرد الليل. ثم طوال يمزج و الغرفة حرارة درجة

بغليان تستخرج و الصلبة المادة المائية. تنقيNaOH محلول2M ب يخمد وTHFضغط تحت تركز الرقة بالغة المتحدة ساعة. المستخرجات1 لمدة

المتحدة العضوية . األطوارDCM ب يستخرج الباقي المائي الخليط و مقلل 2) الخام الوسيط لتعطي مقلل ضغط تحت تتبخر ( وNa2SO4) ببرين تغسل التالية الخطوة في يستخدم جم( ثم3.82) -اول1-بنتين-4-امينو-2اس(-أخري. تنقية أي بدون

5

10

15

35) الماء مول( في م60.4 جم, 6.40) الصوديوم كربونات من محلول 2) . الخام الغرفة حرارة درجة عند دقيقة20 لمدة المزج تحت مل( تترك

EtOAc( 80 ب , متبوعة جم( تضاف3.82) -اول1-بنتين-4-امينو-2اس(-) سلفوني طولولين بي-كلوريد من , محلول المزج من دقيقة30 مل(. بعد

فوق مل( يضاف10 )THF مل(و10 )EtOAc مول( في م29.3 جم, 5.59 ساعات.5 لمدة الغرفة حرارة درجة عند يمزج التفاعل دقيقة. خليط30 و ينفصل العضوي مضاف. الطور مل( كان100 )EtOAc مل( و30) ماء

المتحدة العضوية مل(. الطبقات2× 50 )EtOAc ب يستخرج مائي واحد بوميض الباقي المقلل. ينقي الضغط تحت تركز و (, ترشحNa2SO4) تجفف

( , منSNAP جم340 بي اس )بيوتاجي جيل سيليكا علي كروماتوجرافيCy/EtOAc70/30إلي EtOAc 100العنوان مكون ( ليعطي D7( 4.23.)جم

.255 يتطلبm/z:256 (M+1). C12H17NO3S/+( ES)الكتلة: طيف1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) (ppm): 7.68 (d, 2 H), 7.48 (d, 1 H), 7.37 (d, 2 H),

5.48 - 5.63 (m, 1 H), 4.82 - 4.98 (m, 2 H), 4.66 (t, 1 H), 3.18 - 3.27 (m, 1 H), 3.00 -

3.17 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.17 - 2.27 (m, 1 H), 1.91 - 2.03 (m, 1 H). ايثيل()ثنائي ميثيل -ثنائي1.1-)}])1 اس(-1: ن-])8 وصف

سلفوني بنزيني -ميثيل4-يل[-1-بيوتين-3فينيل(سيليل[اوكسي{ميثيل(-(:D8) اميدي

5

10

15

-4-يل[-1-بيوتين-3ميثيل(- -)هيدروكسي1 اس(-1 ن-])7 من لمحلول ملDMF( 35,) جم( فيD7( )4.23) اميدي سلفوني بنزيني ميثيل

مول( م29.2 مل, 7.49 )TBDPSCI مول( و م43.7 جم, 2.98) اميدزول درجة عند الليل طوال المزج تحت يترك الناتج التفاعل خليط و يضاف )EtOAc ب يستخرج مل( و300 )H2O ب الخليط الغرفة. يخفف حرارة

تركز و (, ترشحNa2SO4) تجفف المتحدة العضوية مل(. األطوار50 ×5 كروماتوجرافي بوميض الباقي أصفر. ينقي زيت لتعطي مقلل ضغط تحت Cy/EtOAc إليCy 100 , منSNAP جمSP 340 )بيوتاجي جيل سيليكا علي

تكون التي الخام المادة جم( مثل8.07 )D8 العنوان مكون ( لتعطي90/10:m/z/+( ES)الكتلة: أخري. طيف تنقية بدون التالية الخطوة في مستخدمة

494 (M+ 1)516 و( M+Na.) C28H35NO3Ssi493 تتطلب.1H-NMR (400 MHz, CDCl3) (ppm): 7.69 (d, 2 H), 7.35 - 7.77 (m, 10 H), 7.24 (d, 2

H), 5.47 - 5.63 (m, 1 H), 5.01 (bs, 1 H), 4.96 - 5.00 (m, 1 H), 4.77 (bd, 1 H), 3.57 (dd,

1 H), 3.44 (dd, 1 H), 3.25 - 3.37 (m, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 2.30 - 2.37 (m, 2 H), 1.05 (s,

9 H). ايثيل()ثنائي ميثيل -ثنائي1.1-)}])1 اس(-1: ن-])9 وصف

-يل1-بروبين-2-ميثيل-ن-4-يل[-1-بيوتين-3فينيل(سيليل[اوكسي{ميثيل(-(:D9) اميدي سلفوني بنزيني

5

10

15

ايثيل()ثنائي ميثيل -ثنائي1.1-)}])1 اس(-1ن-]) من لمحلول سلفوني بنزيني -ميثيل4-يل[-1-بيوتين-3فينيل(سيليل[اوكسي{ميثيل(-

( في8 الوصف في عليها نحصل الخام المادة من جم8.07 )(D8) اميديDMF( 30كربونات .)برومو-3 مول( و م22.9 جم, 7.46) سيسوم مل-

درجة عند الخليط يمزج و مول( يضاف م11.4 جم, 1.38) -بروبين1 يستخرج مل( و300 )H2O ب الخليط الليل. يخفف طوال الغرفة حرارة

(, ترشحNa2SO4) تجفف المتحدة العضوية مل(. األطوار5× 50 )Et2O ب سيليكا علي كروماتوجرافي بوميض الباقي مقلل. ينقي ضغط تحت تركز و

( ليعطيCy/EtOAc 90/ 10 إليCy 100 , منSNAP جمSP 340 )بيوتاجي جيل 556 وm/z: 534 (M+1)/+( ES)الكتلة: جم(. طيف7.46 )D9 العنوان مكون

(M+Na .)C31H39NO3Ssi533 تتطلب.1H-NMR (400 MHz, CDCl3) (ppm): 7.35 - 7.79 (m, 12 H), 7.20 (d, 2 H), 5.72 - 5.86

(m, 1 H), 5.47 - 5.62 (m, 1 H), 4.88 - 5.16 (m, 4 H), 3.90 - 4.05 (m, 2 H), 3.77 - 3.88

(m, 1 H), 3.59 - 3.71 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 2.38 - 2.51 (m, 1 H), 2.22 - 2.33 (m, 1

H), 1.04 (s, 9 H). -ازاثنائي3فينيل(سلفوني[- -ميثيل4-])3 ار(-6اس, 4 ار, 1: })10 وصف

(:D10) -يل{ميثانول4[هيبت-4.1.0سيكلو]

5

10

15

ايثيل()ثنائي ميثيل –ثنائي1.1-)}])4ار(-6اس, 4 ار, 1) من محلول ثنائي -ازا3فينيل(سلفوني[- -ميثيل4-])3فينيل(سيليل[اوكسي{ميثيل(-

°س0 إلي مل( يبرد8) بيردين جم( فيD6( )0.83) [هيبتان4.1.0] سيكلو بحكمة. مول( يضاف م25.50 مل, 2.22) فلوريد-بيردين هيردوجين ثم و

الغرفة. حرارة درجة عند ساعات3 لمدة المزج تحت التفاعل خليط يترك . الطبقةDCM ب يستخرج و مشبعNH4Cl مائي بمحلول يغسل الخليط

تحت تركز و فاصل طور أنبوب خالل (, ترشحNa2SO4) تجفف العضوية سيليكا علي كروماتوجرافي بوميض الباقي مقلل. ينقي ضغط

مكون ( ليعطيCy/EtOAc 50/50 إليCy 100 , منSP 40M جيل)بيوتاجي 4.36= الغرفة حرارة )استيقاظ(: درجةHPLC جمD10( 0.36 .) العنواندقيقة.

1H-NMR (500 MHz, CDCl3) (ppm): 7.70 (d, 2 H), 7.30 (d, 2 H), 3.71 - 3.88 (m, 2

H), 3.52 - 3.67 (m, 2 H), 3.41 (dd, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 1.83 - 1.98 (m, 2 H), 1.37 -

1.48 (m, 1 H), 0.95 - 1.03 (m, 1 H), 0.84 - 0.94 (m, 1 H), 0.63 - 0.72 (m, 1 H), -0.05

(q, 1 H). -ازاثنائي3فينيل(سلفوني[- -ميثيل4-])3 ار(-6اس, 4 ار, 1 }):11 وصف

(:D11) -كاربالدهيد4[هيبتان-4.1.0سيكلو]

5

10

15

-ازاثنائي3فينيل(سلفوني[- -ميثيل4-])3 ار(-6اس, 4 ار, 1}) من لمحلول ملDCM( 8,) جم( في0.32 )D10 -يل{ميثانول4[هيبت-4.1.0سيكلو]

) بيرودنان مارتين ديس مول( و م4.55 جم, 0.38) صوديوم بيكربونات درجة عند يمزج الناتج التفاعل خليط و مول( يضاف م1.48 جم, 0.63 .NH4Cl مشبع مائي بمحلول الخليط ساع. يغسل1 لمدة الغرفة حرارة تركز و الفاصل طور أنبوب خالل (, ترشحNa2SO4) العضوية الطبقة تجفف جيل سيليكا علي كروماتوجرافي بوميض الباقي مقلل. ينقي ضغط تحت

جمD11( 0.19.) العنوان مكون ( ليعطيSP 25M, Cy/EtOAc 80/20 )بيوتاجيHPLCدقيقة.4.36= الغرفة حرارة )استيقاظ(: درجة

.1H-NMR (400 MHz, CDCl3) (ppm): 9.59 (s, 1 H), 7.70 (d, 2 H), 7.34 (d, 2 H), 4.06

(m, 1 H), 3.74 (m, 1 H), 3.40 (m, 1 H), 2.45 - 2.56 (m, 1 H), 2.46 (s, 3 H), 1.48 - 1.57

(m, 1 H), 0.89 - 1.07 (m, 2 H), 0.64 - 0.72 (m, 1 H), -0.02 (q, 1 H). -ميثيل4-])3 ار(-6 اس, 4 ار, 1 ايه-})1: )ن-))12 وصف

-5ديني(- -يل{ميثيل4[هيبت-4.1.0سيكلو] ثنائي -ازاد3فينيل(سلفوني[-(:D12-بيرديناميني)2ميثيل(- فلورو )ثالثي

AcOH( 0.12 ,يضاف م2.04 مل )6اس, 4 ار, 1) من محلول إلي مول -4[هيبتان-4.1.0سيكلو] -ازاثنائي3فينيل(سلفوني[- -ميثيل4-])3ار(-

)متاح -بيرديناميني2فلوروميثيل(- - )ثالثي5 جم( و0.19 )(D11) كاربالدهيد

5

10

15

–1.2 مول( في م0.82 جم, 0.13( )684716# –الدريش سيجما منDCE( 3و )ساعة.1 لمدة الغرفة حرارة درجة عند الخليط يمزج مل

و مول( يضاف م0.95 جم, 0.20) بروهيدريد اسيتوكسي ثالثي صوديوم مل( و5 )DCM ب الخليط ساعة. يخفف2 لمدة الناتج التفاعل خليط أنبوب خالل (, يرشNa2SO4) العضوي, يجفف الطور ببرين. ينفصل يغسل بوميض الباقي المقلل. ينقي الضغط تحت يركز و الفاصل الطور

( ليعطيSP ,Cy/EtOAc 70/ 30 )بيوتاجي جيل سيليكا علي كروماتوجرافي .m/z: 424 (M+ 1)/+( ES)الكتلة: جم(. طيف0.10 )D12 العنوان مكون

C20H20 F3N3O2S423 يتطلب-3فينيل(سلفوني[- -ميثيل4-])3 ار(-6اس, 4 ار, 1ن-}): 13 وصف

-بيرديماميني2ميثيل(- فلورو -)ثالثي5-يل{-4[هيبت-4.1.0سيكلو] ازاثنائي(D13:)

-ميثيل4-])3 ار(-6 اس, 4 ار, 1 ايه-})1)ن-)) من لمحلول-5ديني(- -يل{ميثيل4[هيبت-4.1.0سيكلو] ثنائي -ازاد3فينيل(سلفوني[-

DCE( 3 – 1.2 جم( في0.10 )D12-بيرديناميني2ميثيل(- فلورو )ثالثي اسيتوكسي ثالثي صوديوم مول( و م0.71 مل, 0.041 )AcOHمل(,

تحت الناتج الخليط يترك و مول( يضاف م0.71 جم, 0.15) بوروهيدريد DCM( 5 ب الخليط الغرفة. يخفف حرارة درجة عند الليل طوال المزج

5

10

15

, العضوي الطور . ينفصلNaHCO3 المشبع المائي بالمحلول يغسل مل( و مقلل ضغط تحت يركز و الفاصل الطور أنبوب خالل ( يرشNa2SO4) يجفف ,SP 25 M جيل)بيوتاجي سيليكا علي كروماتوجرافي بوميض ينقي الباقي

Cy/EtOAc 70/ 30العنوان مكون ( ليعطي D13( 0.063طيف .)الكتلة: جم(ES )+/m/z: 426 (M+1). C20H22 F3N3O2S425 يتطلب.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) (ppm): 8.32 (bs, 1 H), 7.64 - 7.71 (m, 2 H), 7.54 (dd, 1

H), 7.25 - 7.32 (m, 2 H), 6.41 (d, 1 H), 5.21 (bs, 1 H), 3.93 - 4.02 (m, 1 H), 3.66 -

3.77 (m, 1 H), 3.52 - 3.57 (m, 2 H), 3.42 - 3.51 (m, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 1.88 - 1.98 (m,

1 H), 1.41 - 1.53 (m, 1 H), 0.86 - 1.07 (m, 2 H), 0.65 - 0.76 (m, 1 H), -0.13 (q, 1 H). -يل4[هيبت-4.1.0سيكلو] -ازاثنائي3 ار(-6اس, 4 ار, 1ن-]) :14 وصف

(:D14) -بيرديماميني2ميثيل(- فلورو -)ثالثي5ميثيل{-

0.17) صوديوم من لمحلول مول( يضاف م7.40 جم, 0.95) نافاثلين درجة عند الخليط يمزج مل( و40) مائية الTHF مول( في م7.40جم,

نافاثليديني محلول0.2M تقريبا ليعطي ساعة1 لمدة الغرفة حرارة الطازج المحلول هذا مول( من م3 )تقريبا مل1.5غامق. أخضر صوديوم-3 ار(-6اس, 4 ار, 1ن-}) من لمحلول °س78- عند بعناية يضاف المحضر

-5-يل{-4[هيبت-4.1.0سيكلو] -ازاثنائي3فينيل(سلفوني[- -ميثيل4]) ملTHF( 3.) جم( فيD13( )0.063) -بيرديماميني2ميثيل(- فلورو )ثالثي

محلول مول( من م6 )تقريبا مل3 أخري °س78- عند يمزج دقيقة30 بعد الليل. طوال المزج فوق التفاعل خليط يترك و يضاف الصوديوم نافاثلين

5

10

15

20

و يضاف صوديوم نافاثليد محلول مول( من م1.50 )تقريبا مل7.5أيضا. التفاعل خليط يستخرج و الماء دقيقة. يضاف15 لمدة التفاعل خليط يمزج

أنبوب خالل (, يرشحNa2SO4) ينفصل, يجفف العضوي . الطورEtOAc ب SCX( 10 عمود خالل يخفف الباقي مقلل ضغط تحت يركز و الفاصل الطور

)استيقاظ(: درجةHPLC جمD14( 0.040 .) العنوان مكون جم( ليعطي دقيقة.3.68= الغرفة حرارة

1H-NMR (500 MHz, CDCl3) (ppm): 8.32 (d, 1 H), 7.54 (dd, 1 H), 6.43 (d, 1 H),

5.49 - 5.66 (m, 1 H), 3.38 - 3.67 (m, 2 H), 3.01 - 3.15 (m, 1 H), 2.77 (dd, 1 H), 2.44 -

2.55 (m, 1 H), 1.93 (dd, 1 H), 1.55 - 1.68 (m, 1 H), 0.97 - 1.16 (m, 2 H), 0.64 - 0.78

(m, 1 H), 0.22 (q, 1 H).-3فينيل(سلفوني[- -ميثيل4-])3 ار(-6 اس, 4 ار, 1-)})2: 15 وصف

2 )1.3اتش-ايزوايدولي-1-يل{ميثيل(-4- [هيبت4.1.0سيكلو] ازاثنائي(:D15) اتش(-ديوني

-ازاثنائي3فينيل(سلفوني[- -ميثيل4-])3 ار(-6اس, 4 ار, 1}) من خليط) فوسفنيني فينيل جم(, ثالثي2 ) D10-يل{ميثانول4[هيبت-4.1.0سيكلو]

مول( في م8.53 جم, 1.25) فاثاليميدي مول( و م10.66 جم, 2.80THF( 2يسخن )ثم و °س50 إلي مل DIAD( 2.07 ,م10.66 مل )مول

بحكمة. يضاف

5

10

15

مل(0.2) الماء ثم و °س50 عند دقيقة30 لمدة الناتج الخليط يمزج التفاعل و الخام التفاعل و مقلل ضغط تحت المتطايرات تضاف. تنفصل

ماستر )وميض جيل سيليكا علي كروماتوجرافي بوميض تنقي الخام جمD15( 2.20.) العنوان مكون ( لتعطيCy/EtOAc 80/ 20 جم, 5 الرئيسي

.410 يتطلبm/z: 411 (M+1). C22H22N2O4S/+( ES)الكتلة: طيف1H-NMR (400 MHz, CDCl3) (ppm): 7.76 - 7.82 (m, 2 H), 7.68 - 7.85 (m, 2 H), 7.52

- 7.57 (m, 2 H), 6.98 - 7.03 (m, 2 H), 4.21 - 4.31 (m, 1 H), 4.03 - 4.19 (m, 1 H), 3.88

(dd, 1 H), 3.73 - 3.83 (m, 1 H), 3.53 (dd, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 1.86 - 1.96 (m, 1 H),

1.65 - 1.76 (m, 1 H), 0.97 - 1.16 (m, 2 H), 0.71 - 0.81 (m, 1 H), 0.04 (q, 1 H) .-3فينيل(سلفوني[- -ميثيل4-])3 ار(-6 اس, 4 ار, 1)}): 16 وصف

(:D16) اميني-يل{ميثيل(4- [هيبت4.1.0سيكلو] ازاثنائي

-3فينيل(سلفوني[- -ميثيل4-])3 ار(-6 اس, 4 ار, 1-)})2 من لمحلول 2 )1.3اتش-ايزوايدولي-1-يل{ميثيل(-4- [هيبت4.1.0سيكلو] ازاثنائي

هيدريت أحادي مل(, هيدرزين50 )EtOH جم( في2.20 )D15 اتش(-ديوني عند يمزج الناتج التفاعل خليط و بحكمة مول( يضاف م53.60 مل, 3.28)

و مقلل ضغط تحت المتطايرات الليل. تنفصل طوال الغرفة حرارة درجة )بيوتاجي جيل سيليكا علي كروماتوجرافي بوميض ينقي الصلبة المادة باقي

5

10

15

SP 40Mمن EtOAcإلي DCM/MeOH 95/5العنوان مكون ( ليعطي D16( 1.30 .280 يتطلبm/z: 411 (M+1). C14H20N2O2S/+( ES)الكتلة: جم(. طيف

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) (ppm): 7.70 (d, 2 H), 7.31 (d, 2 H), 3.68 - 3.79 (m, 1

H), 3.55 - 3.65 (m, 1 H), 3.37 - 3.48 (m, 1 H), 2.89 (dd, 1 H), 2.70 (dd, 1 H), 2.44 (s,

3 H), 1.83 - 1.96 (m, 1 H), 1.47 - 1.70 (m, 1 H), 0.80 - 0.97 (m, 2 H), 0.58 - 0.69 (m,

1 H), -0.18 (q, 1 H) .-3فينيل(سلفوني[- -ميثيل4-])3 ار(-6 اس, 4 ار, 1)})-6: 17 وصف

كاربونيترال -بيرديني3 اميني[--يل{ميثيل(4- [هيبت4.1.0سيكلو] ازاثنائي(D17:)

-3فينيل(سلفوني[- -ميثيل4-])3 ار(-6 اس, 4 ار, 1)}) من لمحلول جم( في0.10 )D16 اميني-يل{ميثيل(4- [هيبت4.1.0سيكلو] ازاثنائي

DMSO( 2( )و م0.71 مل, 0.12 مل )بيرديني3-كلورو-6 مول- 0.43 جم, 0.0593( )510734# سيجما- الدريش من )متاح كاربونيترال

4 لمدة °س120 عند يمزج الناتج التفاعل مضاف. خليط مول( كان م . الطبقةEtOAc ب يستخرج وNH4Cl مشبع بمحلول ساعات, يخفف

تركز و الطور فاصل أنبوب خالل (, ترشحNa2SO4) تنفصل, تجفف العضوية جيل سيليكا علي كروماتوجرافي بوميض الباقي مقلل. ينقي ضغط تحت

5

10

15

D17( 0.085 العنوان مكون ( ليعطيSP 25 M, Cy/EtOAc 70/ 30 )بيوتاجي.382 يتطلبm/z: 383 (M+1). C14H20N2O2S/+( ES)الكتلة: جم(. طيف

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) (ppm): 8.36 - 8.40 (m, 1 H), 7.64 - 7.71 (m, 2 H), 7.55

(dd, 1 H), 7.25 - 7.35 (m, 2 H), 6.43 (d, 1 H), 5.49 (bs, 1 H), 3.91 - 4.04 (m, 1 H),

3.69 - 3.84 (m, 1 H), 3.40 - 3.63 (m, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 1.86 - 1.99 (m, 1 H), 1.39 -

1.52 (m, 1 H), 0.89 - 1.09 (m, 2 H), 0.66 - 0.78 (m, 1 H), -0.17 (q, 1 H).-4- [هيبت4.1.0سيكلو] -ازاثنائي3 ار(-6 اس, 4 ار, 1)})-6: : 18 وصف

(:D18) كاربونيترال -بيرديني3 -ميثيل[امينو{ يل

0.25) صوديوم من لمحلول مول( يضاف م11.11 جم, 1.42) نافاثلين درجة عند الخليط يمزج مل( و22) مائية الTHF مول( في م11.11جم,

نافاثليديني محلول0.2M تقريبا ليعطي ساعة1 لمدة الغرفة حرارة الطازج المحلول هذا مول( من م3.5 )تقريبا مل7غامق. أخضر صوديوم-3ار(-6اس, 4 ار, 1-})6 من لمحلول °س78- عند بعناية يضاف المحضر

-يل{4[هيبت-4.1.0سيكلو] -ازاثنائي3فينيل(سلفوني[- -ميثيل4]) ملTHF( 2.) جم( فيD17( )0.085) كاربونيترال -بيردين3ميثيل(امينو[-

.EtOAc ب يستخرج و بماء يخفف و التفاعل خليط يمزج دقيقة30 بعد الفاصل الطور أنبوب خالل (, يرشحNa2SO4) ينفصل, يجفف العضوي الطور

يركز و فاصل طور أنبوب خالل يخفف الباقي مقلل ضغط تحت يركز و العنوان مكون جم( ليعطي10 )SCX بعمود الباقي ينقي مقلل ضغط تحت

5

10

15

20

D18( 0.043طيف .)الكتلة: جم(ES )+/m/z: 229 (M+1). C13H16N4 يتطلب 229.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) (ppm): 8.35 (d, 1 H), 7.51 (dd, 1 H), 6.40 (d, 1 H), 5.88

(bs, 1 H), 3.42 - 3.61 (m, 2 H), 2.99 - 3.14 (m, 1 H), 2.75 (dd, 1 H), 2.40 - 2.51 (m, 1

H), 1.92 (dd, 1 H), 1.51 - 1.64 (m, 1 H), 0.97 - 1.19 (m, 2 H), 0.68 - 0.77 (m, 1 H),

0.21 (q, 1 H). -ميثيل4-])3 ار(-6اس, 4 ار, 1ن-]) ميثيل –ثنائي4.6: 19 وصف

-2-يل{ميثيل(-4[هيبت-4.1.0سيكلو] -ازاثنائي3فينيل(سلفوني[-(:D19) بيرديماميني

-3فينيل(سلفوني[- -ميثيل4-])3 ار(-6 اس, 4 ار, 1)}) من لمحلول جم( في0.10 )D16 اميني-يل{ميثيل(4- [هيبت4.1.0سيكلو] ازاثنائي

DMSO( 2 ,)مل DIPEA( 0.075 ,و م0.43 مل )ثنائي4.6-كلورو-2 مول- م0.43 جم, H50331( )0.061اسير# الفا من )متا بيردينياميدي ميثيل

الليل, طوال °س100 عند يمزج الناتج التفاعل مضاف. خليط مول( كان تجفف المجمعة العضوية . األطوارDCMب يستخرج مل( و10) بماء يخفف

(Na2SO4ترشح ,) مقلل. ضغط تحت تركز و العضوي الطور أنبوب خالل SP )بيوتاجي جيل سيليكا علي كروماتوجرافي بوميض ينقي الخام التفاعل

مكون ( ليعطيCy/EtOAc 30/ 70 إليCy/EtOAc 70/ 30 , منSNAP جم25

5

10

15

.m/z: 387 (M+1)/+( ES)الكتلة: جم(. طيف0.060 )D19 العنوان

C20H26N4O2S386 يتطلب.1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 7.67 - 7.75 (m, 2 H), 7.20 - 7.26 (m, 2 H), 6.28 -

6.34 (m, 1 H), 4.97 - 5.08 (m, 1 H), 3.98 - 4.08 (m, 1 H), 3.65 - 3.71 (m, 1 H), 3.45 -

3.58 (m, 2 H), 2.38 - 2.43 (m, 3 H), 2.29 (s, 6 H), 1.92 - 2.00 (m, 1 H), 1.52 - 1.61 (m,

1 H), 0.94 - 1.03 (m, 2 H), 0.65 - 0.76 (m, 1 H), 0.02 - 0.10 (m, 1 H). -يل4[هيبت-4.1.0] سيكلو -ازاثنائي3ار(-6اس,4ار, 1 ن-])20وصف

(:D20) -بيرميداميني2ميثيل- -ثنائي4.6ميثيل[-

0.20) نافاليني من لمحلول مول( يضاف م1.55 جم, 0.0357) صوديوم درجة عند الخليط يمزج مل( و10) مائية الTHF مول( في م1.55جم,

أخضر صوديوم نافاثليدين محلول ليعطي ساعة2 لمدة الغرفة حرارة 4.6 من محلول إلي °س78- عند يضاف الطازج المحضر غامق. المحلول

-ازا3فينيل(سلفوني[- -ميثيل4-])3ار(-6اس, 4ار, 1–ن-)}) ميثيل – ثنائي جم( في0.60 )D19 -بيردمياميني2-يل{ميثيل(-4[-4.1.0سيكلو] ثنائيTHF( 3بعد .)يخمد التفاعل °س, خليط78- عند المزج من دقيقة30 مل الغرفة. تنفصل حرارة درجة إلي بالتدفئة يسمح مل( و0.50) بماء

جمSCX( 5) عمود خالل الباقي مقلل. يخفف ضغط تحت المتطايرات m/z: 233/+( ES)الكتلة: جم(. طيف0.035 )D20 العنوان مكون ليعطي

(M+1). C13H20N4232.

5

10

15

20

1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 6.27 (s, 1 H), 5.52 - 5.64 (m, 1 H), 3.33 - 3.55

(m, 4 H), 3.14 - 3.33 (m, 2 H), 2.67 - 2.78 (m, 1 H), 2.42 - 2.52 (m, 1 H), 2.14 - 2.42

(m, 10 H), 1.96 - 2.05 (m, 1 H), 1.86 - 1.94 (m, 1 H), 1.55 - 1.68 (m, 1 H), 1.18 - 1.37

(m, 2 H), 0.97 - 1.10 (m, 3 H), 0.60 - 0.74 (m, 1 H), 0.12 - 0.25 (m, 1 H). ايثيل()ثنائي ميثيل –ثنائي1.1-)}])4ار(-6اس, 4ار, 1: )21 وصف

(D21) [هيبتان4.1.0سيكلو] -ازاثنائي3فينيل(سيليل[اوكسي{ميثيل(-

ايثيل()ثنائي ميثيل –ثنائي1.1-)}])4ار(-6اس, 4 ار, 1) من لمحلول ثنائي -ازا3فينيل(سلفوني[- -ميثيل4-])3فينيل(سيليل[اوكسي{ميثيل(-

غالف مل(. تحت500 )MeOH جم( في3.6 )(D6) [هيبتان4.1.0] سيكلو سابقة مول( )لفات, شعلة م402 جم, 9.76) النيتروجين من جوي

و متعاقب بشكل مول( تضاف م194 جم, 10.37 )NH4Cl التجفيف( و جمMg( 5) أيضا ساعة2 °س. بعد23 عند بقوة يمزج و التفاعل خليط % من25 أخري. حوالي ساعة2.5 لمدة التفاعل خليط يمزج و يضاف

)محلولNH4Cl مائي مل( و300 )DCM و موجودة تكون البداية مادةمضاف. مل( يكون200 مشبع

مرشح خالل مل(, ترشح80) ببرين تغسل و العضوية الطبقة تنفصل علي تغير الذي لون بال زيت ليعطي مقلل ضغط تحت يتبخر و هيدروفوبيك

SCX( 20لتعطي )العنوان مكون جم D12( 1.81 .)جم UPLCحمض( IPQC365مالحظة: دقيقة, قمم1.00 = 1 الغرفة حرارة (: درجة( M+1.)

C23H31NOSi364 تتطلب

5

10

15

20

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 0.11 - 0.19 (m, 1 H) 0.50 - 0.60 (m, 1 H) 0.86

- 1.07 (m, 11 H) 1.40 - 1.56 (m, 2 H) 1.63 - 1.75 (m, 1 H) 2.23 - 2.37 (m,1 H) 2.55 -

2.65 (m, 1 H) 3.43 - 3.51 (m, 2 H) 7.36 - 7.51 (m, 6 H) 7.55 - 7.67 (m, 4 H). ايثيل()ثنائي ميثيل –ثنائي1.1-)}])4ار(-6اس, 4ار, 1: )22 وصف

-2-بيرميدنيل(-2-)3-ميثيل-6-}]3فينيل(سيليل[اوكسي{ميثيل(-(:D22) [هيبتان4.1.0سيكلو] -ازاثنائي3بيردينيل[كاربونيل{-

ايثيل()ثنائي ميثيل –ثنائي1.1-)}])4ار(-6اس, 4ار, 1) من لمحلول D21( )1.5) [هيبتان4.1.0سيكلو] -ازاثنائي3فينيل(سيليل[اوكسي{ميثيل(-

-N2 6 ارتداد تحت الغرفة حرارة درجة مل( عند30 )DCM مجفف جم( في )DIPEA وD69 (2.94) كربوكسيليك بيردين -حمض2-بيرميدنيل(-2-)3ميثيل- 4.78 جم, TBTU( 1.534 ب مول( يضاف, متبوع م12.31 مل, 2.150

1.5 لمدة الغرفة حرارة درجة عند للمزج يترك أصفر مول( , معلق م مشبع, محلولNaHCO3 ب مرتين يغسل وDCM ب الخليط ساعة. يخفف

و بماء تغسل المجمعة العضوية األطوار وDCM ب يستخرج مائي طور تتبخر, الناتج و , ترشحNa2SO4 فوق تجمع, تجفف عضوية برين. طبقات

KP – NH ( SNAP عمود علي كروماتوجرافي بوميض ينقي غامق أخضر زيت

جمD22( 1.79) العنوان مكون ( يعطيCy/EtOAc 1: 1 ب يخفف جم110خفيف. أصفر زيت مثل

5

10

15

1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 0.46 - 0.54 (m, 1 H) 0.56 - 0.65 (m, 1 H) 0.73 -

0.98 (m, 2 H) 1.11 (s, 9 H) 1.79 - 1.87 (m, 1 H) 2.42 - 2.50 (m, 1 H) 2.60 (s, 3 H) 3.21

- 4.30 (m, 4 H) 4.66 - 4.78 (m, 1 H) 7.01 (t, 1 H) 7.19 - 7.80 (m, 11 H) 8.42 (d, 2 H)

8.49 (d, 1 H)

-2-بيرميدنيل(-2-)3-ميثيل-6-}]3ار(-6اس, 4ار, 1: ))23 الوصف(.D23) -يل(ميثانول4[هيبت-4.1.0سيكلو] ثنائي -ازا3بيردينيل[كربونيل{-

ايثيل()ثنائي ميثيل –ثنائي1.1-)}])4ار(-6اس, 4ار, 1) من محلول لمزج-2-بيرميدنيل(-2-)3-ميثيل-6-}]3فينيل(سيليل[اوكسي{ميثيل(-

جم( في1.79)D22) [هيبتان4.1.0سيكلو] -ازاثنائي3بيردينيل[كاربونيل{-THFنيتروجين ارتداد تحت الغرفة حرارة درجة مل( عند25) جاف ,TBAF

درجة عند الناتج الخليط يمزج و ببطء مول( يضاف م3.50 مل, 3.50) ساعة.2 لمدة الغرفة حرارة برين, أطوار وNH4Cl مشبع بمحلول يغسل وEtOAc ب الخليط يخفف

ينقي الناتج الخام تتبخر, و و (, ترشحNa2SO4) تجفف مجمعة عضوية ب مخفف عمود جمKP – Sil SNAP 100 )علي كروماتوجرافي بوميض

DCM/MeOH 95: 5العنوان مكون ( يعطي D23( 600مثل )أبيض. فوم مجم %28.6مول, م0.909 مجم, D23( 295 العنوان مكون من خطوة ثاني

(:GEN_QC_SS )حمضUPLCما. حد إلي نقي بمنتج عليها إنتاجية( نصل

5

10

15

C18H20N4O2(. M+1 )325مالحظة: دقيقة, قمم0.58=1الغرفة حرارة درجة

.324 تتطلب1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 8.80 - 8.94 (m, 2 H), 8.43 (d, 1 H), 7.39 -

7.52 (m, 2 H), 4.74 (t, 1 H), 4.22 - 4.30 (m, 1 H), 3.50 - 3.71 (m, 2 H), 3.45 (dd, 1 H),

3.18 - 3.23 (m, 1 H), 2.53 - 2.56 (m, 3 H), 2.15 - 2.24 (m, 1 H), 1.58 - 1.67 (m, 1 H),

0.83 - 1.10 (m, 2 H), 0.52 - 0.61 (m, 1 H), 0.41 - 0.47 (m, 1 H).-2-بيرميدنيل(-2-)3-ميثيل-6-}]3ار(-6اس, 4ار, 1-]))2: 24 وصف

اتش-1-يل(ميثيل[-4[هيبت-4.1.0حلقي] -ازابي3بيردينيل[كربونيل{-(D24) اتش(-ديوني2 )1.3ايزواندول-

-2-بيرميدنيل(-2-)3-ميثيل-6-}]3ار(-6اس, 4ار, 1)) من لمحلول( )D23) -يل(ميثانول4[هيبت-4.1.0سيكلو] ثنائي -ازا3بيردينيل[كربونيل{-

مول( م0.999 مجم, 147) مل(, فاثليمدي7) جافTHF مجم( في270 مضاف. يحضر مول( كان م1.249 مجم, 327) فوسفيني فينيل ثالثي و

و بحكمة مول( يضاف م1.249 مل, 0.243 )DIAD °, ثم50 إلي الخليط درجة تبريد ساعة. بعد1 لمدة الحرارة درجة نفس عند المحلول يمزج

ضغط تحت المتطايرات تتبخر و يضاف الماء من مل0.1 الغرفة حرارة KP – Sil SNAP )عمود علي كروماتوجرافي بوميض ينقي الخام مقلل, الناتج

مجمD24 ( 297) العنوان مكون (, تعطيEtOAc 100% ب مخفف جم25=1الغرفة حرارة (: درجةGEN_QC_SS )حمضUPLCبيضاء. صلبة مادة مثل

5

10

15

20

موجودة(, )روتامير دقيقة0.82 =2 الغرفة حرارة درجة و دقيقة0.75453 تتطلب C26H23N5O3(. M+1 )454مالحظة: قمم

1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 0.37 - 0.43 (m, 1 H) 0.81 - 0.91 (m, 1 H) 0.98 -

1.31 (m, 2 H) 1.69 - 2.16 (m, 2 H) 2.43 (s, 3 H) 3.63 - 3.99 (m, 3 H) 4.23 - 4.37 (m, 1

H) 4.60 (d, 1 H) 7.03 (t, 1 H) 7.25 (d, 1 H) 7.61 - 7.92 (m, 4 H) 8.51 (d, 1 H) 8.56 (d,

2 H).-2-بيرميدنيل(-2-)3-ميثيل-6-}]3ار(-6اس, 4 ار, 1: ]))25 وصف

(D25) -يل(ميثيل[اميني4[هيبت-4.1.0سيكلو] -ازابي3بيردينيل[كاربونيل{-

-2-بيرميدنيل(-2-)3-ميثيل-6-}]3ار(-6اس, 4ار, 1-]))2اتش-1-يل(ميثيل[-4[هيبت-4.1.0حلقي] -ازابي3بيردينيل[كربونيل{-

ملEtOH( 7,) في مجم( يذاب297 )D24) اتش(-ديوني2 )1.3ايزواندول- درجة عند الخليط يمزج و مول( يضاف م6.55 مل, 0.206) هيدرازين ثم

و تترسب البيضاء الصلبة المادة بعد الصباح الليل. في طوال الغرفة حرارةTLC (DCM/MeOH 9: 1)و UPLCضغط عند تنفصل و التفاعل اكتمال يوضح

جم( و5 )SCX خرطوشة علي يشحن وMeOH في الباقي ذوبان مقلل, يعاد بوميض الباقي ينقي و يتبخر مرغوب منتج تحتوي الخرطوشة. أجزاء تخفف

(EtOEt 100% ب يخفف جمKP – NH SNAP 11 عمود )علي كروماتوجرافيأبيض. فوم مجم( مثل150 )D25 العنوان مكون يعطي

5

10

15

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 8.82 - 8.89 (m, 2 H), 8.39 (d, 1 H), 7.45 -

7.52 (m, 1 H), 7.40 - 7.46 (m, 1 H), 4.19 - 4.28 (m, 1 H), 3.45 (d, 1 H), 3.24 (d, 1 H),

2.85 - 2.93 (m, 1 H), 2.69 - 2.76 (m, 1 H), 2.53 (s, 3 H), 2.00 - 2.13 (m, 1 H), 1.65 -

1.75 (m, 1 H), 1.45 - 1.68 (m, 2 H), 0.90 - 1.00 (m, 1 H), 0.81 - 0.91 (m, 1 H), 0.47 -

0.60 (m, 2 H). ثنائي1.1-)}])4 ار(-6 اس, 4 ار, 1) ايثيل ميثيل –ثنائي1.1: 26 وصفسيكلو] -ازابي3فينيل(سيليل[اوكسي{ميثيل(- ايثيل()ثنائي ميثيل

(D26) -ربوكسيليك3- [هيبتان4.1.0

ايثيل()ثنائي ميثيل –ثنائي1.1-)}])4ار(-6اس, 4ار, 1) D21( 2 [هيبتان4.1.0سيكلو] -ازاثنائي3فينيل(سيليل[اوكسي{ميثيل(-

مول( و م5.47 مل, 1.270 )Boc2O ثمDCM من مل100 في جم( يذابTEA( 0.793 ,كان م5.47 مل )درجة عند التفاعل مضاف. يمزج مول

ينقي و الفراغ تحت تنفصل المتطايرات الليل. كل طوال الغرفة حرارة جم, باستخدامSNAP 100 العمود )حجم كروماتوجرافي جيل بسيليكا الباقي

Cy: EtOAc = 9: 1العنوان مكون مخفف(. استرجع مثل D26( 2.5.)جم UPLCجين( : رئيسي QCدرجة :) مالحظة: , قمم1.33= الغرفة حرارة 365( M+1 .)C23H31NOSi465 تتطلب

5

10

15

1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 7.83-7.60 (m, 4H) 7.51-7.35 (m, 6H) 4.25-3.78

(m, 2H) 3.57-3.74 (m, 1H) 3.49-3.27 (m, 1H) 2.18-1.55 (m, 3H) 1.52-1.34 (m, 9H)

1.05 (s, 9H) 0.99-0.79 (m, 2H) 0.69-0.51 (m, 1H) 0.17-0.01 (m, 1H). -)هيدروكسي4 ار(-6 اس, 4 ار, 1) ايثيل ميثيل –ثنائيD27: 1.1 وصف

(D27) - كربوكسيليك3[هيبتان-4.1.0] حلقي -ازابي3ميثيل(-

ايثيل( ميثيل ثنائي1.1-)}])4 ار(-6 اس, 4 ار, 1) ايثيل ميثيل –ثنائي1.1-3- [هيبتان4.1.0سيكلو] -ازابي3فينيل(سيليل[اوكسي{ميثيل(- )ثنائي

مل,TBAF( 5.37 مل( ثم50 )THF في جم( يذاب2.5 )D26) ربوكسيليك الليل. كل طوال الغرفة حرارة درجة عند يمزج و مول( يضاف م5.37

كروماتوجرافي جيل بسيليكا الباقي ينقي و الفراغ تحت تنفصل المتطايرات مثل8: 2 إليCy/EtOAc= 8: 2 , باستخدامSNAP جم100×2 – عمود )حجم

رئيسي : )جينUPLC جمD27( 1.25 .) العنوان مكون مخفف(. استرجعQC228مالحظة: , قمم0.71= الغرفة حرارة (: درجة( M+1.) C12H21NO

227 تتطلب31H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 4.15-2.86 (m, 4H) 1.96-1.83 (m, 1H) 1.80-1.69

(m, 1H) 1.68-1.60 (m, 1H) 1.48 (s, 9H), 1.08-0.86 (m, 2H) 0.73-0.56 (m, 1H) 0.28-

0.04 (m, 1H).

5

10

15

-دي1.3-)4 ار(-6 اس, 4ار, 1) ايثيل ميثيل – ثنائيD28 : 1.1 وصف-ازابيسيكلو]3-يل(ميثيل[-2اتش-ايزواندول-2هيدرو- -ثنائي1.3اوكسو-(D28) -كربوكسيليك3[هيبتان-4.1.0

-3ميثيل(- -)هيدروكسي4 ار(-6 اس, 4 ار, 1) ايثيل ميثيل –ثنائي1.1 في جم( مذاب1.43 )D27) - كربوكسيليك3[هيبتان-4.1.0] حلقي ازابي

THF( 50ثم )جم,1.111) اتش(-ديوني2)1.3 اتش-ايزواندويل-1 مل مول( كان م9.44 جم, 2.475) فوسفيني فينيل ثالثي مول( و م7.55

م9.44 مل, DIAD( 1.835 ثم °س50 إلي يدفئ المحلول مضاف. هذا يبرد دقيقة, ثم30 لمدة °س50 عند يمزج بحكمة. التفاعل مول( يضاف

الفراغ. ينقي تحت تنفصل المتطايرات كل و الغرفة حرارة درجة إلي جم100 العمود حجمSP )بيوتاجي جيل سيليكا بكروماتوجرافي الباقيSNAPب ( يخفف Cy/EtOAc = 8: 2مكون مخفف. استرجع مثل5: 5 إلي

الغرفة: حرارة ( : درجةQC- نهائي )حمضUPLC جمD28( 1.85 .) العنوان357( M+1 .)C20H24N2O4 356 يتطلب

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8.04-7.69 (m, 4H) 4.35-4.12 (m, 1H) 4.00-

3.83 (m, 1H) 3.77-3.40 (m, 3H) 2.07-1.81 (m, 1H) 1.77-1.55 (m, 1H) 1.13-0.94 (m,

9H) 0.75-0.59 (m, 1H) 0.07- -0.19 (m, 1H).-3ميثيل(- -)امينو4ار(-6اس, 4ار, 1) ايثيل ميثيل –ثنائيD29: 1.1 وصف(D29) -كربوكسيليك3[هيبتان-4.1.0] سيكلو ازابي

5

10

15

20

-ثنائي1.3اوكسو- -دي1.3-)4 ار(-6 اس, 4ار, 1) ايثيل ميثيل – ثنائي1.1-3[هيبتان-4.1.0-ازابيسيكلو]3-يل(ميثيل[-2اتش-ايزواندول-2هيدرو-

) هيدرازيني مل( ثم20 )EtOH في جم( يذاب1.58 )D28 كربوكسيليك حرارة درجة عند التفاعل يمزج و بعناية مول( يضاف م51.9 مل, 2.036 المادة باقي و الفراغ تحت تنفصل المتطايرات الليل. كل طوال الغرفة بالتجفيف تركز و معا تجمع العضوية األطوار . هذهEt2O ب يسحق الصلبة :UPLC جم(. 1.1) شاحب أصفر زيت مثلD29 العنوان مكون لتعطي

227مالحظة: , قمة0.45= الغرفة حرارة (: درجةQC_ النهائي )الحمض(M+1.) C12H22N2O2226 يتطلب.


(m, 1H) 2.77-2.59 (m, 1H) 1.90-1.71 (m, 2H) 1.67-1.48 (m, 2H) 1.47 (s, 1H) 1.02-

0.84 (m, 2H) 0.74-0.55 (m, 1H) 0.18- -0.18 (m, 1H). فلورو -)ثالثي6-)}]4ار(-6اس, 4ار, 1) ايثيل ميثيل –ثنائي1.1: 30 وصف

-3[هيبتان-4.1.0] سيكلو -ازابي3-بيرادازينيل[امينو{ميثيل( -3ميثيل(-(D30) كربوكسيليك

5

10

15

سيكلو -ازابي3ميثيل(- -)امينو4ار(-6اس, 4ار, 1) ايثيل ميثيل –ثنائي1.1 ملDMSO ( 1) في مجم( تذاب45 )D29 -كربوكسيليك3[هيبتان-4.1.0]

-)ثالثي6-كلورو-3 مول( و م0.219 مل, 0.038 )DIPEA ثم الخليط يمزج و مول( يضاف م0.219 مجم, 39.9) فلوروميثيل(بيردازيني

يستخرج و يضافNaHCO3 مشبع ساعات. محلول4 لمدة °س100 عند NaSO4 فوق تجفف المتحدة العضوية . الطبقاتDCM ب المائية بالطبقة

المنتج ليعطي الفراغ تحت يركز و فاصل أنبوب طور خالل المائية, ترش – جمSP )بيوتاجي كروماتوجرافي جيل بسيليكا منقي كان الذي الخام مخفف(. استرجع مثل5: 5 إليCy: EtOAc = 9: 1 باستخدام جم25 عمود (: درجةQC_ النهائي : )الحمضUPLC مجمD30( 53 ) العنوان مكون يتطلبC17H23F3N4O2(. M+1 )373مالحظة: , قمة0.45= الغرفة حرارة372


(m, 1H) 4.46-4.19 (m, 1H) 4.12-3.80 (m, 1H) 3.74-3.41 (m, 3H) 2.13-1.90 (m, 1H)

1.87-1.75 (m, 1H) 1.51-1,43 (m, 9H) 1.13-0.97 (m, 2H) 0.81-0.65 (m, 1H) 0.27-0.03

(m, 1H). -يل4[هيبت-4.1.0سيكلو] -ازابي3ار(-6اس, 4ار, 1: ن- ])31 وصف

(D31) اميني -بيرادازين3ميثيل(- فلورو -)ثالثي6ميثيل[-

-3ميثيل(- فلورو -)ثالثي6-)}]4ار(-6اس, 4ار, 1) ايثيل ميثيل –ثنائي1.1 -كربوكسيليك3[هيبتان-4.1.0] سيكلو -ازابي3بيرادازينيل[امينو{ميثيل( -

D30( 53يذاب )في مجم DCM( 4 , )مل TFA( 2 ,م26.0 مل )مول

5

10

15

20

كل ساعات. تنفصل6 لمدة الغرفة حرارة درجة عند الخليط يمزج و يضاف )حجم كروماتوجرافيSCX ب الباقي ينقي و الفراغ تحت المتطايرات

)الحمضUPLC مجمD31( 36 .) العنوان مكون جم(. يسترجع5 العمودC(. M+1 )273مالحظة: , قمة0.43= الغرفة حرارة (: درجةQC_ النهائي

12H15F3N4272 يتطلب1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 7.38 (d, 1H,) 6.73 (d, 1H) 6.33 (br.s., 1H) 3.79-

3.62 (m, 1H) 3.54-3.44 (m, 1H) 3.22-3.07 (m, 1H) 2.82-2.68 (m, 1H) 2.61-2.48 (m,

1H) 2.20-2.05 (br.s., 1H) 1.98-1.90 (m, 1H) 1.68-1.49 (m, 1H) 1.17-1.00 (m, 2H)

0.78-0.67 (m, 1H) 0.31-0.11 (m, 1H). فلورو -)ثالثي5-)}]4ار(-6اس, 4ار, 1) ايثيل ميثيل –ثنائيD32: 1.1 وصف

-3[هيبتان-4.1.0] سيكلو -ازابي3-بيرادازينيل[امينو{ميثيل( -2ميثيل(-(D32) كربوكسيليك

سيكلو -ازابي3ميثيل(- -)امينو4ار(-6اس, 4ار, 1) ايثيل ميثيل –ثنائي1.1 ملDMSO( 1) في مجم( يذاب45 )D29 -كربوكسيليك3[هيبتان-4.1.0]

-)ثالثي5-كلورو-2 مول( و م0.219 مل, 0.038 )DIPEA ثم يمزج و مول( يضاف م0.199 مجم, 36.3) فلوروميثيل(بيرميديني

ملNaHCO3( 10) مشبع ساعات. محلول4 لمدة °س100 عند الخليط المتحدة العضوية . األطوارDCM ب يستخرج و المائية الطبقة و يضاف تحت تركز و الطور فاصل أنبوب خالل المائية, ترشحNa2SO4 فوق تجفف

5

10

15

20

)بيوتاجي جيل سيليكا بكروماتوجرافي ينقي الذي خام منتج ليعطي الفراغSPباستخدام جم25 عمود – جم Cy: EtOAc = 9: 1مخفف(. مثل5: 5 إلي

(:QC_ النهائي : )الحمضUPLC مجمD32( 45 .) العنوان مكون استرجع C17H23F3N4O2(. M+1 )373مالحظة: , قمة0.87= الغرفة حرارة درجة

372 يتطلب1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 8.68-8.28 (m, 2H) 6.23-5.53 (m, 1H) 4.44-3.32

(m, 5H) 1.97-1.73 (m, 2H) 1.52-1.34 (m, 9H) 1.06-0.94 (m, 2H) 0.80-0.64 (m, 1H)

0.27-0.00 (m, 1H). -يل4[هيبت-4.1.0سيكلو] -ازاثنائي3ار(-6اس, 4ار, 1: ن-])D33 وصف

(D33) -بيراميداميني2فلوروميثيل(- -)ثالثي5ميثيل[-

-)ثالثي5-)}]4ار(-6اس, 4ار, 1) ايثيل ميثيل –ثنائي1.1 من لمحلول[هيبتان-4.1.0] سيكلو -ازابي3-بيرادازينيل[امينو{ميثيل( -2ميثيل(- فلورو

م26.0 مل, TFA( 2 ملDCM( 4 ) مجم( في45 )D32 -كربوكسيليك3 1 لمدة الغرفة حرارة درجة عند التفاعل خليط بحكمة. يمزج مول( يضاف SCX بواسطة الخام ينقي و الفراغ في المذيب ساعة. يتبخر

)الحمضUPLC مجمD33( 31 .) العنوان مكون كروماتوجرافي. يسترجعC(. M+1 )273مالحظة: , قمة0.46= الغرفة حرارة (: درجةQC_ النهائي

12H15F3N4272 يتطلب1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 8.46 (d, 2 H) 6.32 (br. s., 1 H) 3.61-3.55 (m, 1

H) 3.52-3.46 (m, 1H) 3.22-3.16 (m, 1H) 2.78-2.74 (m, 1 H) 2.50-2.45 (m, 1 H) 1.94-

5

10

15

20

1.86 (m, , 1 H) 1.60-1.53 (m, 1 H) 1.11 - 1.04 (m, 2 H) 0.73-0.68 (m, 1 H) 0.23-0.19

(m, 1 H) .(:D34) -بيردنيل[ميثانول2-)بروبياوكسي(-3-ميثيل-6: ]34 وصف

-3-ميثيل-6ميثيل(- -)هيدروكسي2 مدور دورق قاعدة مل250 في م21.56 مل, 2.10) بروباني -ايودو1مول(, م21.56جم, 3) بيردينول DMF( 30 في مول( تذاب م108 جم, 14.90) بوتاسيوم كربونات مول( و وH2Oالغرفة. حرارة درجة عند الليل طوال ليمزج الخليط يترك مل( وEtOAcخلف تستخرج و مائية الطبقات. واحدة من اثنين تنفصل و يضاف

) ببرين/ثلج, تجفف تغسل المتحدة العضوية . األطوارEtOAc ب مرات عدةNa2SO4العنوان مكون تحتوي خام مادة لتعطي ضغط تحت تركز و (, ترشح

.EtOAc ب يستخرج و ماء/ثلج في الباقي . يؤخذDMF من بعض الباقي و ليعطي مقلل ضغط تحت يستخرج ( وNa2SO4) العضوي الطور يجفف التالية الخطوة في مستخدم كان جم(, حيث3.60 )D34 العنوان مكون m/z: 182 (M+1). C10H15NO2( /+ES: ) الكتلة أخري. طيف تنقية أي بدون

.181 تتطلب1H-NMR (400 MHz, CDCl3) (ppm): 6.95 - 7.09 (m, 2 H), 4.73 (s, 2 H), 3.94 (t, 2 H),

2.50 (s, 3 H), 1.75 - 1.91 (m, 2 H), 1.05 (t, 3 H) .(:D35) بيرادينكربوكسيليك -حمض2-)بروبوكسي(-3-ميثيل-6: 35 وصف

5

10

15

20

D34 -بيردنيل[ميثانول2-)بروبياوكسي(-3-ميثيل-6] مدور دورق م500 في

38.60 جم, KMnO4( 6.10 مل( و16) الماء في معلقة جم( كانت3.50) مضاف. يمزج مول( كان م19 مل, 19مائي, محلول1M )KOH مول( و م

1 بإضافة4 إليpH ساعة. يضبط2 لمدة الغرفة حرارة درجة عند الخليطMمحلول HCLثم مائي MeOH( 100كانت )المادة مضافة. تنقي مل

يستخرج المائي الطور و مقلل ضغط تحت المتطايرات تنفصل الصلبة, و (Na2SO4) ببرين, تجفف تغسل المجمعة العضوية . الطبقاتDCM ب مرتين

الكتلة جم(. طيف2 )D35 العنوان المكون لتعطي مقلل ضغط تحت تركز و( :ES+/ )m/z: 182 (M+1). C10H13NO2195 يتطلب.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) (ppm): 12.96 (bs, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H),

3.98 (t, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 1.60 – 1.80 (m, 2 H), 0.96 (t, 3 H) .(:D36) -بيردنيل[ميثانول2اوكسي(- -)ميثيل3-ميثيل-6]: 36 وصف

مول( , م15.09 جم, 2.10) -بيردونول3-ميثيل-6ميثيل(- -)هيدروكسي2 م45.30 مل, 2.83) مول(, ايودوميثان م45.30 م, 2.83) ايودوميثان

DMF( 15 في مول( يذاب م75 جم, 10.43) بوتاسيوم كربونات مول( و و ساعة. برين1 لمدة الغرفة حرارة درجة تحت للمزج الخليط يترك مل( وEtOAcلخلف تستخرج و مائية تنفصل. واحدة الطبقات من اثنين و تضاف

(, ترشحNa2SO4) تجفف المتحدة العضوية . األطوارEtOAc ب مرات عدة العنوان مكون لتعطي مقلل ضغط تحت تركز و الفاصل الطور أنبوب خالل أي بدون التالية الخطوة في مستخدم كان جم( الذي2.30 )D36 الخام153 يتطلب m/z: 154 (M+1). C8H11NO2( /+ES: ) الكتلة أخري. طيف تنقية

5

10

15

20

) بيرادينكربوكسيليك -حمض2اوكسي(- -)ميثيل3-ميثيل-6: 37 وصفD37:)

جم, منD36( 0.10 -بيردنيل[ميثانول2اوكسي(- -)ميثيل3-ميثيل-6] مل( و7) الماء في ( يعلق36 الوصف في عليها نحصل الخام المادة

KMnO4( 0.21 ,و م1.31 جم )مول KOH( 1 Mم5 مل, 1, مائي محلول ساعة.1.5 لمدة الغرفة حرارة درجة عند الخليط مضاف. يمزج مول( كان

الخليط يستخرج و مائيHCl محلول1M بإضافة6 و4 بين فيماpH تضبط (, ترشحNa2SO4) تجفف المجمعة العضوية . الطبقاتDCM ب كرات عدة العنوان مكون لتعطي مقلل ضغط تحت تركز و الفاصل الطور أنبوب خالل

D37( 0.045طيف .)الكتلة جم ( :ES+/ )m/z: 168 (M+1). C8H9NO3يتطلب 167

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) (ppm): 7.43 (m, 2 H), 4.00 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H).(:D38) -بيردينيل[ميثانول2-ميثيل-6اوكسي(- -)ايثيل3: ]38 وصف

مول(, م10.78 جم, 1.50) -بيردينول3-ميثيل-6ميثيل(- -)هيدروكسي2 جم,7.45) بوتاسيوم كربونات مول( و م21.26 مل, 1.72) ايدوميثان

عند المزج تحت الخليط يترك مل( و15 )DMF في يذاب مول( و م53.90 من اثنين تنفصل و يضافEtOAc و الليل. ماء طوال الغرفة حرارة درجة

. األطوارEtOAc ب مرات عدة للخلف تستخرج و المائية الطبقات. واحدة

5

10

15

20

تحت تركز و (, ترشحNa2SO4) ببرين/ ثلج, تجفف تغسل المتحدة العضوية صلبة مادة جم( مثل1.67 )D38 الخام العنوان مكون لتعطي مقلل ضغط أخري. تنقية أي بدون التالية الخطوة في مستخدم كان حيث شاحب أصفر.167 يتطلب m/z: 168 (M+1). C9H13NO2( /+ES: ) الكتلة طيف

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) (ppm): 6.96 - 7.07 (m, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 4.04 (q, 2

H), 2.50 (s, 3 H), 1.43 (t, 3 H) .(:D39) كربوكسيليك بيردين -حمض2-ميثيل-6اوكسي(- -)ايثل3: 39 وصف

D38( 1.67 -بيردينيل[ميثانول2-ميثيل-6اوكسي(- -)ايثيل3] من لمحلول 50) نيترال اسيتون ( في38 الوصف في عليها نحصل الخام المادة من جم

مول( كان م1.40 جم, 0.22 )TEMPO مل(, 38) فوسفات مخزن مل( و مول( م49.90 جم, 4.51 )NaClO2°س. 35 إلي الخليط يسخن و مضاف

39.90 مل, 18.96مائي, وزن% محلولNaClO( 13 مل( و10) الماء في يمزج الناتج التفاعل ساعة. خليط1 فوق التتابع علي مضافة مول( كانت م

8 إليpH تضبط و مضافة مل( كانت40) ساعات, ماء4 لمدة °س35 عند سلفات ثيو محلول داخل الخليط مائية. ينقيNaOH محلول1M بإضافة

أخري. دقيقة30 لمدة يمزج مل( و100) مبرد – ثلج مائي مشبع صوديوم ب يستخرج المائي الطور و مائيةHCl محلول1M بإضافة3 إليpH تضبط

DCM( 6× 200الطبقات .)200× 2) ببرين تغسل المتحدة العضوية مل D39 العنوان مكون لتعطي مقلل ضغط تحت تركز ( وNa2SO4) مل(, تجفف

.181 تتطلب m/z: 182 (M+1). C9H11NO3( /+ES: ) الكتلة جم(. طيف1.64)

5

10

15

20

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) (ppm): 12.50-13.26 (bs., 1H), 7.49 (d, 1 H), 7.31 (d,

1 H), 4.08 (q, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 1.29 (t, 3 H).(D40) -بي[بيردين-ديوني3.4فيورو] -ميثيل2: 40 وصف

) كربوكسيليك بيردين -حمض2.3-ميثيل-6 مدور قاعدة دورق مل100 في و مول( تضاف م276 مل, 26) مائية ال اسيتك مول( و م55.2 جم, 10

الوقت هذا ساعات. بعد5 لمدة نيتروجين تحت °س100 عند تسخن صلبة مادة جم( مثل8.2 )D40 العنوان مكون لتعطي الفراغ تحت تنفصل

ما. حد إلي بنية1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8.41 (d, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 2.73 (s, 3 H).

بيردين -حمض3اوكسي(كربونيل[- -])ميثيل2- -ميثيل6: 41 وصف (D41) كروبكسيليك

بجزء جزء جم( يضاف3 )D40 -بي[بيردين-ديوني3.4فيورو] -ميثيل2 الخليط °س. يمزج0 مل( عند20 )MeOH مزج إلي دقيقة5 فوق بحكمة

أخري. ساعة2.5 لمدة الغرفة حرارة درجة ثم دقيقة30 لمدة °س0 عند مل(.50) طولولين من الباقي يتبللور و مقلل ضغط عند المحلول يتبخر علي دقيقة, نصل30 لمدة عالي فراغ تحت تجفف و الصلبة المادة ترشح

شاحب. بني صلبة مادة جم( مثل1.16 )D41 العنوان مكون من خطوة أول

5

10

15

ترشح الصلبة المادة جديدة: هذه صلبة مادة راسب الطولولين محلول من خطوة ثاني علي أخري, نحصل دقيقة30 لمدة عالي فراغ تحت تجفف و

شاحب. محلول أصفر صلبة مادة مجم( مثل352 )D41 العنوان مكون من 25) الطولولين من ثانية الباقي يتبلور و مقلل ضغط عند يتبخر الطولولين

دقيقة, نحصل30 لمدة عالي فراغ تحت تجفف و الصلبة المادة مل(. ترشح أصفر صلبة مادة مجم( مثل615 )D41 العنوان مكون من خطوة ثالث علي دقيقة, قمة0.23= الغرفة حرارة (: درجةQC - GEN )رئيسي-UPLC. فاتح

196 تتطلبC9H9NO4(. M+1 )195: مالحظة1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 13.61 (br. s., 1 H), 8.09 - 8.31 (m, 1 H), 7.51

(m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H).ايثيل(اوكسي[كربونيل{امينو(- ميثيل -ثنائي1.1-)}])3 : ميثيل42 وصف

(D42) كربوكسيليك -بيردين2-ميثيل-6

)D41 كروبكسيليك بيردين -حمض3اوكسي(كربونيل[- -])ميثيل2- -ميثيل6 م7.16 مل, DIPEA( 1.25 مل( و40) طولولين في جم( يعلق1.15

الخليط هذا الصلبة. يمزج للمادة التحلل اكتمال مضاف, يسبب مول( كان) فوسفات ازيدو فينيل ثنائي الغرفة, ثم حرارة درجة عند دقيقة10 لمدة عند الخليط يمزج و واحد موضع في مول( يضاف م6.26 مل, 1.35 )BuOHتي- و الغرفة حرارة درجة عند المحلول ساعة. يبرد1 لمدة ارتداد

°س70 عند الخليط واحد. يمزج موضع في مول( يضاف م26 مل, 2.5 مضاف مل( كان50 )Et2Oالغرفة, حرارة درجة عند يبرد ثم ساعة1 لمدة

5

10

15

20

مل(. أطوار60×3) مشبع محلولNaHCO3 ب يغسل الناتج المحلول و المحاليل من مل(. اثنين50 )Et2O ب للخلف تستخرج و معا تتحد الماء

مقلل, نحصل ضغط عند تتبخر وNa2SO4 فوق معا, تجفف يتحدا العضوية المادة هذه خام. تنقي أصفر زيت فوق الخام, تجفف الهدف مادة علي

منSP –Cy: EtOAc )بيوتاجي جيل سيليكا علي كروماتوجرافي بوميض D42 (1.315) العنوان جم(. مكون100 – اسناب ,عمود70/30 إلي10/90

حرارة (: درجةQC - GEN )رئيسي-UPLCبيضاء. صلبة مادة مثل عليها نصل يتطلبC13H18N2O4 (.M+1 )267: مالحظة دقيقة, قمة0.68= الغرفة

2661H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 10.13 (bs., 1 H), 8.77 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H),

4.03 (s, 3 H), 2.59 (s, 3 H), 1.53 - 1.56 (m, 9 H).(D43) كربوكسيليك -بيردين2-ميثيل-6-امينو-3 : ميثيل43 وصف

-2-ميثيل-6ايثيل(اوكسي[كربونيل{امينو(- ميثيل -ثنائي1.1-)}])3 ميثيل يمزج مل( و80 )DCM في جم( يذاب1.3 )D42 كربوكسيليك بيردين DCM( 10 مول( في م64.9 مل, 5 )TFA من °س. محلول0 عند الخليط

تحت يترك الناتج دقيقة. المحلول3 فوق البارد الخليط داخل مل( يسقط الغرفة حرارة درجة عند الخليط يترك دقيقة, ثم30 لمدة °س0 عند المزج مل( يضاف10 )DCM في مول( يذاب م51.9 مل, 4 )TFAالليل. طوال 5 لمدة الغرفة حرارة درجة عند ثانية الخليط يمزج و دقيقة3 فوق

بطريقة يخفف العمود و عمود جمSCX – 25 علي المحلول ساعات. يحمل

5

10

15

20

NH3( 2 ب المادة مل(. تخفف20 )MeOH ثم مل( و100 )DCM ب طازجة

Mفي MeOH, 100نحصل أمونيا لمحلول مقلل ضغط تحت التبخر بعد مل( و بيضاء. صلبة مادة مثل عليها مجم( نحصل770 )D43 العنوان مكون علي

UPLC-رئيسي( QC - GENدرجة :) دقيقة, قمة0.44= الغرفة حرارة .166 تتطلبC8H10N2O2(. M+1 )167: مالحظة

1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 7.14 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 2.52 (s,

3 H).(D44) كربوكسيليك -بيردين2-ميثيل-6-ايدو-3- : ميثيل44 وصف

HCl 6 M6-امينو-3 ميثيل مول( يضاف م27.0 مل, 4.5) ماء في محلول- الشاحب األصفر الخليط مجم( و768 )D43 كربوكسيليك -بيردين2ميثيل- حرارة )درجة °س0 عند مبرد مل( و5× 4) بماء مخفف تعاقب كان الناتج

داخلية( مل(2) الماء مول( في م6.96 مجم, 480) صوديوم نيتريت من محلول عند الخليط يمزج اإلضافة هذه دقيقة. بعد1 فوق الخليط داخل يسقط

مول( في م10.18 جم, 1.69 )K1 من محلول دقيقة, ثم30 لمدة °س0 بنفسجية لخشونة التكوين دقيقة, يسبب1 فوق مل( يضاف2) الماء

تترك ساعة1 لمدة المزج تحت الخليط لطيف(. يترك غاز )ارتفاع غامقة مل( ثم50 )EtOAc°س. 5+ إلي °س0 من تمر الحرارة درجة الفترة هذه

50) السوداء. الماء الصلبة للمادة الذوبان المزيج, يسبب خليط إلي يضاف مدخنة داخل ينقي الكلي الخليط و مضاف مل( كان50 )EtOAc مل( و

5

10

15

20

. كلEtOAc ب يستخرج الماء األطوار, طور من الثنين الفصل الفاصل. بعد الماء مشبع, طور محلولNaHCO3 ب تغسل و معا تتحد العضوية األطوار

وNaHCO3 مشبع محلول السابق للمستخدم باإلضافة يتعادل الحمضي تتحد العضوية األطوار مل(. كل2×50 )EtOAc ب يستخرج الناتج الخليط

هدف علي مقلل, نحصل ضغط عند تتبخر وNa2SO4 فوق معا, تجفف بكروماتوجرافي المادة هذه بني/بنفسجي. تنقي زيت مثل الخام المادة 10/90 منEtOAc /Cy جم100 سناب –عمودSP4 )بيوتاجي جيل سيليكا

) شاحب بني صلبة مادة مثل عليها نصلD44 العنوان (. مكون30/70 إلي دقيقة,0.68= الغرفة حرارة (: درجةQC - GEN )رئيسي-UPLC جم(. 1.1277 تتطلبC8H8INO2 (.M+1 )278: مالحظة قمة


3 H).(D45) كربوكسيليك -بيردين2-بيرميدنيل(-2-)3-ميثيل-6 : ميثيل45 وصف

مجمD44( 300) كربوكسيليك -بيردين2-ميثيل-6-ايدو-3- ميثيل من لمعلق .CsF( 329 ,و م2.166 مجم )مول Pd(Ph3P)4( 50.0 ,م0.043 مجم

-2 يضاف و الغرفة حرارة درجة عند نيتروجين تحت يمزجDMF مول( في خليط مول(. يمزج م1.299 مجم, 480) استانيل(بيرميدين بيتول )ثالثي

كيمائي. شخصي ميكروويف عند دقيقة30 لمدة °س130 عند التفاعل بسيكا منقي كان حيث الخام المنتج لتعطي تجفف المتحدة العضوية األطوار

من أحجام عمودCy/EtOAc 15جم, KP – NH 55 )سناب كروماتوجرافي جيل

5

10

15

20

D45 العنوان مكون علي للحصول تتبخر مجمعة (. أجزاء70/30 إلي100/0

(: درجةQC - GEN )رئيسي-UPLCبيضاء. صلبة مادة مجم( مثل101) C12H11N3O2 (.M+1 )230: مالحظة دقيقة, قمة0.56= الغرفة حرارة

229 تتطلب1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8.92 (d, 2 H), 8.49 (d, 1 H), 7.44 - 7.63 (m, 2

H), 3.75 (s, 3 H), 2.57 (s, 3 H). حمض ملح كربوكسيليك -بيرديميل2-بيرميدنيل(-2-)3-ميثيل-6: 46 وصف(D46) الليثوم

)D45 كربوكسيليك -بيردين2-بيرميدنيل(-2-)3-ميثيل-6 ميثيل من لمحلول LiOH( 13.58 مل( يضاف1.1) ماء مل( و4.5 )MeOH مجم( في100

عند مشع ميكروويف في يسجل الناتج الخليط مول( و م0.567مجم, مقلل ضغط تحت المذيبات تنفصل الوقت هذا دقيقة. بعد85 لمدة °س60

C11H8N3O2·Lبيضاء. صلبة مادة مجم( مثل100 )D46 العنوان مكون لتعطي

i+1 221 تتطلبH NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8.78 (m, 2 H), 7.86 (m, 1

H), 7.37 (m, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 2.50 (s, 3 H). -بيرديني2-يل(-2-ثيازول-1.3-ميثيل-4-)3-ميثيل-6 : ميثيل47 وصف

(D47) كربوكسيليك

5

10

15

مول( م0.386 مجم, 150) -ثيازول1.3استالين(- بيتول -)ثالثي2-ميثيل-4-2-ميثيل-6-ايدو-3 المحلول مل(. لمزج2.5) –ديوكسان1.4 في يذاب

)Pd(Ph3)4 ب مضاف, متبوع مجم( كان100 )D44 كربوكسيليك بيردينمول(. م0.036 مجم, 41.7

°س120 عند ميكروويف مفاعل داخل يسخن الناتج البرتقالي المحلول و العمود يخفف عمود جمSCX – 5 علي الخليط دقيقة. يحمل30 لمدة المستهدفة المادة علي الحصول كان إذا للمذيب مقلل ضغط تحت يتبخر علي كروماتوجرافي بوميض ثم من ينقي لون, حيث بال زيت مثل الخام

(.EtOAc/Cy 25: 75جيل, سيليكا عمود جم10سناب- )بيوتاجي جيل سيليكا UPLC مجم(. 74) بيضاء صلبة مادة مثلD47 العنوان مكون علي نحصل

مالحظة: دقيقة, قمة0.62= الغرفة حرارة (: درجةQC - GEN)حمض-249( M+1 .)C12H12N2O2S248 يتطلب


3 H), 2.66 (s, 3 H), 2.50 (s, 3 H). -بيرديميل2-يل(-2-ثيازول-1.3-ميثيل-4-)3-ميثيل-6: 48 وصف

(D48) ليثوم ملح كربوكسيليك

مجم( يذاب73 )D47 كربوكسيليك -بيرديميل2-بيرميدنيل(-2-)3-ميثيل-6 مجم,LiOH( 8.5 من محلول مغطي, ثم دورق مل( داخل1 )EtOH في

يمزج واحد. ثم موضع في مل( يضاف0.5) الماء مول( في م0.355

5

10

15

20

ضغط عند المذيب ساعات. يتبخر3 لمدة الغرفة حرارة درجة عند الخليط 73) شاحبة صفراء صلبة مادة مثلD48 العنوان مكون علي مقلل, نحصل

دقيقة,0.36= الغرفة حرارة (: درجةQC - GEN )رئيسي-UPLCمجم(. 233 تتطلب +C11H9N2O2S Li (.M+1 )232: مالحظة قمة

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8.04 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.08 (d, 1 H),

2.39 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H). -بيردين2-يل(-2-تيرازول-1.2.3 اتش-2-)3-ميثيل-6 : ميثيل49 وصف


DMF( 1.5يضاف )بيردين2-ميثيل-6-ايدو-3- ميثيل من لخليط مل- مجم,49.9) – تيرازول1.2.3 – اتش1 مجمD44( 100 ,) كربوكسيليك

دي هكسان – سيكلو1.2- ميثيل ار(-ن,ن’-ثنائي2ار, 1مول(, ) م0.722 مول( و م0.018 مجم, 3.44 )Culمول(, م0.072 مجم, 10.27) اميني

Cs2CO3( 235 ,في م0.722 مجم )غاز ميكروويف. يفصل دورق مول مفاعل في مشعة غير فراغات/نيتروجين دورات ثالث خالل الخليط

غير الخليط دقيقة. كان20 لمدة °س120 إلي فردي نظام ميكروويف دقيقة40 ل °س120 إلي النظام أحادي ميكروويف مفاعل في مشع

EtOAc( 20 ب الصلبة المواد بغسل يرشح و التفاعل خليط أخري. يبرد UPLC مل(. مراجعة5) مخزن محلولph = 3 في الصلبة المواد مل(. تذاب

كمية االعتبار في يوضع محتوي يكون هذا الموضح المائي المحول هذا من بيردين -حمض2-يل(-2-تيرازول-1.2.3اتش-2-)3-ميثيل-6 من

5

10

15

20

DCM , مستخرجاتDCM ب بتكرار يستخرج المائي كربوكسيليك. الطور

ميثان. تتبخر – ديازوTMS ب تعالج مل( و50 )MeOH ب تخفف المتحدة كروماتوجرافي بوميض منقي كان الذي أصفر باقي لتعطي المتطايرات

(EtOAc/Cy% 50% - 10سناب, جم10 )بيوتاجي, عمود جيل سيلكا علي UPLCبيضاء. صلبة مادة مجم( مثل38 )D49 العنوان مكون ليعطي

دقيقة, قمة0.57= الغرفة حرارة (: درجةQC – POS – 50 - 800)رئيسي-218 تتطلب C10H10N4O2 (.M+1 )219: مالحظة

1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 8.20 (d, 1 H), 7.87 (s, 2 H), 7.44 (d, 1 H), 3.94 (s,

3 H), 2.71 (s, 3 H). بيردين -حمض2-يل(-2 –تيرازول-1.2.3اتش-2-)3-ميثيل-6: 50 وصف


-بيردين2-يل(-2-تيرازول-1.2.3 اتش-2-)3-ميثيل-6 ميثيل من محلول مول( في م0.247 مجم, 5.93 )LiOH مجم( و36 )D49 كربوكسيليك

THFضغط تحت الخليط الليل. يتبخر طوال مل( يمزج3, 1: 2) / ماء ثم الماء محلول1M HCl ب يتعادل مل( و2) الماء في الباقي مقلل, يؤخذ

ثم من و مخفف كان )العمود جمC18 5 سابق عمود– شرط علي يحملMeOHمكون ليعطي مقلل ضغط تحت متبخرة كانت المثانول (. أجزاء

- QC – POS 50 )رئيسي-UPLCبيضاء. صلبة مادة مجم( مثل34 )D50 العنوان

C9H (.M+1 )205: مالحظة دقيقة, قمة0.30= الغرفة حرارة (: درجة800

8N4O2204 يتطلب.

5

10

15

20

1H NMR (400 MHz, MeOD) (ppm) 8.24 (d, 1 H), 7.99 (s, 2 H), 7.61 (d, 1 H), 2.67

(s, 3 H).) -كربوكسيليك2بيردين- -ميثيل6فينيل(- -فلورو4-)3 : ميثيل51 وصف

D51)

) حمض مجم( و40 )D44) كربوكسيليك -بيردين2-ميثيل-6-ايدو-3- ميثيل معلق مول( كان م0.289 مجم, 40.4, )الدريش -فلوروفينيل(برونيك4

0.014 مجم, Pd(Ph3)4( 16.68طولولين. من مل1 وEtOH من مل1 في التفاعل مضاف. يرج مول( كان م0.722 مل, 0.361 )Na2CO3 مول( و م

ساعات.3 لمدة °س90 عند جيل سيلكا بكروماتوجرافي الباقي ينقي و الفراغ تحت المتطايرات تنفصل

من بداية التدرج باستخدام جم25 سناب عمود حجم – جمSP )بيوتاجيCy: EtOAc = 8: 2إلي EtOAc 100%العنوان مكون ( ليعطي D51( 32)مجم

= الغرفة حرارة (: درجةQC - GEN )رئيسي-UPLCبيضاء. صلبة مادة مثل.245 تتطلبC14H12FNO2 (.M+1 )246: مالحظة دقيقة, قمة0.77

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (ppm) 7.84 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.42-7.35 (m, 2

H), 7.34-7.27 (m, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H) . كروبوكسيليك بيردين -ملح2-ميثيل-6فينيل(- -فلورو4-)3: 52 وصف(D52) ليثيوم

5

10

15

20

مجمD51( 30) -كربوكسيليك2بيردين- -ميثيل6فينيل(- -فلورو4-)3 ميثيل م0.183 مجم, LiOH( 4.39 مل( ثم1) ماء مل( و1 )EtOH في يذاب

الليل. كل طوال الغرفة حرارة درجة عند مزج التفاعل و مضاف مول( كان ليعطيV10 نظام بيوتاجي باستخدام الفراغ تحت انفصلت المتطايرات

أخري. تنقية أي بدون مستخدم كان مجم(. المكون39 )D52 العنوان مكونC13H9FNO2·Li+237 يتطلب

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (ppm) 7.8-7.5 (m, 3 H), 7.2-7.05 (m, 3 H), 2.42 (s,

3 H). -بيردين3-ميثيل-6بيتول(- -هيدروكسي2-كلورو-ن-)2: 53 وصف


مول( م14.57 جم, 2.5) كربوكسيليك بيردين -حمض3-ميثيل-6-كلورو-2 )DIPEA مل( و35 )DMF في ( يذاب357847الدريش# سيجما من )متاح جم,TBTU( 5.15 الخليط مضاف. لهذا مول( كان م43.7 مل, 7.63

مزج الناتج البرتقالي المحلول و واحد موضع في مول( يضاف م16.03 م28.0 جم, 2.5) -بيوتانول2-امينو-1الغرفة. حرارة درجة عند دقيقة45

درجة عند الناتج الخليط يمزج مل( و5 )DMF في مذاب مضاف مول( كان نهاية فوق ثالجة داخل الخليط دقيقة. يخزن90 لمدة الغرفة حرارة

الماء , طبقةEt2O وNaHCO3 مشبع محلول بين مجزئ كان األسبوع. الخليط توصل العضوية . األطوارEtOAc ب تستخرج الماء . طبقةEt2O ب تستخرج

مقلل, ضغط عند تتبخر وNa2SO4 فوق تجفف و تتحدEt2O مستخرجات من

5

10

15

20

ساعة, نحصل2 لمدة °س45 عند عالي فراغ تحت يجفف الزيتي الباقي سيلكا علي كروماتوجرافي بوميض منقاه الخام المادة من خطوة أول علي (.75:25 إلي70: 30 منCy: EtOAc عمود جم100 )بيوتاجي جيل

فوق تجفف و تتحد كانتEtOAc مستخرجات من توصل العضوية األطوارNa2SO4فراغ تحت مجفف كان الزيتي مقلل, الباقي ضغط عند تتبخر و

الخام, المادة من خطوة ثاني علي ساعة, نحصل1 لمدة °س45 عند عاليCy, جم340 عمود )بيوتاجي جيل سيلكا علي كروماتوجرافي بوميض تنقي

: EtOAcالتنقيات من اثنين تكون األجزاء (. تخفف25: 75 إلي70: 30 من مثلD53 العنوان مكون علي نحصل مقلل ضغط عند تتبخر ثم و معا تتحد حرارة (: درجةQC - GEN )رئيسي-UPLC جم(. 3.62) شاحب أصفر زيت

تتطلبC11H15ClN2O2 (.M+1 )243: مالحظة دقيقة, قمة0.45= الغرفة242

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8.45 (m, 1 H), 7.77 (m, 1 H), 7.33 (m, 1 H),

4.69 (m, 1 H), 3.43 - 3.61 (m, 1 H), 3.05 - 3.30 (m, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 1.51 (m, 1 H),

1.18 - 1.42 (m, 1 H), 0.90 (t, 3 H). كروبوكسي -بيردين3بيتول(- -اوككسو2-ميثيل-ن-)6-كلورو-2: 54 وصف(D54) اميدي

)D53 كربوكسيليك -بيردين3-ميثيل-6بيتول(- -هيدروكسي2-كلورو-ن-)2 المزج, ديس, محلول إلي مل(, ثم100 )DCM في جم( يذاب3.62

بحكمة موضع في مول( يضاف م15.91 جم, 6.75) بيرودينان مارتين

5

10

15

20

)معلق دقيقة45 لمدة الغرفة حرارة درجة عند الخليط دقيقة. يمزج5 فوق , تستخرجDCM وNaHCO3 مشبع محلول بين الخليط يتجزأ أبيض(. ثم

عند تتبخر وNa2SO4 فوق تجفف العضوية . األطوارDCM ب الماء طبقة) شاحب أصفر صلبة مادة مثل الخام الهدف مادة علي مقلل, نحصل ضغط

بوميض تنقي و الليل طول ثالجة في المادة هذه جم(. تخزن7.2 منEtOAc/ Cyعمود, جم340 – )سناب جيل سيليكا علي كروماتوجرافي

مادة جم( مثل3.11 )D54 العنوان مكون ( لتعطي20: 80 إلي80: 20 0.50= الغرفة حرارة (: درجةQC - GEN )رئيسي-UPLCبيضاء. صلبة

240 تتطلبC11H13ClN2O2(. M+1 )241مالحظة: دقيقة, قمة1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8.82 (m, 1 H), 7.81 (m, 1 H), 7.37 (m, 1 H),

4.09 (d, 2 H), 3.30-3.35 (s, 3 H), 2.53-2.59 (m, 2 H), 0.97 (t, 3 H).) بيردين -ميثيل6-يل(-2-اوكسازول-1.3-ايثيل-5-)3-كلورو-2: 55 وصف

D55)

)D54 اميدي كروبوسي -بيردين3-اوكسوبيتول(-2-ميثيل-ن-)6-كلورو-2 جم,3.104) بيوجريس كاشف م( و100 )THF في جم( يذاب3.051 عند يمزج الشاب األصفر واحد. المحلول موضع في مول( يضاف م13.03

جم,0.41) الجديد بيوجريس ساعة, كاشف4.5 لمدة الغرفة حرارة درجة ساعة,1.5 لمدة °س60 عند الخليط يمزج و مضاف مول( كان م1.72 و مشبع محلولNaHCO3 بين الباقي يتجزأ و مقلل ضغط عند المذيب يتبخر

EtOAcب الماء طبقة , تستخرج EtOAcفوق تجفف و تتحد العضوية . األطوار

5

10

15

20

Na2SO4الخام, المستهدفة المادة علي مقلل, نحصل ضغط عند تتبخر و سناب )عمود جيل سيلكا علي كروماتوجرافي بوميض ثم من تنقي حيث مقلل ضغط عند التبخر ( بعد10: 90 إلي80: 20 منEtOAc/ Cyجم, 100

إلي يحول لون, الذي بال جم( زيت1.7 )D55 العنوان مكون علي نحصل الغير البداية مادة و الغرفة حرارة درجة عند يقاوم ببطء الصلبة المادة

دقيقة,0.77= الغرفة حرارة (: درجةQC - GEN )رئيسي-UPLCمتفاعلة. 222 يتطلبC11H11ClN2O (.M+1 )223مالحظة: قمة

1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 8.21 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 2.80

(m, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 1.35 (t, 3 H).) بيردين -ميثيل6-يل(-2-اوكسازول-1.3-ايثيل-5-)3-ايثلين-2: 56 وصف

D56)

D55( 168 بيردين -ميثيل6-يل(-2-اوكسازول-1.3-ايثيل-5-)3-كلورو-2 –4.4.5.5-ايثلين-2مول(, م0.061 مجم, 70 )Pd(Ph3P)4مجم(,

)K2CO3 مول( و م1.179 مل, 0.2) بروالن -ديواوكسا1.3.2تيتراميثيل- ماء مل( و8) –ديواوكسان1.4 معا, ثم مول( يخلط م1.509 مجم, 209

دقيقة. يمزج30 لمدة °س80 عند الخليط مضاف. يمزج مل( كان3) ضغط عند تتبخر أخري. المذيبات دقيقة50 لمدة °س80 عند ثانية الخليط

الماء , طبقةEt2O وNaHCO3 مشبع محلول بين الباقي يتجزأ و مقلل عند تتبخر وNa2SO4 فوق تجفف و تتحد العضوية . األطوارEt2O ب تستخرج

بوميض تنقي التي الخام المستهدفة المادة علي مقلل, نحصل ضغط

5

10

15

20

:5 منEtOAc/Cy جم, 25 عمود – )سيناب جيل سيلكا علي كروماتوجرافي الصلبة المادة مثلD56 العنوان مكون علي ( نحصل70: 30 إلي95

دقيقة,0.88= الغرفة حرارة (: درجةQC - GEN )رئيسي-UPLCالبيضاء. 214 يتطلبC13H14N2O (.M+1 )215: مالحظة قمة

1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 8.10 (m, 1 H), 7.87 (m, 1 H), 7.15 (m 1 H), 6.92

(s, 1 H), 6.56 (m, 1 H), 5.61 (m, 1 H), 2.68 - 2.87 (m, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 1.34 (t, 3

H). -بيردين2-ميثيل-6-يل(-2-اوكسازول-1.3-ايثيل-5-)3: 57 وصف

(D57) كربوالدهيد

D56( 132 بيردين -ميثيل6-يل(-2-اوكسازول-1.3-ايثيل-5-)3-ايثلين-2 من هذا المحلول خليط مل(. لمزج3) ماء مل( و3 )THF في مجم( يذاب

OsO4 4%و ثانية30 فوق مول( يضاف م0.050مل, 0.390) ماء في دقيقة. بيرودات5 لمدة الغرفة حرارة درجة عند يمزج الناتج الخليط

يترك و واحد موضع في يضاف مول(, ثم م1.538 مجم, 329) الصوديوم الخليط دقيقة. يتجزأ70 لمدة الغرفة حرارة درجة عند للمزج الناتج الخليط

. األطوارEt2O ب الماء طبقة , تستخرجEt2O و مشبع محلولNaHCO3 بين علي مقلل, نصل ضغط عند تتبخر وNa2SO4 فوق تجفف و تتحد العضوية

- QC )رئيسي-UPLC مجم(. 136) بنية صلبة مادة مثلD57 العنوان مكون

GEN217مالحظة: دقيقة, قمة0.65= الغرفة حرارة (: درجة( M+1.) C12

H12N2O2216 تتطلب

5

10

15

20

1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 10.75 (s, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 6.98

(s, 1 H), 2.76 - 2.91 (m, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 1.35 (t, 3 H). بيردين -حمض2-ميثيل-6-يل(-2-اوكسازول-1.3-ايثيل-5-)3 :58 وصف


)D57) كربوالدهيد -بيردين2-ميثيل-6-يل(-2-اوكسازول-1.3-ايثيل-5-)3) مخزن محلولpH = 3 سيتيريك مل( و5 )DMSO في مجم( يذاب550 م7.00 مل, 7) الماء فيNaCIO2 1 M°س. 0 عند الخليط يبرد مل( و1.5

درجة عند المزج يستمر دقيقة, ثم10 فوق الخليط داخل مول( تسقط ب مل( متبوع1.5) مخزن محلولpH = 3 جديد الغرفة. سيتيرك حرارة

NaCIO21 جديد Mالخليط, داخل مول( يسقط م3.00 مل, 3) الماء في يخزن أخري, ثم دقيقة30 لمدة الغرفة حرارة درجة عند ممزوج كان حيث

3.00 مل, 1) الماء فيNaCIO2 1Mالليل. طوال الثالجة في الكلي الخليط 30 لمدة الغرفة حرارة درجة عند يمزج الخليط, حيث داخل مول( يسقط م

جمC18 – 70 عمود علي تحميله تم الكلي الغامق أخري. الخليط دقيقة نحصل ميثانول ألجزاء مقلل ضغط عند التبخر (. بعدMeOH ثم بماء )يخفف

)Et2O بواسطة صلبة مادة إلي يحول الخام, حيث الغامق البني الزيت علي مل( كان3 )Et2O مل( و2.5) هذه الصلبة المادة مل( إضافية. السيتون2

دقيقة,30 لمدة عالي فراغ تحت تجفف و الصلبة المادة مضاف. ترشح و مل( يضاف8 )Et2O من مجم(. لمحلول23) غامق بنية صلبة مادة تعطي الصلبة المادة الثالجة. هذه داخل دقيقة70 لمدة يخزن خليط علي نحصل

5

10

15

20

األم عضوي )محلول العضوي المحلول مل(. كل3 )Et2O ب تغسل و ترشح عالي فراغ تحت يجفف و مقلل ضغط عند للغسيل( يتحدا, يتبخرEt2O و

) بنية علكة مثلD58 العنوان مكون دقيقة, تعطي30 لمدة °س45 عند 0.35= الغرفة حرارة (: درجةGEN - QC )رئيسيUPLC مجم(. 362

232 يتطلبC12H12N2O3 (.M- 1 )231مالحظة: دقيقة, قمم1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8.20 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.05 (s, 1 H),

2.61 - 2.82 (m, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 1.23 (m, 3 H).(D59) كربوكسيليك -بيردين3-ميثيل-6-كلورو-2 : ميثيل59 وصف

N

lCO

O

46.6جم, 8) كربوكسيليك بيردين -حمض3-ميثيل-6-كلورو-2 من لمحلول نيتروجين تحت مل( يمزج50.0 )MeOH مل( و100 )DCM مول( في م

46.6) هكسان في2M – ديازوميثانTMS يضاف الغرفة حرارة درجة عند لمدة الغرفة حرارة درجة عند التفاعل خليط مول(. يمزج م93مل,

جم(. طيف7 )D59 العنوان مكون لتعطي المذيبات دقيقة. تنفصل20.185 يتطلبm/z: 186 (M+1). C8H8ClNO2(/+ESالكتلة: )


3 H).(D60) كربوكسيليك -بيردين3-ميثيل-6-برومو-2 : ميثيل60 وصف

5

10

15

)D59 كربوكسيليك -بيردين3-ميثيل-6-كلورو-2 ميثيل من محلول لمزج الغرفة حرارة درجة عند نيتروجين مل( تحت2) بروبنيترال مجم( في500

بقدر بحكمة مول( يضاف م5.39 مل, 0.999) سيالن ميثيل تير برومو عند دقيقة20 خاصة ميكروويف كيمياء عند يسخن التفاعل قليل. خليط

أخري بخطوة مشابه شروط الخام. تحت ليعطي المذيب °س. ينفصل160 المواد من الخام. اثنين العنوان مكون ليعطي مجم( يشغل500 )D59 من

جم80) جيل سيلكا علي كروماتوجرافي بوميض معا تنقي و تتحد الخام جمD60( 1.2.) العنوان مكون ( لتعطيCy/EtOAc 4: 6 إليCy 100%عمود,


3 H)

(D61) كربوكسيليك -بيردين3-ميثيل-6-ايثلين-2 ميثيل: 61 وصف

N

O

O

D60( 1.15 كربوكسيليك -بيردين3-ميثيل-6-برومو-2 ميثيل من لمحلول مل(10) -ديوكسان1.4 مول( في م0.173 جم, 0.2 )Pd(Ph3P)4 جم( و) )ايثلين(استاني بيتول ثالثي الغرفة حرارة درجة عند نيتروجين تحت يمزج واحدة. خليط شحنة في صغير بقدر مول( يضاف م5.50 جم, 1.74

دقيقة.30 لمدة °س95 عند شخصية ميكرويف كيماء عند يمزج التفاعل خطوة مشابه شروط الخام. تحت العنوان مكون ليعطي المذيب ينفصل منهم الخام. اثنين العنوان مكون لتعطي مجم( تشغل100 )D60 من أخري جم, تدرج80 )عمود سيلكا علي كروماتوجرافي بوميض ينقي و يتحد

جمD61( 1.0.) العنوان مكون ( ليعطيCy/EtOAc 4: 6 إليCy من تخفيف

5

10

15

20

UPLC-رئيسي( QC - GENدرجة :) دقيقة, قمة0.73= الغرفة حرارة 177 يتطلبC10H11NO2(. M+1 )178مالحظة:

1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 8.08 (d, 1 H), 7.66 (dd, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.52

(d, 1 H), 5.59 (dd, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 2.63 (s, 3 H). -يل(بيردين5-اوكسازول-1.2.4-ميثيل-3-)3-ميثيل-6-ايثلين-2: 62 وصف

(D62)

O

NN

N

أنصاف مول( و م22.27 جم, 0.903) زيت تشتتNaH 60% من لمعلق حرارة درجة عند نيتروجين تحت مل( يمزج10) جافTHF في4À جزيئية يمزج و مول( يضاف م11.29 جم, 0.836) اوكسيزم اسيتاميدي الغرفة من محلول ثم دقيقة30 لمدة الغرفة حرارة درجة عند التفاعل خليط جافTHF جم( في1 )D61 كربوكسيليك -بيردين3-ميثيل-6-ايثلين-2 ميثيل

كيماء عند يسخن التفاعل واحدة. خليط شحنة في يضاف مل10 مشبع مائي دقيقة. محلول30 لمدة °س100 عند شخصية ميكروويف

NaHCO3ب المائي يستخرج و يضاف EtOAcفرت خالل يمر , العضوي بوميض منقي كان الذي الخام المنتج ليعطي المذيب هيدروفوبيك, ينفصل

إليCy من تخفيف جم, تدرج80 )عمود سيليكا علي كروماتوجرافيCy/EtOAc 40: 60العنوان مكون ( ليعطي D62( 308 .)مجم UPLC-رئيسي(

QC - GEN202مالحظة: دقيقة, قمة0.78= الغرفة حرارة (: درجة( M+1 .)C11H11N3O201 يتطلب.

5

10

15

20

1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 8.21 (d, 1 H), 7.83 (m, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 6.65

(m, 1 H), 5.69 (m, 1 H), 2.67 (s, 3 H), 2.52 (s, 3 H). -بيردين2-يل(-5-اوكسازول-1.2.4-ميثيل-3-)3-ميثيل-6: 63 وصف

(D63) كاربالدهيد

O

NN

N

O

-5-اوكسازول-1.2.4-ميثيل-3-)3-ميثيل-6-ايثلين-2 من لمحلول تحت مل( يمزج4.5) ماء مل( و3 )THF مجم( في100 )D62 يل(بيردين) الماء فيOsO4 4% من مضاف محلول الغرفة حرارة درجة عند نيتروجين

واحدة صوديوم شحنة في دقيقة5 بعد مول( و م0.05 مل, 0.39 درجة عند التفاعل خليط مول(. يمزج م1.491 مجم, 319) بيرودات

و ببرين فاصلة مدخنة داخل الخليط ساعة. ينقي2 لمدة الغرفة حرارة هيدروفوبيك, فرت علي األطوار , تنفصلEtOAc ب المائي المستخرج

بوميض ينقي الذي الخام المنتج ليعطي ينفصل المتحد العضوي المذيب إليCy من تخفيف جم, تدرج25 جيل)عمود سيليكا علي كروماتوجرافيCy/EtOAc 80/ 20العنوان مكون ( ليعطي D63( 93.)مجم UPLC-رئيسي(

QC - GEN2 الغرفة حرارة دقيقة, درجة0.50= الغرفة حرارة (: درجة=.203 يتطلبC10H9N3O2 (.M+1 )204مالحظة: دقيقة, قمم0.55

1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 10.55 (s, 1 H), 8.21 (m, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 2.78

(s, 3 H), 2.52 - 2.56 (m, 3 H). بيردين -حمض2-يل(-5-اوكسازول-1.2.4-ميثيل-3-)3-ميثيل-6 :64 وصف

(D64A/D64B) كاربوكسيليك

5

10

15

20

O

NN

N

OO

-بيردين2-يل(-5-اوكسازول-1.2.4-ميثيل-3-)3-ميثيل-6 من أ( لمحلول 6) ماء مل( و3.00 )THF مجم( في90) مجم( في90 )D63 كاربالدهيد م0.443 مجم, NaOH( 17.72 الصلبة المادة تضاف °س0 عند مل( يمزج

شحنة مول( في م0.886 مجم, 140 )KMnO4 دقيقة10 بعد مول( و يرشح باردة الزالت دقيقة. بينما10 لمدة التفاعل خليط واحدة. يمزج

و مائي محلول1M HCl ب السيليت يغسل و سيليت علي التفاعل خليط , ماءC18( MeOH عمود من جم50 خالل تمرpH 1 عند المائي ماء. المرشح مجمD64A( 70.) العنوان مكون مخفف( لتعطي إليMeOH ثم لشرط, ماء

219 يتطلب m/z: 218 (M-1). C10H9N3O3(/-ESالكتلة: ) طيف1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 8.02 (d, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 2.77 (s, 3 H), 2.55 (s,

3 H).-1.2.4-ميثيل-3-)3-ميثيل-6 تكونD64 صنع مناظرة ب( طريقة خليط في مجم( يذاب0.89 )D63 كاربالدهيد -بيردين2-يل(-5اوكسازول-

إلي المحلول يبرد مل( و3) مخزن محلولpH= 2 مل( و10 )DMSO من مضاف, يحول مل( كان16) ماء فيNaClO2 من محلول1M°س. 0

حرارة درجة عند للمزج يترك اإلضافة بعد و شاحب أصفر إلي المحلول و مل( يضاف1.5) مخزن محلول3= جديدةpH ساعة. 2 لمدة الغرفة من جم70 خرطوشة خالل الخليط ساعة. يخفف1 لمدة المزج يستمر

C18شرط( ب سابق MeOHب ثم و بالماء , يخفف بالماء ثم و MeOH.)

5

10

15

20

D64B العنوان مكون لتعطي مقلل ضغط تحت تتبخر و تتحد المثانول أجزاء

جم(.0.89) بيتول -}])ثالثي2استالين(- بيتول -)ثالثي3-ميثيل-6: 65 وصف

(D65) استالين(اوكسي[كاربونيل{بيرين

–تيترا2.2.6.6 مل( و4) مائية الTHF, مزدوج دورق عنق مل100 في يبرد الناتج المحلول و مول( يضاف م2.188 مل, 0.372) بيردين ميثيل

م2.92 مل, 2.083) ليثيوم –بيتول سيك المحلول °س. لهذا78- إلي °س78- عند المزج دقيقة. بعد10 من فترة بحكمة, فوق مول( يضاف

) كربوكسيليك بيردين -حمض2- -ميثيل6 من إضافية دقيقة15 لمدة مضاف, فوق مل( كان1) مائية الTHF مول( في م0.729مجم, 100

دقيقة, ثم10 لمدة °س78- عند يمزج الناتج الغامق دقيقة. الخليط10 دقيقة.30 لمدة هذه الحرارة درجة عند يمزج و °س0 إلي بالوصول يسمح

2.92 مل, 0.787) )كلورو(استان بيتول ثالثي من محلول الفترة هذه بعد يدفئ ثم و °س0 عند التفاعل خليط إلي مل( يضاف1 )THF مول( في م

ساعة.1 لمدة يمزج و الغرفة حرارة درجة إلي بالترشيح, عليه نصل البرتقالي الباقي و مقلل ضغط تحت المذيب ينفصل خليط جم( في1.05 )D65 الخام المكون لتعطي تركز العضوية الطبقة أخري, إنتاجية تنقية بدون مستخدم )كلورو(استان. كان بيتول بثالثي

5

10

15

= الغرفة حرارة (: درجةQC - GEN )رئيسي-UPLCكمية. لتكون معرضة 715 يتطلب C31H59NO2Sn2(. M+1-Sn(Bu)3 )426مالحظة: دقيقة, قمة1.03

متوسط(D66) كربوكسيليك بيردين -حمض2-فينيل-3-ميثيل-6: 66 وصف

)ثالثي ثنائي كلوريد مول( و م0.073 مجم, 19.11) فوسفيني فينيل ثالثي لمحلول مول( يضاف م0.036 مجم, II( )25.6) فوسفيني(بالدنيوم فينيل

استالين(اوكسي[ بيتول -}])ثالثي2استالين(- بيتول -)ثالثي3-ميثيل-6 من مل(. يرتد2.023) طولولين مجم( في521 )D65 { بيردين كربونيل فوق الغرفة, ترشح حرارة درجة إلي يبرد ثم ساعة1 لمدة الناتج الخليط

المائية . الطبقةNaOH من مائي محلول2M و ايثيل باسيتات سيليت لوح وHCl من مائي محلول4M ب حمض إلي , تحولEtOAc ب مرتين تغسل

, ترشحNa2SO4 فوق تجفف المجمعة العضوية . الطبقاتEtOAc ب تستخرج مسحوق كان حيث العنوان مكون لتعطي مقلل ضغط تحت تتبخر و

D66( 60 العنوان مكون لتعطي تجفف و الصلبة المادة بهكسان, ترشح.213 تتطلبC13H11NO2أخري. تنقية أي بدون مستخدمة كانت مجم( حيث

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (ppm) 7.81-7.75 (m, 1 H), 7.48-7.42 (m, 3 H),

7.42-7.37 (m, 3 H), 2.53 (s, 3 H).-6-يل(-2برونان- –ديواوكسا1.3.2ميثيل- –ثنائي5.5-)3: 67 وصف(D67) كاربونيترال -بيردين2ميثيل-

5

10

15

20

THF في مول( يذاب م20.52 مل, 3.49) بيردين ميثيل - تيترا2.2.6.6

مل,BuLi( 13.33°س, 30- عند يمزج و ارجون مل( تحت25) جاف درجة تزداد )لن دقيقة5 فوق يضاف هكسان فيM 1.6مول( م21.33 لمدة °س30- عند يمزج األصفر °س(. المحلول25- عند الحرارة

مل,4.38) ايثيل(بروات -ميثيل1) ثالثي و °س78- عند يبرد دقيقة, ثم20- عن الحرارة درجة تزداد )لن دقيقة5 فوق مول( يضاف م18.96

°س(.73 جم,2.0) كابونيترال -بيردين2-ميثيل-6°س, 78- عند دقيقة10 بعد

20 )فوق بحكمة مل( يضاف14) جافTHF في مول( يذاب م16.93 بني الخليط يصبح و °س73- أسفل الداخلية الحرارة درجة دقيقة( يحفظ )AcOH ب الخليط ساعة. يخمد2 لمدة °س73- عند الخليط غامق. يمزج

درجة تزيد )لن °س73- عند بحكمة مول( بقطرة م41.5 مل, 2.374 و يفصل البارد فاتح(. الحمام برتقالي الخليط يصبح و °س60- عن الحرارة

يصبح الفترة هذه الغرفة: أثناء حرارة درجة إلي للوصول الخليط يترك أفضل. مزج لها ليكون مضافة مل( لتكون8) جديدTHF و سميك الخليط

-1.3ميثيل- –ثنائي2.2 ثم الغرفة حرارة درجة عند دقيقة10 الخليط يمزج يمزج و واحد موضع في مول( يضاف م23.13 جم, 2.409) بروبانولديول

الباقي و المذيب الليل. يتبخر طوال الغرفة حرارة درجة عند الخليط )KH2PO4 من الماء % محلول10 مل( و100 )DCM ب يؤخذ البرتقالي

مل(. أطوار50 )DCM ب الماء طور يستخرج و تنفصل مل(. األطوار100

5

10

15

20

ملKH2PO4( 40.) من مائي % محلول10 ب تغسل المتحدة العضوية )NaOH 0.05M ب يستخرج مل( و100 )Et2O في الباقي . يذابDCM يتبخر

pH و معا تتحد المائية المائي(. األطوار طور في برونيك مل, استر50 ×5

مل(. نحصل50 )KH2PO4 من % محلول10 بpH = 5 وpH = 4 بين يضبط العضويات مل(. كل3× 200 )EtOAc ب يستخرج األصفر المحلول علي جم( من2.29 )D67 العنوان بمكون تتبخر ( وNa2SO4) تجفف و معا تتحد.230 يتطلبC12H15BN2O2المقاومة. علي حمض إلي أصفر, المحول زيت

1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 7.97 - 8.15 (m, 1 H), 7.31 - 7.36 (m, 1 H), 3.85

(m, 4 H), 2.52 - 2.73 (s, 3 H), 0.97 - 1.10 (m, 6 H).(D68) كاربونيترال -بيردين2-بيرميدنيل(-2-)3-ميثيل-6: 68 وصف

مول( موضع م36.5 مل, 37.9 )LiCl- لمغنسيوم بروبيل ايزو أ( كلوريد-2-ميثيل-6-برومو-3 من دقيقة( لمحلول10 الكل )في بحكمة يضاف- إلي مل( يبرد150 )THF مول( في م20.30جم, 4) كربونيترال بيردين

دقيقة. ثم15 لمدة التفاعل الداخلية(. يحفظ الحرارة )درجة °س70 يبرد ثم ساعةز1 لمدة الكل في °س40- إلي تصل بلطف بتدفئة يسمح

مول( يضاف. الخليط م24.36 جم, 3.32) زنك كلوريد و °س78- إلي )Pd(Ph3P)4 ساعة. 1 في الغرفة حرارة درجة إلي بالتدفئة له يسمح الناتج

مول( م26.2جم, 3) بيردميدين -كلورو2مول(, م2.030جم, 2.346 اكتمال °س( حتى100 الخارجية الحرارة )درجة الخليط يرتد و يضاف

ينقي و التفاعل خليط ساعات(. يبرد3) بيرميدين الكلورو لبداية االستهالك

5

10

15

20

EtOAc( 5× 200 ب يستخرج °س. ثم10 إلي مل( يبرد200) الماء داخل و الغروانية المادة من كبيرة كمية المجمعة, تحتوي العضوية مل(. األطوار المادة , وgouch فوق يرشح المائي مل(. الطور200) ببرين الماء, تغسل

الليل طوال تجفف المجمعة العضوية . األطوارEtOAc ب أيضا تغسل الصلبة تنقي التي الخام جم( المادة7) لتعطي تركز و , ترشحNa2SO4 فوق

عمود جم25 انواجيكس, ب سيليكا عمود جم240 فوقSp1 )بيوتاجي جم(.1.8) صفراء صلبة مادة مثلD68 العنوان مكون سابق( لتعطي

UPLCحمض( SS-QC - GENدرجة :) دقيقة, قمة0.58= الغرفة حرارة 196 تتطلب C11H8N4(. M+1 )197مالحظة:

-ثنائي1.3.2- ميثيل -ثنائي5.5-)3: يكونD68 لصنع اختيارية ب( طريقة مجم( يذاب50.6 )D67 كابونيترال -بيردين2-ميثيل-6-يل(-2برونان- اوكسا

-برومو2 , ثم دورق في نيتروجين مل( تحت1) اوكسان - ثنائي1.4 مول(, م0.441 مجم, 67 )CsFمول(, م0.264 مجم, 42.0) بيرميدينيPd(Ph3P)4( 12 ,و ميكرو10.38 مجم )مول CuI( 7 ,م0.037مجم )مول

ينفصل ساعة1 °س, بعد65 عند يمزج و الدورق تتابع. يغطي في يضاف NaHCO3 مل( و10 )EtOAc بين الباقي الجزء و مقلل ضغط عند المذيب

×AcOEt( 2 ب الماء يستخرج و تنفصل مل(. األطوار10مشبع, )محلول ضغط عند تتبخر وNa2SO4 فوق معا, تجفف يتحد العضوي م(. الجزء10

25سناب- )بيوتاجي منقي كان حيث برتقالي زيت باقي علي مقلل, نحصل أحجام10 في50 :50 إلي نقيCy منEtOAc/Cyجيل, سيليكا عمود جم

27.6) صفراء صلبة مادة مثلD68 العنوان مكون علي عمود( للحصولمجم(.

5

10

15

20

) كربوكسيليك بيردين -حمض2-بيردميدينيل(-2-)3- ميثيل-6: 69 وصفD69)

جم( تتفاعل0.8 )D68) كاربونيترال -بيردين2-بيرميدنيل(-2-)3-ميثيل-6أ( ساعات, ثم3 لمدة °س80 مول( عند م240 مل, 40) مائية6M Hcl في

C18 عمود فارين جم70) ينقي الناتج الخام الفراغ, و تحت المذيب ينفصل

الماء, يغسل في مل(, يحمل120) الماء مل( , ثم120)MeOH ب شروط العنوان مكون ( ليعطيMeOH% 100 ب المنتج ملي(, يخفف200) بالماء

D69( 0.6مثل )صفراء. صلبة مادة جم UPLC-حمض( SS -QC - GENدرجة :) C11H9N3O2(. M+1 )216مالحظة: دقيقة, قمة0.30= الغرفة حرارة

217 تتطلب1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 13.07 (bs, 1 H), 8.78 - 9.01 (m, 2 H), 8.39 (m,

1 H), 7.39 - 7.67 (m, 2 H), 2.56 - 2.67 (s, 3 H).-2-بيرميدنيل(-2-)3-ميثيل-6كتالي: تكونD69 لصنع مناظرة ب( طريقة

محلول مل( و5 )EtOH في معلق جم( كان0.481 )D68 كابونيترال بيردين مضاف. مل( كان5) الماء مول( في م12.26 جم, 0.409 )NaOH من

إلي يبرد األصفر الليل. المحلول طوال °س100 عند يمزج األصفر الخليط المذيب . ينفصلPH = 4.5 حتى بحكمة مل( يضاف1.0 )HCl 6M و °س25

ساعة1.5 لمدة °س/ الفراغ50 عند يجفف الذي أصفر مسحوق ليعطي جمD69( 1.242.) العنوان المكون لتعطي

5

10

15

20

-بيردين2-يل(-1اتش-بيرازول-1-ميثيل-3-)3-ميثيل-6 : ميثيلD70 وصف(D70) كربوكسيليك

-بيردين2-ميثيل-6-ايدو-3- ميثيل من لخليط مل( يضاف2) -ديوكسان1.4 م0.217 مجم, 17.78) بيرازول -ميثيل3 مجم(, 50 )(D44) كربوكسيليك

5.13) اميني -سيكلوهكسان1.2ميثيل- ار(-ن,ن’-ثنائي2ار, 1مول( , ) ميكرومول( و9.02 مجم, 1.718) ( يودI) مول(, نحاس م0.036مجم,

زنبرك. قمة دورق مول( في م0.379 مجم, 52.4) بوتاسيوم كربونات برج °س120 إلي فراغ/ نيتروجين دورات3 خالل الخليط عن الغاز يفصل اميني -سيكلوهكسان1.2- ميثيل ار(-ن,ن’-ثنائي2ار, 1) الليل. أيضا طوال

9.02 مجم, 1.718) ( يودI) نحاس مول( و م0.036 مجم, 5.13) ساعات8 لمدة برج °س120 إلي يسخن و الخليط يضاف ميكرومول( و . الطورEtOAc ب تغسل جيل سيليكا من سدادة خالل التفاعل أخري. يرشح

SCX سابق شرط علي الباقي يحمل و مقلل ضغط تحت يتبخر العضوي

ضغط تحت تتبخر الرئيسية الخرطوشة. األجزاء تخفف و جم1 خرطوشة جيل سيليكا علي كروماتوجرافي يوميض تنقي حيث الباقي لتعطي مقلل

( لتعطي50/50 إلي10/90 منEtOAc/ Cy جم, 10 عمود سناب )بيوتاجي بيرازول. تتحد -ميثيل3 و العنوان مكون من خليط1.7: 1 من مجم50 في المحضر الشائب العنوان مكون من أخري لخطوة مجم7 ب المادة هذه

KP )بيوتاجي معدلة جيل سيليكا علي كروماتوجرافي بوميض مشابه طريقة

– NH 2تسلسل, في جم11 أعمدة ×سنابEtOAc/Cyإلي30/70 من

5

10

15

20

UPLC. لون بال علكة مجم( مثل22 )D70 العنوان مكون ( لتعطي40/60

دقيقة, قمة0.59= الغرفة حرارة (: درجةQC – POS- 50-800)رئيسي231 يتطلبC12H13N3O2(. M+1 )232مالحظة:

1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 2.38 (s, 3 H) 2.68 (s, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 6.28 (d, 1

H) 7.38 (d, 1 H) 7.63 (d, 1 H) 7.80 (d, 1 H). -بيردين2-يل(-1اتش-بيرازول-1-ميثيل-3-)3-ميثيل-D71: 6 وصف


-بيردين2-يل(-1اتش-بيرازول-1-ميثيل-3-)3-ميثيل-6 ميثيل من محلول م0.143 مجم, 3.42) ليثيوم هيدروكسيد مجم( وD70( )22) كربوكسيليك

تحت الخليط الليل. يتبخر طوال مل( يمزج3, 1: 2) / ماءTHFمول( في ثم محلول1M HCl ب يتعادل مل( و2) الماء في الباقي مقلل, يؤخذ ضغط (. أجزاءMeOH ب ثم بماء جم, مخفف2 )C18 سابق عمود شرط علي يحمل

مجمD71( 19) العنوان مكون لتعطي مقلل ضغط تحت تتبخر المثانول 0.34= الغرفة حرارة (: درجةQC - POS )رئيسي-UPLCلون. بال علكة مثل

.217 يطلبC11H11N3O2(. 1(+M-CO2) )174مالحظة: دقيقة, قمة1H NMR (400 MHz, methanol-d4) ppm 2.34 (s, 1 H) 2.66 (s, 1 H) 6.35 (d, 1 H)

7.56 (d, 1 H) 7.85 (d, 1 H) 7.94 (d, 1 H). -بيردين2-يل(-1اتش-يبرازول-1-)3-ميثيل-6 : ميثيلD72 وصف


5

10

15

20

DMF( 1.5و )بيردين2-ميثيل-6-ايدو-3- ميثيل من الخليط يضاف مل- -1.2ميثيل- ار(-ن,ن’-ثنائي2ار, 1 مجم(, )200 )(D44) كربوكسيليك

(I) مول(, ثنائي)نحاس م0.144 مجم, 20.54) اميني سيكلوهكسان مول( م0.036 مجم, 18.17) معقد سلفونات(, بنزيني ميثان فلورو ثالثي

الزنبرك. قمة دورق مول( في م1.444 مجم, 470) سيسوم كربونات و إلي بالرج يسخن و فراغ/ نيتروجين دورات3 خالل الخليط عن الغاز يفصل مقلل. ضغط تحت للتجفيف التفاعل خليط ساعة. يتبخر1 لمدة °س120 PH = 2 إلي حمض إلي يحول مل( و1: 1, 3 )MeOHماء/ في الباقي يذاب

ثم مقلل ضغط تحت للتجفيف الناتج الخليط محلول. يتبخر4M HCl بإضافة بأكثر يغسل الخليط مل(. يرشح3: 1, 20 )DCM/MeOH ب الباقي يسحق

ميثان – ديازوTMS بمحلول المرشح مل(. يعالج3: 1, 5 )DCM/MeOH من(2Mإلي م4 مل, 2هكسان, في )حمض. إلي االستر تحويل إعادة مول

بوميض مرتين الباقي ينقي و مقلل ضغط تحت التفاعل خليط يتبخر EtOAc/Cyعمود, جم10سناب- )بيوتاجي جيل سيكا علي كروماتوجرافي

جم,11 عمودKP – NH سناب بيوتاجي ثم50/50 إلي80: 20 منEtOAc/DCMالعنوان مكون ( ليعطي1/99 ايزوكراك D72( 107مثل )مجم

لون. بال علكةUPLC-رئيسي( QC - POSدرجة :) دقيقة, قمة0.51= الغرفة حرارة

.217 تطلبC11H11N3O2(. M+1 )218مالحظة:

5

10

15

20

1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 7.63 - 7.86 (m, 3 H), 7.39 (m, 1 H), 6.48 (m, 1

H), 3.85 (s, 3 H), 2.68 (s, 3 H). بيردين -حمض2-يل(-1اتش-بيرازول-1-)3-ميثيل-D73: 6 وصف


-بيردين2-يل(-1اتش-يبرازول-1-)3-ميثيل-6 ميثيل من محلول مول( م0.732 مجم, 17.53 )LiOH مجم( وD72( )106) كربوكسيليك

ضغط تحت الخليط الليل. يتبخر طوال مل( يمزج6, 1: 2) / ماءTHF في من بمحلولpH = 2 إلي تضبطpH مل( و2) الماء في الباقي مقلل, يؤخذ

1M HClعمود علي الخليط . يحمل C18و بماء جم, مخفف5) سابق شرط العنوان مكون لتعطي مقلل ضغط تحت تتبخر المثانول (. أجزاءMeOH ثم

D73( 98مثل )بيضاء. صلبة مادة مجم UPLC-رئيسي( QC - POSدرجة :) 1] .C10H9N3(+M-CO2]) 160مالحظة: دقيقة, قمة0.30= الغرفة حرارة

O2 203 يتطلب.1H NMR (400 MHz, methanol-d4) ppm 7.77 - 8.03 (m, 2 H), 7.74 (m, 1 H), 7.58

(m, 1 H), 6.55 (m, 1 H), 2.66 (s, 3 H).-6-يل(-2-تيرازول-1.2.3اتش-2- ميثيل – ثنائي4.5-)3 : ميثيلD74 وصف(D74) كربوكسيليك -بيردين2ميثيل-

5

10

15

DMF( 1.5يضاف )بيردين2-ميثيل-6-ايدو-3- ميثيل من خليط إلي مل- - تيرازول1.2.3اتش-1ميثيل- - ثنائي4.5 مجم(, 50 )(D44) كربوكسيليك

ار,1مول(, ) م0.226 مجم, 21.91( )2512 , صفحة1966بير, )كيمي م0.036 مجم, 5.13) اميني -سيكلوهكسان1.2ميثيل- ار(-ن,ن’-ثنائي2

4.54) معقد سلفونات(, بنزيني ميثان فلورو ( ثالثيI) مول(, ثنائي)نحاس مول( في م0.361 مجم, 118) سيسوم كربونات مول( و م9.02مجم, فراغ/ دورات3 خالل الخليط عن الغاز الزنبرك. يفصل قمة دورق

التفاعل خليط ساعة. يتبخر9 لمدة °س120 إلي بالرج يسخن و نيتروجين مل( و1: 1, 3 )MeOHماء/ في الباقي مقلل. يذاب ضغط تحت للتجفيف

الناتج الخليط . يتبخر4M HCl محلول بإضافةPH = 2 إلي حمض إلي يحول DCM/MeOH( 3: 1, 5 ب الباقي يسحق ثم مقلل ضغط تحت للتجفيف

في2M) ميثان دازو ميثيل ثالثي من بمحلول يغسل الخليط مل(. يرشح خليط حمض. يتبخر إلي االستر تحويل مول( إلعادة م4 مل, 2هكسان, كروماتوجرافي بوميض مرتين الباقي ينقي و مقلل ضغط تحت التفاعل

إلي80: 20 منEtOAc/Cyعمود, جم10سناب- )بيوتاجي جيل سيكا علي لون. بال صلبة مادة مجم( مثل22 )D74 العنوان مكون ( ليعطي50/50

UPLC-حمض( QC – POS 50 -800درجة :) دقيقة, قمة0.63= الغرفة حرارة .246 يطلب C12H14N4O2 (.M+1 )247مالحظة:


H) 8.14 (d, 1 H).-2-ميثيل-6-يل(-2-تيرازول-1.2.3اتش-2ميثيل- -ثنائي4.5-)D75: 3 وصف(D75) كربوكسيليك بيردين حمض

5

10

15

20

-6-يل(-2-تيرازول-1.2.3اتش-2- ميثيل – ثنائي4.5-)3 ميثيل من محلول 3.21) ليثيوم هيدروكسيد مجم( وD74( )22) كربوكسيليك -بيردين2ميثيل- الليل. طوال مل( يمزج3, 1: 2) / ماءTHF مول( في م0.134مجم, pH يضبط مل( و2) الماء في الباقي مقلل, يؤخذ ضغط تحت الخليط يتبخر

جمC18( 5 عمود سابق شرط علي الخليط . يحمل1M HCl بمحلول2 = لتعطي مقلل ضغط تحت تتبخر المثانول (. أجزاءMeOH ثم بماء مخفف - QC )حمض-UPLCبيضاء. صلبة مادة مجم( مثل20 )D75 العنوان مكون

POS233مالحظة: دقيقة, قمة0.46= الغرفة حرارة (: درجة([ M-CO2) +1]

1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 2.37 (s, 6 H) 2.72 (s, 3 H) 7.51 (d, 1 H) 7.99 (d, 1

H).(D76) -تيرازول1.2.3اتش-1ميثيل(- -)فينيل1ميثيل(- -)بروموD76: 4 وصف

) بروميد تيترا كربون مول( و م8.40 جم, 2.204) فوسفيني فينيل ثالثيميثيل(- -)فينيل1] من المحلول لمزج مول( يضاف م8.40 جم, 2.79

-37,805, 2007 مركبة )اتصاالت -يل[ميثانول4- -تيرازول1.2.3اتش-1 حرارة درجة مل( عند50 )DCM مول( في م5.60 جمو1.06( )812

5

10

15

خليط ساعة(. يتبخر18 )تقريبا الليل طوال يمزج الناتج الخليط و الغرفة علي كروماتوجرافي بوميض ينقي الباقي و مقلل ضغط تحت التفاعل إلي2/98 منEtOAc/ DCM عمود جم100سناب- )بيوتاجي جيل سيليكابيضاء. صلبة مادة جم( مثل1.27 )D76 العنوان مكون ( لتعطي5/95UPLC-حمض( QC - POSدرجة :) دقيقة, قمة0.63= الغرفة حرارة

.253 و251 يطلبC10H10BrN3(. M+1 )252مالحظة: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 4.58 (s, 2 H) 5.55 (s, 2 H) 7.30 - 7.34 (m, 2 H)

7.38 - 7.46 (m, 3 H) 7.51 (s, 1 H).(D77) -تيرازول1.2.3اتش-1-ميثيل-D77 : 4 وصف

م0.167 مجم, 255)جاف( ) كربون علي % باالدنيوم10 من راسب-1ميثيل(- -)برومو4 من المزج محلول إلي مل( يضاف2 )EtOH مول( في

و نيتروجين مجم( تحت700 )D76 -تيرازول1.2.3اتش-1ميثيل(- )فينيل الليل طوال الهيدروجين غاز من جوي غالف تحت يمزج الناتج الخليط ب تغسل سيليت من سدادة خالل التفاعل خليط ساعة(. يرشح20 )تقريباMeOHباقي من مجم500 تقريبا ليعطي مقلل ضغط تحت المرشح . يتبخر العنوان مكون جم( لتعطي10 )SCX بخرطوشة تنقي التي الصلبة المادة

D77( 223مثل )لون. بال سائل مجمUPLCحمض( -QC – POS 50 -800:) C3H5N3(. M+1 )84مالحظة: دقيقة, قمة0.29= الغرفة حرارة درجة

.83 يطلب1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 2.42 (s, 3 H) 7.53 (s, 1 H).

5

10

15

20

-2-يل(-2-تيرازول-1.2.3اتش-2-ميثيل-4-)3-ميثيل-6 : ميثيلD78 وصف(D78) كربوكسيليك بيردين

DMF( 1.5يضاف )بيردين2-ميثيل-6-ايدو-3- ميثيل من لخليط مل- ( )D77) -تيرازول1.2.3اتش-1-ميثيل-4 مجم(, 200 )(D44) كربوكسيليك

) اميني -سيكلوهكسان1.2ميثيل- ار(-ن,ن’-ثنائي2ار, 1) مجم(, 120 سلفونات ميثان فلورو ( ثالثيI) مول(, نحاس م0.036 مجم, 5.13 470) سيسوم كربونات مول( و م0.036 مجم, 18.17) معقد بنزيني خالل الخليط عن الغاز ملولب. يفصل دورق قمة مول( في م1.444مجم,

ساعات.5 لمدة °س120 إلي بالرج يسخن و فراغ/نيتروجين دورات3 ماء/ في الباقي مقلل. يذاب ضغط تحت لتجفيف يتبخر التفاعل خليطMeOH( 1: 1, 3و )إلي حمض إلي يحول مل pH = 21 محلول بإضافةM

HClب الباقي يسحق ثم مقل ضغط تحت للتجفيف يتبخر الناتج . الخليط DCM/MeOH( 3: 1, 5يرشح .)من بأكثر بالغسل الخليط مل DCM/MeOH(

في2M) دياازوميثان – محلولTMS ب يعالج مل(. المرشح5 ,1 :3 حمض. يتبخر إلي استر إلي التحويل مول( ألعادة م8 مل, 4هكسان,

علي كروماتوجرافي بوميض الباقي ينقي و مقلل ضغط تحت التفاعل خليط منEtOAc/Cyجيل, سيليكا عمود جم25سناب- )بيوتاجي جيل سيليكا مادة مجم( مثل121 )D78 العنوان مكون ( ليعطي50/50 إلي20/80

دقيقة,0.59= الغرفة حرارة (: درجةQC - POS )حمض-UPLCلون بال صلبة.232 يطلب C11H12N4O2(. M+1 )233مالحظة: قمة

5

10

15

20

1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 8.15 (d, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 3.92 (s,

3 H), 2.66 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H). -حمض2-يل(-2-تيرازول-1.2.3اتش-2-ميثيل-4-)3-ميثيل-D79: 6 وصف(D79) كربوكسيليك بيردين

-2-يل(-2-تيرازول-1.2.3اتش-2-ميثيل-4-)3-ميثيل-6 ميثيل من محلول مجم,18.56) ليثيوم هيروكسيد مجم( وD78( )120) كربوكسيليك بيردين ساعة. يمزج2 لمدة مل( يمزج4.5, 1: 2) / ماءTHF مول( في م0.775 في الباقي مقلل, يؤخذ ضغط تحت يتبخر ثم أخري ساعة2 لمدة الخليط

علي الخليط . يحمل1M HCl بمحلولpH = 2 إليpH يضبط مل( و3) الماء (.MeOH ثم من و بماء جم, مخفف10) جمC18 5 سابق عمود– شرط )D79 العنوان مكون ليعطي مقلل ضغط تحت متبخرة كانت المثانول أجزاء (: درجةQC – POS 50 - 800 )حمض-UPLCبيضاء. صلبة مادة مجم( مثل109

C10H10N4O2(. M+1 )219مالحظة: دقيقة, قمة0.59= الغرفة حرارة

.218 يطلب1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 8.00 (d, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 2.71 (s,

3 H), 2.43 (s, 3 H).(D80) كربونيترال -بيرديم2-بيردنيل(-4-ميثيل-2-)3-ميثيل-6: 80 وصف

5

10

15

Pd(Ph3P)4( 37.7 ,كان م0.033 مجم )ميثيل2-كلورو-4 إلي مضاف مول- -1.3.2- ميثيل -ثنائي5.5-)3مول(, م0.913مجم, 117) بيردين

مجمD67( 150,) كربونيترال -بيرديم2-ميثيل-6-يل(-2ديوكسابروالن- مجم,198) سيسوم فلوريد مول( و م0.117, 22.35) ( يودI) نحاس

الغرفة. حرارة درجة مل( عند3) -ديوكسان1.4 مول( في م1.304 باختصار يتجانس و الفراغ/ النيتروجين دورات خالل الغاز الخليط يفصل ساعة. يبرد1 لمدة برج °س65 إلي مسخن كان حيث التفاعل خليط

مقلل. ضغط تحت يتبخر العضوي . الطورEtOAc ب بغسيل يرشح و الخليط) , يجففNaHCO3 بمحلول يغسل مل( و30 )EtOAc في يؤخذ الباقي

Na2SO4بوميض مرتين الباقي هذا مقلل. ينقي ضغط تحت يتبخر ( و EtOAc/Cyعمود, جم25سناب- )بيوتاجي جيل سيليكا علي كروماتوجرافي

(Et2O عمود, ايزوكرتيك جم25 سناب بيوتاجي ثم100/0 إلي50 :50 أيضا المادة هذه النقي. تنقي العنوان مكون األكثر علي مجم85 ليعطي

مجمD80( 59) العنوان مكون ليعطيEtOAc/Cy من بللورة إلي بالتحويلصفراء. صلبة مادة مثل

UPLC-حمض( QC – POS 50 - 800درجة :) دقيقة, قمة0.53= الغرفة حرارة .210 تتطلبC12H10N4(. M+1 )211مالحظة:


H) 8.24 (d, 1 H) 8.85 (d, 1 H). كربوكسيليك بيردين -حمض2-بيردنيل(-4-ميثيل-2-)3-ميثيل-D81: 6 وصف

(D81)

5

10

15

20

NaOH( 39.3 ,في م0.982 مجم )من لمعلق مل( يضاف1) الماء مول مجم(D80( )59) كربونيترال -بيرديم2-بيردنيل(-4-ميثيل-2-)3-ميثيل-6

ساعة, ثم1 لمدة °س100 إلي الناتج الخليط يسخن مل( و1.5 )Et2O في و مول( يضاف م0.25 مجم, 10 )NaOH الليل. أيضا طوال °س60 عند التفاعل خليط ساعات. يتبخر4 لمدة °س100 عند التفاعل خليط يرج

ملEtOH( 0.5,) مل( و1.5) الماء في الباقي يؤخذ , ثم مقلل ضغط تحت °س100 إلي يسخن و الخليط مول( يضاف م0.25 مجم, 10 )NaOH أيضا

في الباقي مقلل, يؤخذ ضغط تحت الخليط يتبخر ساعاتز3 لمدة بالرج C18 . خرطوشة2M HCl بمحلولpH = 2 حمض إلي يحول مل( و2) الماء

(. أجزاءMeOH ب ثم و بالماء , يخفف بالماء ثم وMeOH ب سابق )شرطMeOHالعنوان مكون لتعطي مقلل ضغط تحت تتبخر D81 ( 64مثل.)جم حرارة (: درجةQC - POS )رئيسي-UPLCاألبيض. إلي مائلة صلبة مادة

1] .C12H11N3O2(+M-CO2]) 168مالحظة: دقيقة, قمة0.33= الغرفة

.229 تتطلب1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 2.73 (s, 3 H) 2.82 (s, 3 H) 7.34 (d, 1 H) 7.56 (d, 1

H) 7.89 (d, 1 H) 8.72 (d, 1 H).(D82) ’-كربونيترال2- بيردين ’-ثنائي2,3- ميثيل ’-ثنائيD82: 6.6 وصف

Pd(Ph3P)4( 37.7 ,يضاف م0.033 مجم )6-برومو-2 إلي الخليط مول- –1.3.2ميثيل- –ثنائي5.5-)3مول(, م0.913 مجم, 157) بيردين ميثيل

(I(, نحاس)D67) كاربونيترال -بيردين2-ميثيل-6-يل(-2برونان- ديواوكسا

5

10

15

20

م1.304مجم, 198) سيسوم فلوريد مول( و م0.117, 22.35) يود الخليط الغرفة. يفصل حرارة درجة مل( عند3) -ديوكسان1.4 مول( في

التفاعل خليط باختصار يتجانس و الفراغ/ النيتروجين دورات خالل الغاز يرشح و الخليط ساعة. يبرد1 لمدة برج °س65 إلي مسخن كان حيث

في يؤخذ مقلل. الباقي ضغط تحت يتبخر العضوي . الطورEtOAc ب بغسيلEtOAc( 30و )بمحلول يغسل مل NaHCO3يجفف , (Na2SO4و ) تحت يتبخر جيل سيليكا علي كروماتوجرافي بوميض الباقي هذا مقلل. ينقي ضغط

مكون ( ليعطي50/50 إليEtOAc/Cy 30/70عمود, جم25سناب- )بيوتاجيشاحبة. صفراء صلبة مادة مجم( مثل62 )D82 العنوان

UPLC-حمض( QC – POS 50 - 800درجة :) دقيقة, قمة0.60= الغرفة حرارة .209 يطلبC13H11N3 (.M+1 )210مالحظة:


H) 7.69 (d, 1 H) 7.77 (t, 1 H) 8.14 (d, 1 H). بيردينيل -حمض2-بيردنيل(-4-ميثيل-2-)3-ميثيل-D83: 6 وصف

(83D) كربوكسيليك

NaOH( 46.6 ,في م1.166 مجم )معلق إلي مل( يضاف1) الماء مول مجم(D82( )61) ’-كربونيترال2- بيردين ’-ثنائي2,3- ميثيل ’-ثنائي6.6 من ساعات.6 لمدة °س100 إلي الناتج الخليط يسخن مل( و1.5 )EtOH في

إلي يحول مل( و2) الماء في الباقي مقلل, يؤخذ ضغط تحت الخليط يتبخر وMeOH ب سابق )شرطC18 . . خرطوشةM HCl 2 بمحلولpH = 2 حمض

5

10

15

20

ضغط تحت تتبخرMeOH (. أجزاءMeOH ب ثم و بالماء , يخفف بالماء ثمشاحب. أصفر صلبة مادة جم(.مثل66 ) D83 العنوان مكون لتعطي مقللUPLC-حمض( QC - POSدرجة :) دقيقة, قمة0.33= الغرفة حرارة

.[1(+M-CO2]) 185مالحظة: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 2.65 (s, 3 H) 2.71 (s, 3 H) 7.24 (d, 1 H) 7.34 (d, 1

H) 7.50 (d, 1 H) 7.71 (t, 1 H) 7.89 (d, 1 H). بيردينيل -حمض2-بيردنيل(-4-ميثيل-2-)3-ميثيل-6 : ميثيلD84 وصف

(84D) كربوكسيليك

DMF( 1.5يضاف )بيردين2-ميثيل-6-ايدو-3- ميثيل من لخليط مل- 45.0) -تيرازول1.2.4اتش-1-ميثيل-3 مجم(, 100 )(D44) كربوكسيليك

-سيكلوهكسان1.2ميثيل- ار(-ن,ن’-ثنائي2ار, 1مول(, ) م0.541مجم, ميثان فلورو ( ثالثيI) مول(, نحاس م0.072 مجم, 10.27) اميني

) سيسوم كربونات مول( و م0.018 مجم, 9.08) معقد بنزيني سلفونات عن الغاز ملولب. يفصل دورق قمة مول( في م0.722 مجم, 235

لمدة °س120 إلي بالرج يسخن و فراغ/نيتروجين دورات3 خالل الخليط الباقي مقلل. يذاب ضغط تحت لتجفيف يتبخر التفاعل دقيقة. خليط90 بإضافةpH = 2 إلي حمض إلي يحول مل( و1: 1, 3 )MeOHماء/ في

يسحق ثم مقل ضغط تحت للتجفيف يتبخر الناتج . الخليطM HCl 2 محلول من بأكثر بالغسل الخليط مل(. يرشح3: 1, 5 )DCM/MeOH ب الباقي

DCM/MeOH( 3: 1, 5المرشح .)سيليل ميثيل ثالثي بمحلول يعالج مل

5

10

15

20

استر إلي التحويل مول( ألعادة م4 مل, 2هكسان, في2M) دياازوميثان بوميض الباقي ينقي و مقلل ضغط تحت التفاعل خليط حمض. يتبخر إلي

في أعمدة جم10× 2سناب- )بيوتاجي جيل سيليكا علي كروماتوجرافي )D84 العنوان مكون ( ليعطي100/0 إلي50/50 منEtOAc/Cyتسلسل,

: درجة -(QC-POS )حمض-فينالUPLCلون. بال صلبة مادة مجم( مثل48 C11H12N4O2 (.M+1 )233مالحظة: دقيقة, قمة0.45= الغرفة حرارة

.232 يطلب1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 2.52 (s, 3 H) 2.73 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 7.47 (d, 1

H) 7.81 (d, 1 H) 8.32 (s, 1 H). -حمض2-يل(-1-تيرازول-1.2.4اتش-1-ميثيل-3-)3-ميثيل-D85: 6 وصف(D85) كربوكسيليك بيردين

بيردينيل -حمض2-بيردنيل(-4-ميثيل-2-)3-ميثيل-6 ميثيل من محلول 0.310 مجم, 7.42) ليثيوم هيدروكسيد مجم( و84D( )84) كربوكسيليك

يتبخر ساعةز1 لمدة يمزج مل( و4.5, 1: 2) / ماءTHF مول( في م إليpH يضبط مل( و2) ماء في الباقي يؤخذ و مقلل ضغط تحت الخليطpH = 21 من بمحلولM HClعمود علي الخليط . يحمل C185) سابق شرط

مقلل ضغط تحت تتبخر المثانول (. أجزاءMeOH ثم و بماء جم, مخففبيضاء. صلبة مادة مجم( مثل45 )D85 العنوان مكون لتعطي

UPLC-حمض( QC - GENدرجة :) دقيقة, قمة0.34= الغرفة حرارة 218 يطلب1]. C10H10N4O2(+M-CO2]) 175مالحظة:

5

10

15

20


H) 8.60 (s, 1 H).(D86) كربونيترال -بيردين2-ميثيل-6-بيردميدين(-2-فلورو-5-)D86: 3 وصف

-بيردين2-يل(-2- - ديواوكسابروالن1.3.2ميثيل- – ثنائي5.5-)3 مجم,150) بيردميدين -فلورو5-برومو-2 مجمD67( 130 ) كاربونيترال

(I) مول( نحاس م1.130 مجم, 172) سيسوم مول(, فلوريد م0.678 م0.028 مجم, Pd(Ph3P)4( 32.6مول(, م0.095 مجم, 18.19) يود

1.5 لمدة °س65 عند يمزج مل( و2.25) ديوكسان1.4 في مول( يعلق مل( و20 )EtOAc ب سيليت, يرفع لوح خالل يرشح الوقت هذا ساعة. بعد

التي غامقة صلبة شبه مادة ليعطي ضغط تحت يتبخر العضوي المحلول يخفف جمKP – Sil 25خرطوشة سناب جيل سيليكا بكروماتوجرافي تنقي

مكون تعطي المتبخر و المجمعة ( األجزاء30: 70 إليCy/EtOAc 100: 0 بمجم(.65) األصفر إلي مائلة صلبة مادة تشبةD86 العنوان

UPLC-رئيسي( QC - GENدرجة :) دقيقة, قمة0.64= الغرفة حرارة .214 يطلبC11H7FN4 (M+1 )215مالحظة:

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.62 (s, 3 H) 7.76 (d, 1 H) 8.57 (d, 1 H) 9.14

(s, 2 H). بيردين -حمض2-ميثيل-6-بيردميدين(-2-فلورو-5-)D87: 3 وصف


5

10

15

20

مجم(D86( )63) كربونيترال -بيردين2-ميثيل-6-بيردميدين(-2-فلورو-5-)3 °س100 عند يمزج مول( و م18.00 مل, 3) الماء فيM HCl 6 في يذاب علي نحصل و مقلل ضغط تحت المذيب ساعة. ينفصل3.5 لمدة

جم(,C18, 20) العكسي الطور خرطوشة علي تشحن البنية المادةالصلبة تتبخر العضوية مل(. األجزاء50 )MeOH ب تخفف مل( و225) بماء تغسل ملEt2O( 1) ب يسحق مجم( الذي55) أصفر زيت لتعطي الفراغ تحت

UPLC مجمD87( 43 .) العنوان مكون تسحق الصفراء الصلبة والمادة

)232مالحظة: دقيقة, قمة0.36= الغرفة حرارة (: درجةIPQC )حمضM-1 .)C11H8FN3O2233 يتطلب


(s, 2 H) 13.16 (br. s., 1 H)

-بيردين2-بيرميدنيل[-2ميثيل(- فلورو -)ثالثي5-]3-ميثيل-D88: 6 وصف(.D88) كربونيترال

-بيردين2-ميثيل-6-يل(-2برونان- –ديواوكسا1.3.2ميثيل- –ثنائي5.5-)3) فلوروميثيل(بيردميدين -)ثالثي5-كلورو-2 مجم( D67( )130) كاربونيترال

مول( م1.130 مجم, 172) سيسوم مول( , فلوريد م0.678 مجم, 124

5

10

15

مجم,Pd(Ph3P)4( 32.6مول(, م0.095 مجم, 18.19) ( يودI) نحاس °س65 عند يمزج مل( و2.25) ديوكسان1.4 في مول( يعلق م0.028

ب سيليت, يرفع لوح خالل التفاعل يرشح الوقت هذا ساعة. بعد1 لمدةEtOAc( 20و )زيت ليعطي ضغط تحت يتبخر العضوي المحلول مل

KPخرطوشة سناب جيل سيليكا بكروماتوجرافي ينقي الذي غامق برتقالي

– Sil 25ب يخفف جم Cy/EtOAc 100% Cy20: 80 إليCy/EtOAcلتعطي ) مجم(.63) األصفر إلي مائلة صلبة مادة تشبةD88 العنوان مكونUPLC-رئيسي( QC - GENدرجة :) دقيقة, قمة0.76= الغرفة حرارة

(M+1 )264مالحظة: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.64 (s, 3 H) 7.82 (d, 1 H) 8.67 (d, 1 H) 9.52

(s, 2 H). C12H7F3N4(, M+1 )265 قمة دقيقة, تالحظ0.79= الغرفة حرارة درجة

.264يطلب1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.64 (s, 3 H) 7.82 (d, 1 H) 8.67 (d, 1 H) 9.52

(s, 2 H). -بيريدين2-بيريمدنيل[-2فلوروميثيل(- -)ثالثي5-]3-ميثيل-89D: 6 وصف(D89) كربوكسيليك حمض

)D88 -بيريدينتريل2-بيريمدنيل[-2فلوروميثيل(- -)ثالثي5-]3-ميثيل-6 عند ويقلب مول( ماء م18مل, 3) في6M HCL في مجم( يذاب63

5

10

15

20

الصلبة والمادة أقل ضغط تحت المذيب ساعة. يزال1.5 لمدة °س100 جم, يغسلC18( 20 عكسي طور لفيفة علي تشحن عليها يحصل التي البني مجم( مادة32 مثل)D89 العنوان مركب ( ليعطيMeOHب ويخفف بماء

دقيقة,0.57= الغرفة حرارة (: درجةIPQC )حمضUPLCصفراء. صلبة.283 تطلب282, C12H8F3N3O2( M-1) تالحظ قمة


(s, 2 H) 13.20 (br. s., 1 H)

( D90) كاربونيتريل - بيريدين2-)بيريدانيل(-3-])3-ميثيل-90D: 6 وصف

-6-يل(-2اوكسابورينان- -ثنائي2, 3, 1-ديميثيل-5, 5-)3مجم( 150)-3مول( م0.652مجم, 74.7, )D67 كربونيتريل -بيريدن2ميثيل-

سيزيوم, ) مول( فلورايد م1.304مجم, 198كلوروبيريدزين, ) م0.033مجم, 37.7( ايوديد, )I) مول( نحاس م0.110مجم, 20.98

لمدة °س65 عند ويقلب اوكسان -دي4, 1مل( 2.6) في مول( يعلق سيليت, يغسل قضيب خالل التفاعل مزيج يرشح الوقت هذا ساعة. بعد1.5 زيت ليعطي أقل ضغط تحت العضوي المحلول ويتبخرEtOACمل( 20ب)

EtOAC/cy: 100% ب , يخففSNAP KP-Sil لفيفة جم25) ب ينقي حيث أسود

cy20/80 إلي( cy/EtOACأجزاء .) مجم( مركب61) تعطي ومتبخرة مجمعة حرارة أساسي(: درجةGEN-QC )UPLCصفراء. صلبة كمادةD90 العنوان

.196 يطلبC11H8N4(, M+1 )197 تالحظ دقيقة, قمة0.47الغرفة=

5

10

15

20

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.64 (s, 3 H) 7.80 (d, 1 H) 7.94 (dd, 1 H) 8.22

(dd, 1 H) 8.32 (d, 1 H) 9.38 (dd, 1 H).) كربوكسيليك بيريدين -حمض2-)بيريدانيل(-3-])3-ميثيل-91D: 6 وصف

D91)

تضافNaOHمول( م2.176مجم, 87لولبي, ) غطاء ذات قارولة مل20في D90 كربونتريل -بيريدين2-بيريدازتيل(-3-)3-ميثيل-6مجم( 61ل) لتعليق

لمدة °س100 عند المزيج ويقلب مل( ماء6 و)EtOHمل( 7) في مل( ماء4) في الباقي أقل. يذاب ضغط عند المذيب ساعة. يزال1.5

لطبقةPH الفصل, يضبط . بعدEt2Oمل( 3×3ب) المحلول هذا ويغسل جم, يغسل25) علي يشحن المحلول . هذاHCL 6M بPH=4 لحوالي مائية المرغوب المركب يحفظ . الC18 عكسي طور ( لفيفةMeOH ب وثم بماء

أقل. ضغط تحت يتبخر الماء, حيث أجزاء بأمالح, في ويستعاد, معا بلفيفة مل(1.2و) مل( ماء4) في تذاب عليها يحصل التي الصفراء الصلبة المادة

1M HCLب محلول مائي, يعطي PHعلي المحلول هذا . يشحن2و1 بين ( طور ( لفيفةMeOH 80/20بماء/ وبنجاح بماء يخفف ثم بماء جم, يغسل25

,D91 العنوان لمركب وينتج عليها يحصل التي بيضاء صلبة . مادةC18 عكسي دقيقة,0.28الغرفة= حرارة درجة (: عندIPQC )حمضUPLCمجم( 42)

.215 تطلب214, C11HgN3O(M-1) تالحظ القمة

5

10

15

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.58 (s, 3 H) 7.55 (d, 1 H) 7.76-7.84 (m, 1 H)

7.94-8.02 (m, 1 H) 8.07 (d, 1 H) 9.18-9.30 (m, 1 H) 13.06 (br. s., 1 H).(.D92) ’-كربونتريل2بيريدين- ’-ثنائي3, 2’-ميثيل-92D: 6 وصف

-ميثيل-6-يل(-2اوكسابورينان- -دي3, 3, 1-ديمثيل-5, 5-)3مجم( 150)-بروموبيريدين, )2مول( م0.652مل, 0.062 )D67 كربونيتريل -بيريدين2

مول( م0.110مجم, 20.98مول( فلورايدسيزيوم, ) م1.304مجم, 198) في يعلقpd(ph3p)4مول( م0.033مجم, I( ,)37.7) نحاس ايوديد هذا ساعة. بعد1لمدة °س65 عند ويقلب اوكسان -دي4, 1مل( 2.25

EtOACمل( 20ب) سيليت, يغسل قضيب خالل التفاعل مزيج يرشح الوقت

ينقي غامق برتقالي زيت ليعطي أقل ضغط تحت العضوي المحلول ويتبخرcy/EtOAC ب , يخففSNAP KP-sil جم25)لفيفة جيل سيليكا بكروماتوغرافي

:100% cy20/80 إلي cy/EtOACصلبة كمادة ومتبخرة مجمعة أجزاء . تعطي أساسيD92(-GNE-QC) العنوان مركب ليكون مجم( ينتج65صفراء, )

UPLC196 تالحظ دقيقة, قمة0.59الغرفة= حرارة :درجة( M+1 ,)C12HgN3

.195 تطلب1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.60 (s, 3 H) 7.51-7.58 (m, 1 H) 7.73 (d, 1 H)

7.86-7.98 (m, 1 H) 7.99-8.09 (m, 1 H) 8.25 (d, 1 H) 8.77 (d, 1 H).( D93كربوكسيليك) ’-حمض2بيريدين- ’-ثنائي3, 2’-ميثيل-93D: 6 وصف

5

10

15

) في يعلقD92 ’-كربونتريل2بيريدين- ’-ثنائي3, 2’-ميثيل-6مجم( 65) NaOHمول( م2.331مجم, 93) مل(, ثم20) دورق . فيEtOHمل( 0.7

ويقلب يغطي المع(, الدورق أصفر يصبح )النظام يضاف مل( ماء0.6) في أقل. يذاب ضغط عند المذيب يزال ساعات5بعد °س100 عند المزيج الفصل, يضبط . بعدEt2O ب يغسل المحلول وهذا مل( ماء4) في المذيب

PHب4 من يقرب لما المائية للطبقةhcl 6mعلي المحلول هذا . يشحن ) (. يستعادMeOH ب وثم بماء يغسل جم25 )C18 عكسي طور لفيفة

أقل(. ضغط تحت تتبخر الماء أجزاء )فيD93 العنوان مجم( مركب66UPLCحمض( IPQCدرجة :) تالحظ دقيقة, قمة0.31الغرفة= حرارة (M-1)

213, C12H10N2O2214 يطلب. .1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.55 (s, 3 H) 7.34 - 7.44 (m, 1 H) 7.47 (d, 1

H) 7.69 (d, 1 H) 7.85 - 7.96 (m, 1 H) 8.04 (d, 1 H) 8.61 (d, 1 H) 12.98 (br. s., 1 H).( D94) كاربونتيريل -بيريدين2-بيبرازنينيل(-2-)3-ميثيل-94D: 6 وصف

-ميثيل-6-يل(-2اوكسابورينان- -دي3, 3, 1-ديمثيل-5, 5-)3مجم( 150)-ايودوبيرازين, )2مول( م0.652مل, 0.064, )D67 كربونيتريل -بيريدين2

مول( م0.110مجم, 20.98سيزيوم, ) مول( فلورايد م1.304مجم, 198) في يعلقpd(ph3p)4مول( م0.033مجم, I( ,)37.7) نحاس ايوديد

5

10

15

هذا ساعة. بعد1 لمدة °س65 عند ويقلب اوكسان -دي4, 1مل( 2.25 EtOACمل( 20ب) سيليت, يغسل قضيب خالل التفاعل مزيج يرشح الوقت

ينقي غامق برتقالي زيت ليعطي أقل ضغط تحت العضوي المحلول ويتبخر :cy/EtOACب , يخففSNAP KP-sil جم25 لفيفة جيل سيليكا بكروماتوغرافي

كمادةD94 العنوان مجم( مركب100) ( ليعطي20/80 إلي100صفر/ من دقيقة,0.53الغرفة= حرارة أساسي(:درجةGEN-QC )UPLCصفراء, صلبة

.196 يطلب197, C11H8N4( M+1) قمة تالحظ1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.62 (s, 3 H) 7.79 (d, 1 H) 8.36 (d, 1 H) 8.80

(d, 2 H) 9.19 (d, 1 H).كربوكسيليك بيريدين -حمض2-بيبرازينيل(-2-)3-ميثيل-95D: 6 وصف

ل) لتعليقNaOHمجم(143) لولبي, يضاف غطاء ذات قارولة مل20في -بيريدين2-بيرازنينيل(-2-)3-ميثيل-6مول( م0.510مجم, 100

عند المزيج ويقلب مل( ماء1 و)EtOHمل( 1.16) فيD94 كربونتيريلفي) الباقي أقل. يذاب ضغط عند المذيب ساعة. يزال1.5 لمدة °س100

المائية الطبقة تتبخرEt2Oمل( 3×3ب) المحلول هذا ويغسل مل( ماء4) في تذاب عليها يحصل التي غامق خضراء الصلبة أقل. المادة ضغط تحت

. هذا2و1 بينPH ب محلول مائي, يعطي1M HCLمل( 2.7و) مل( ماء3 يخفف ثم بماء يغسل جمC18( 25 عكسي طور لفيفة علي يشحن المحلول

عليها يحصل التي بيضاء صلبة (. مادة20/80 /ماءMeOH ب وبتوالي بماء (=درجةIPQC )حمضD95. UPLC العنوان مركب مجم( تكون26) وتنتج

5

10

15

20

يطلب214, C11HgN3O2( M-1) تالحظ دقيقة, قمة0.31الغرفة= حرارة214.


(d, 1 H) 8.67 – 8.72 (m, 1 H) 8.92 – 8.99 (m, 1 H) 13.21 (br. s., 1 H).) كاربونيتريل -بيريدين2-بيريميدنيل(-2-ميثيل-5-)3-ميثيل-6: 96 وصف

D96)

-2-ميثيل-6-يل(-2اوكسابورينان- -دي2, 3, 1-ديمثيل-5, 5-)3جم( 154) نيتروجين تحت اوكسان -دي4, 1مل( 3) يذابD67 كاربونيتريل بيريدين

-ميثيل5-كلورو-2مول( م0.926مجم, 119) مل, ثم8 قارولة في م0.032مج, 37سيزيوم, ) مول( فلورايد م1.343مجم, 204بيريميدين,)

( فيI) نحاس مول( ايوديد م0.116مجم, 22) ويضافpd(ph3p)4مول( تفتت الدورق أسفل علي البيضاء الصلبة الوعاء, المادة يغطي تتابع. ثم

°س65 عند الرمادي الطمي يقلب وثم ثانية30 لمدة عالي صوت بفعل الباقي ويخزن ساعة1 لمدة أقل ضغط عند المذيب يتبخر ساعة1 بعد

وبيكربوناتDCM بين الباقي يجزئ الليل. ثم طول الثالجة في الغامق ب تستخلص مائي واحد األطوار مل(. تفصل30مشبع, )محلول صوديوم

DCMويتبخر صوديوم سلفات علي معا, يجفف يربط العضوي الجزء . كل ببيوتاج ينقي بني/برتقالي الزيتي الباقي علي أقل, يحصل ضغط عند

15L في40: 60ل نقيcy منEtOAC/cyجيل, سيليكا عمود جم25)اسناب

CVالمركب عنوان علي , يحصل D96( 65كمادة )شاحبة. صفراء مجم

5

10

15

20

UPLCحمض( GEN-QCدرجة :) تالحظ: دقيقة, قمة0.59الغرفة= حرارة 211( M+1 ,)C12H10N4210 تطلب.


H) 8.77 (s, 2 H). بيريدين -حمض2-بيريميدنيل(-2-ميثيل-5-)3-ميثيل-6: 97 وصف


)D96 كاربونيتريل —بيريدين2-بيريميدنيل(-2-ميثيل-5-)3-ميثيل-6 مجم,83) مل, ثم20 دورق فيEtOHمل( 0.7) في مجم( يعلق62

المع(, أصفر يصبح النظام يضاف مل( ماء0.6) فيNaOHمول( م2.075 المذيب يزال ساعات5 بعد °س100 عند المزيج ويقلب الدورق يغطيأقل. تحت معظم يحد , لكيEt2O ب المحلول هذا ويغسل مل( ماء4) في الباقي يذاب : بدونHCL 1M ب3 من يقرب لما الماء لمحلولPH يضبط ابتدائي, ثم أميد

األكسدة. خالل يحدث ترسيب غسل )بعد عمود جمC18-25 ميجا فيران رابطة علي الكلي المحلول يحمل

( يحصلCAN مل25ب) مخفف يجمع لماء, المنتج1CVل يقدر بما العمود UPLC( GEN-QCبيضاء. صلبة مجم( كمادة60 )D97العنوان مركب علي

.230( M+1تالحظ: ) دقيقة, قمة0.35الغرفة= حرارة حمض(:درجة

C12H11N3O2229 تطلب.

5

10

15

20

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.33 (s, 3 H) 2.56 (s, 3 H) 7.49 (d, 1 H) 8.36

(d, 1 H) 8.75 (s, 2 H) 13.05 (br. s., 1 H)

) كربونتريل -بيريدين2-ميثيل-6-بيريميدنيل(-2-ديمثيل-6, 4-)3: 98 وصفD98 )

-يل(-2اوكسانبورينان- -دي2, 3, 1-ديمثيل-5, 5-)D67 3مجم( 154) يذاب نيتروجين تحت اوكسان -دي4, 1مل( 3) كاربونتيريل -بيريدين2- -ميثيل6

-ديمثيل6, 4-كلورو-2مول( م0.933مجم, 133) دورق, ثم مل8 في مجم,37سيزيوموم, ) مول( فلورايد م1.343مجم, 204بيريميدين, )

(I) نحاس مول( ايوديد م0.116مجم, 22 و)pd(ph3p)4مول( م0.032 الدورق أسفل علي بيضاء صلبة الدورق, مادة يغطي تتابع. ثم في يضاف 65 عند الرمادي الطمي يقلب وثم دقيقة30 لمدة عالي صوت بفعل تفتت في الغامق الباقي ويخزن أقل ضغط عند المذيب يتبخر ساعة1 بعد °س

)محلول صوديوم وبيكربوناتDCM بين الباقي يجزئ الليل. ثم طول الثالجة الجزء . كلDCM ب يستخلص مائي وواحد األطوار مل(. تفصل30مشبع,

أقل, ضغط عند ويتبخر صوديوم سلفات علي معا, يجفف يربط العضوي سيليكا عمود جمsnap 25) ببيوتاج ينقي بني/برتقالي زيتي باقي علي يحصل مركب عليه ( يحصل2715) في60: 40 إلي نقيcy منEtOAC/cyجيل,

(: درجةGEN-QC )حمضUPLCشاحبة. صفراء كمادة مجمD98 (80 العنوان يطلبC13H12N4(. M+1 )225تالحظ: دقيقة, قمة0.63الغرفة= حرارة224.

5

10

15

20


H) 8.57 (d, 1 H)

بيريدين -حمض2-ميثيل-6-بيريميدنيل(-2-ديمثيل-6, 4-)3: 99 وصف(D99) كربوكسيليك

)D98 كاربونيتريل -بيريدين2-ميثيل-6-بيريميدنيل(-2-ديمثيل-6, 4-)3 م2.45مجم, 98) مل, ثم20قارولة فيEtOHمل( 0.8) في مجم( يعلق78

المع(, الدورق أصفر )يصبح يضاف مل( ماء0.7) فيNaOH ل مول( محلول بعد المذيب يزال ساعات5 °س, بعد100 عند المزيج ويقلب يغطي

المحلول هذا ويغسل مل( ماء4) في الباقي أقل. يذاب ضغط عند ساعات5 يقدر لما ماء لمحلولPH يضبط ابتدائي, ثم أميد معظم يحد , لكيEt2O ب المحلول التحميض. يحمل خالل يحدث ترسيب : بدونHCL 1M بPH=3 ل

يقدر بما العمود غسل )بعد عمود جمC18 25 ميجا فاريان رابطة علي الكلي مركب عليه ( يحصلCAN مل25 ب يخفف المنتج لماء, يجمع1CV في

(: درجةGEN-QC )حمضUPLCبيضاء. صلبة مجم( كمادة67 )D99 العنوان تطلب244. C13H13N3O2(M+1تالحظ: ) دقيقة, قمة0.37الغرفة= حرارة243.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.46 (s, 6 H) 2.55 (s, 3 H) 7.24 (s, 1 H) 7.47

(d, 1 H) 8.37 (d, 1 H) 12.97 (br. s., 1 H)

بيريدين -حمض2-بيريميدنيل(-2-ميثيل-4-)3-ميثيل-6: 100وصف(D100) كربوكسيليك

5

10

15

20

-ميثيل-6-يل(-2اوكسابورينان- -دي2, 3, 1-ديمثيل-5, 5-)3مجم( 154) تحت اوكسان -دي4, 1مل( 3) اب يD67 كاربونيتريل -بيريدين2

-4-كلورو-2مول( م0.937مجم, 120) مل, ثم8 دوورق في نيتروجين مجم,37سيزيوم, ) مول( فلورايد م1.343مجم, 204, ) بيريدين مييثيل

(I) نحاس مول( ايوديد م0.116مجم, 22 و)pd(ph3p)4مول( م0.032 بفعل تفتت الدورق أسفل علي البيضاء الصلبة تتابع. المادة في يضاف °س, بعد70 عند الرمادي الطمي يقلب وثم ثانية30 لمدة عالي صوت

يخزن ثم دقيقة30 لمدة °س70 عند أخري مرة المزيج يقلب ساعة1 , يرشحCANمل( 1ب) المزيج الليل. يخفف طول المجمد في المزيج أقل ضغط عند تبخير العمود. بعد ويحفف عمودSCXجم-10 علي ويحمل

) شاحب بني كزيت الخام الهدف مادة أن يالحظ امونيكال لمحلول جيل, سيليكا عمود جمsnap-25) ببيوتاج المادة هذه مجم(. تنقي123

EtOAC/cy100 إلي20: 80 من %EtOACهدف سيانو مشتق علي ( يحصل ) في تذاب المادة شاحب. هذه برتقالي مجم( زيت103ك) مرغوب

ل مول( محلول م4.69مجم, 187و) مغطي مل8 وعاء فيEtOHمل( 1.2NaOHساعة2 لمدة المزيج واحد. يقلب جزء في يضاف مل( ماء0.8) في

مل(0.5) في الباقي ويؤخذ أقل ضغط عند المذيب °س. يتبخر100 عند يحمل عليه يحصل الذي المحلول . لذلك1M HCL بمحلولPH=2 ويضبط ماء

) ( ليعطيCAN وثم بماء جم, يخفف25) تكيفه قبلC18 عمود علي )حمضUPLCشاحبة. صفراء صلبة كمادةD100 العنوان مجم( مركب85

5

10

15

20

I[QC230تالحظ: دقيقة, قمة0.36الغرفة= حرارة (: درجة( M+1.) C12H11N3O2229 تطلب.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.56 (s, 3 H) 3.32 (s, 3 H) 7.37 (d, 1 H) 7.49

(d, 1 H) 8.37 (d, 1 H) 8.73 (d, 1 H) 13.05 (br. s., 1 H)

(D101) كربوكسيليك -حمض2بيريدين- ’-ثنائي3, 3-ميثيل-6: 101 وصف

-ميثيل-6-يل(-2اوكسابورينان- -دي2, 3, 1-ديمثيل-5, 5-)3مجم( 154) تحت اوكسان -دي4, 1مل( 3) اب يD67 كاربونيتريل -بيريدين2

-3مول( م0.937مجم, 192) مل, ثم8 دوورق في نيتروجين مجم,37سيزيوم, ) مول( فلوايد م1.343مجم, 204ايودوبيريدين, )

) نحاس مول( ايوديد م0.116مجم, 22) ويضافpd(ph3p)4مول( م0.032Iتتابع. ( في

بفعل تفتت الوعاء أسفل علي البيضاء الصلبة الوعاء, المادة يغطي ثم بعد °س65 عند الرمادي الطمي يقلب وثم ثانية30 لمدة عالي صوتي

التفاعل ليدفع دقيقة30 لمدة °س70 عند أخري مرة المزيج يقلب ساعة1 مل(1ب) المزيج الليل. يخفف طول الثالجة في المزيج يخزن ليكمل, ثم

CANجم-10 عمود في ويحمل , يرشحSCXب , )يخفف CANثم MeOHب , NH3 2Mفي MeOHمجم( مادة125ك) الخام الهدف مادة علي ( يحصل

جيل, سييكا عمودsnapجم-25ب) تنقي المادة شاحبة. هذه بني صلبةEtOAC/cyسيانو مشتق علي يحصل ( بيوتاج80: 10 إلي20: 80 من مل(1.2) في تعلق المادة بيضاء. هذه صلبة مجم( مادة100ك) مرغوب

5

10

15

20

EtOHمول( م4.69مجم, 187و) مغطي مل8 وعاء فيNaOHفي ( °س:100 عند ساعة3.5 المزيج واحد. يقلب جزء في يضاف مل( ماء0.6المرغوب. الحمض في الكامل التحويل غالبا

=PH ويضبط مل( ماء0.51ب الباقي ويؤخذ أقل ضغط عن المذيب يتبخر

قبلC18 عمود في يحمل عليه يحصل الذي . المحلول1M HCL بمحلول2 العنوان مجم( مركب81) ( ليعطيACN وثم بماء جم, يخفف25) تكثيفه

D101بيضاء. صلبة كمادةUPLC( GEN-QCدرجة :)الغرفة= حرارة أساسي.214 يطلب215. C12H10N2O2(M+1تالحظ: ) دقيقة, قمة0.33

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.57 (s, 3 H) 7.45 - 7.56 (m, 2 H) 7.78 - 7.90

(m, 2 H) 8.59 (td, 1.64 Hz, 2 H) 13.30 (br. s., 1 H)

-بيريدين2-يل(-1-تريازول-4, 2, 1اتش-1-)3-ميثيل-6- : ميثيل102 وصف(D102) كربوكسيالت

-بيريدين2-مييثييل-6-ايودو-3مجم( 200) لمزيجDMFمل( 1.5) يضاف-تريازول, )4, 2, 1اتش-1مول( م1.444مجم, 100, )D44 كربوكسيالت

-سيكلوهيكثان2, 1( –ن, ن’-ديمثيل-1R, 2Rمول( ) م0.148مجم, 21 فلوروميثان ( ثالثيI) )نحاس مول( ثنائي م0.038مجم, 19) ديامين

سيزيوم مول( كربونات م1.444مجم, 470و) معقد سيولفونات(-بنزين فراغ/نيتروجين دورات3 خالل المزيج غاز يفصل لولبي أعاله وعاء في

عند أخري مرة يقلب المزيج ساعة1 لمدة °س120ل باهتزاز ويسخن في المزيج يخزن يكمل, ثم أن التفاعل ليدفع دقيقة30 لمدة °س120

5

10

15

20

MeOHمل( ماء/2, 1: 1) في الباقي الليل. يذاب/يعلق طول الفريزر

تحت ليجفف الناتج المزيج . يتبخر6M HCL محلول باضافةPH=2 ل ويحمض ب الباقي يرشح الليل. ثم طول الفريزر في الباقي ويخزن أقل ضغط

DCM/MeOH( 3: 1, 10يرشح .)مل(5, 1: 3ب) يغسل المزيج مل DCM/MeOHديازوميثان سيليل ميثيل ثالثي بمحلول يعالج أكثر. المرشح (

2Mاإلضافة هذه الحمض: بعد استرة مول( ليعاد م4مل, 2هيكثانات, في التفاعل مزيج ساعة. يتبخر1.5 لمدة الغرفة حرارة درجة عند المزيج يقلب) خالل ينقي شاحبة( الباقي بني صلبة مادة مجم129و) أقل ضغط تحت (90: 10 إلي20: 80 منACOEtlcyجيل, سيليكا عمود اسناب جم25

)UPLCبيضاء. صلبة كمادةD/02 العنوان مجم( مركب95ك) عليه يحصلGEN-QC219تالحظ: دقيقة, قمة0.44الغرفة= حرارة أساسي(:درجة(

M+1 .)C10M10N4O2218 يطلب.1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm 2.73 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 7.48 (d, 1 H) 7.80 (d, 1

H) 8.13 (s, 1 H) 8.42 (s, 1 H)

بيريدين -حمض2-يل(-1-ترياول-4, 2, 1-)اتش-3-ميثيل-6: 103 وصف(D104) كربوكسيالت

-بيريدين2-يل(-1-تريازول-4, 2, 1–ن- -ميثيل6 مجم( ميثيل94.2)) مغطي, ثم دورق فيMeOHمل( 114) في يذابD102 كربوكسيالت

واحد. ثم جزء في يضاف مل( ماء0.6) فيLiOHمول( م0.668مجم, 16 عند المذيب دقيقة. يتبخر90 لمدة الغرفة حرارة درجة عند المزيج يقلب

5

10

15

20

تؤخذ المادة . هذهLiOH كملح مرغوب هدف حمض علي أقل, يحصل ضغط المحلول يحمل وثم1M HCL بمحلولPH=2 ل ويحمض مل( ماء0.5) في

وثم بماء جم, يخفف25) تكثيفه قبلC18 عمود في عليه يحصل الذي بيضاء. صلبة كمادةD103 العنوان مجم( مركب88) اسيتونيتريل( ليعطي

UPLC( GEN-QCدرجة: )تالحظ= دقيقة, قمة0.44الغرفة= حرارة أساسي219( M+1 .)C9H8N4O2218 تطلب.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.59 (s, 3 H) 7.62 (d, 1 H) 8.07 (d, 1 H) 8.23

(s, 1 H) 8.99 (s, 1 H) 13.50 (br. s., 1 H)

-دي3, 3, 1-تيتراميثيل-5, 5, 4, 4-)4-ميثيل-6: 104 وصف(.D104) كربونيتريل -بيريدين2-يل(-2اوكسابوروالن-

’-ثنائي2, 2-ديميثيل(-1, 1) ’-ثنائي4, 4مول( م0.030مجم, 8.1) THFمل( 3) في [ يذابIr(OMe)(COD)]2 مول م0.015مجم, 10و) بيريدين

,5, 4, 4مول( م2.068مل, 0.3) مغطي, تقل وعاء في نيتروجين تحت تصبح المحلول, حيث في بوروالن اوكسان -دي2, 3, 1-تيتراميثيل-5

-6مول( م1.016مجم, 120) ثانية. يضاف30 خالل أقل أسود أعمق, ثم المزيج معدلة( ويسبح غاز )ثورة واحد جزء في كربونيتريل -بيريدين2ميثيل-

الغرفة. بعد حرارة درجة عند غامق أحمر/بنفسجي محلول أعمق. يقلب الذي التفاعل مزيج يترك النقطة هذه غالبا. عند التحويل يكمل ساعة24

ملح % محلول10 بين يجزئ يوم. ثم48 لمدة الغرفة حرارة درجة عند يزال

5

10

15

20

وكلDCM ب الماء طبقة , تستخلصDCMمل( 10 و)KH2PO4مل( 15ل) أقل, ضغط عند وتتبخرNa2SO4 علي معا, تجفف تربط العضوية األجزاء خام. بورونات عنوان لزج( مركب برتقالي مجم, زيت235) علي يحصل

تسبب اإلضافة : هذهcyمل( 7ب) , تتبعEt2Oمل( 1) يضاف المادة لهذه أقل ضغط عند السائل يتبخر خفيفة, ترشح. ثم برتقالية صلبة مادة تكوين لزجة صلبة مادةD104 خام عنوان مجم( مركب224) دفعة علي يحصل

دقيقة, قمة0.43الغرفة= حرارة أساسي(: درجةGEN-QC )UPLC برتقالية.244 يطلبC13H17BN2O2(. M+1 )245تالحظ:

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.32 (s, 12 H) 2.56 (s, 3 H) 7.78 (s, 1 H) 7.86

(s, 1 H)

) كربوكسيليك بيريدين -حمض2-بيريميدنيل(-2-)4-ميثيل-105D: 6 وصفD105 )

-دي2, 3, 1-تيتراميثيل-5, 5, 4, 4-)4-ميثيل-6مجم( 221) -دي4, 1مل( 5) يذابD104 كاربونيتريل -بيريدين2-يل(-2اوكسابوروالن-

-2مول( م1.086مجم, 173) مل, ثم8 وعاء في نيتروجين تحت اوكسانمجم,60سيزيوم, ) مول( فلورايد م1.811مجم, 275بروموبيريميدين, )

I) نحاس مول( ايوديد م0.131مجم, 25) ويضافpd(ph3p)4مول( م0.052 المزيج يقلب ساعات3°س. بعد65 عند ويقلب الوعاء يغطي تتابع. ثم ( في, )pd(ph3p)4مول( م0.069مجم, 80) ساعة19 لمدة °س80 عند

مجم,200) ويضاف بيريميدين -برومو2مول( م0.629مجم, 100

5

10

15

20

ساعة, يبرد19 لمدة °س100 عند يقلب للمزيجK2CO3مول( م1.447 مل(30مل( ماء( و)30) بين المزيج الغرفة. يجزئ حرارة لدرجة المزيج

Et2Oب العضوي الطور . يستخلص Et2Oمعا, تربط العضوية األجزاء , كل أقل, ضغط عند ويتبخر , يرشحNa2SO4 علي ملحي, يجفف بمحلول تغسل هذه تنقي برتقالي مجم( زيت366ك) خام سيانوهدف مشتق علي يحصل ل نقي هيكسان سيكلو جيل, من سيليكا عمود جم50 ب)اسناب المادة) مرغوب وسيط علي ( بيوتاج-يحصلACOEt 50: 50هيكسان/ سيكلو مل(0.7) في تذاب المادة هذه شاحبة. كل صفراء صلبة مجم( مادة56.5EtOHل مول( محلول م0.875مجم, 35) مغطي, ثم مل8وعاء في NaOH

°س100 عند الناتج المزيج ويقلب واحد جزء في يضاف مل( ماء0.3) في ويجفف أقل ضغط عند المذيب يتبخر التفاعل غالبا يكمل ساعات3بعد

الحمض علي ساعات, يحصل3 لمدة °س45 عند ضغط تحت الباقي) في المادة هذه . تؤخذNaOHل زيادة يحتوي صوديوم, لكن كملح المرغوب

الذي المحلول . يحمل1M HCL بمحلولPH=2 ويضبط مل( ماء0.5 (CAN وثم بماء جم, يخفف25) تكثيفه قبلC18 عمود علي عليه يحصل )حمضUPLCبيضاء. صلبة كمادةD105 العنوان مجم( مركب61) ليعطي

IPQC216قمة: دقيقة, تالحظ0.39الغرفة= حرارة (: درجة( M+1.) C11H9N3O2215 تطلب.

(D106) كربوكسيليك بيريدين -حمض2-بيرديمنيل106D: 3(-2=) وصفN

N

N

COOH

5

10

15

20

في يذاب ستانانيل( بيريديمين بيوتيل -)ثالثي2مول( م1.206مجم, 445)-2-برومو-3مول( م1.093مجم, 200اوكسان. ل) -دي4, 1مل( 2)

-دي4, 1مل( 2) في مذاب يضاف مقلب محلول كاربونيتريل بيريدين.pd(ph3p)4مول( م108مجم, 125ب) اوكسان, يتبع

المذيب . يزال0.60 لمدة °س160 عند ميكروويف بإشعاع المزيج يسخن مل(30و) مل( ماء30) بين الغامق البني الباقي ويجزئ أقل ضغط عند

Et2Oب العضوي الطور . يستخلص Et2Oمعا, العضوية األجزاء كل , تربط مجم(719) علي أقل, يحصل ضغط عند وتتبخر , ترشحNa2SO4 علي تجفف

جيل, سيليكا عمود جم50ب)سناب- المادة هذه رمادية. تنقي صلبة مادة ألجزاء أقل ضغط عند تبخير ( بيوتاج. بعدACOEt/cy 50: 50 ل نقيcy من

صلبة مجم( مادة114.7ك) مرغوب سيانو مشتق عليها يحصل نقية مجمعةو) مغطي وعاء مل8 فيEtOHمل( 2) في تذاب المادة بيضاء. هذه

واحد. يقلب جزء في يضاف مل( ماء1) فيNaOHمول( م1.975مجم, 79 الميد بنفسجي % فوق14°س. 100 عند ساعات5 لمدة الناتج المزيج جديد.NaOHمول( م0.275مجم, 11) يضاف موجود. لذلك يزال ال ابتدائي

تحت المذيب °س. يتبخر100 عند أخري ساعة2 لمدة الناتج المزيج يقلب المادة هذه صوديوم. تؤخذ كملح المرغوب الحمض علي أقل, يحصل ضغط

يحصل الذي . المحلول1M HCL بمحلولPH=2 ويضبط مل( ماء0.5) في (CAN وثم بماء جم, يخفف25) تكثيفه قبلC18 عمود في يحمل عليه

-UPLC( GENبيضاء. صلبة كمادةD106 العنوان مجم( مركب116) ليعطي

QC2الغرفة حرارة ودرجة دقيقة0.17=1الغرفة حرارة أساسي(: درجة=.201 تطلبC10H7N3O2(. M+1)202تالحظ: دقيقة, قمة0.24

5

10

15

20

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.54 (t, 1 H) 7.67 (dd, 1 H) 8.47 (dd, 1 H)

8.71 (dd, 1 H) 8.94 (d, 2 H) 13.16 (br. s., 1 H).(D107-بيردينيل(بيريميدين)2-ميثيل-5-)2: 107 وصف

هيكثان( ن-بيوتيل . فيM محلول2.5ل مول18.53مل, 7.4ل) محلول -ميثيل5-برومو-2مول( م17.44جم, 3ل) لمحلول نقط يضاف ليثيوم

نيتروجين. هواء تحت °س78- عند الغاز مل( مفصول45) في بيريدين اإلضافة. محلول تكمل ما بعد °س78- عند ساعة0.5 لمدة المزيج يقلب

درجة تحفظ نقط, لذلك يضاف زنك مول( كلورايد م52.32مل, 52.32ل) °س78- عند المحلول ويقلب الترسيب °س. يكون60- أسفل هذه حرارة

فينيل )ثالثي مول( تيتراكس م0.9جم, 1.04) أخري. يضاف ساعة0.5ل -برومو2مول( م12.45جم, 1.98ب) )صفر( يتبع فوسفين( االديون

مزيج يتدفق اإلضافة إكمال الغاز. بعد مفصولTHFمل( 45) في بيريميدين الغرفة, حرارة درجة أسفل التفاعل مزيج ساعات. يبرد8 لمدة التفاعل

يحصل الصلبة . المادةBU-Li ل مسارات ليخمد يضاف لميثانول قليل ومل ساعة, ترشح1 لمدة بماء الصلبة المادة . ترشحTHFب وتغسل ترشح عليها

.DCM ب وتستخلص مشبعة مائية بكربونات ويحمض المائي الجزء وتجمع بدوار المذيت ويزال ترشح وMgSO4 علي العضوية, تجفف األجزاء تجمعصفراء. صلبة جم( كمادة0.862 )D107 العنوان مركب يصل تبخير C10H9N3(. M+1 )171.8الكهربي/+( كتلة/شحنة: الكتلة: )الرسم طيف

.171 تطلب(D108) -بيرنيدنيل(بيريميدين2و- -اوكسيد1-ميثيل-5-)2: 108 وصف

5

10

15

20

مل(100) في يذابD107 -بيريدنيل(بيريميدين2-ميثيل-5-)2جم( 1.096)DCM(م7.70جم, 1.89 و )بنزويك كلوروبيركسي % حمض70-3مول

الغرفة حرارة درجة عند النهائي المزيج صغيرة. يقلب أجزاء في يضاف×2ل) مائي بمحلول التفاعل مزيج التالي, يستخلص الليل. اليوم طول

ويتبخر , يرشحMgSO4 ب ويجفف العضوي الجء مل( بيكربونات. يؤخذ50 تكون صلبة جم( مادة2.911ك) الخام العنوان مركب علي المذيب. يحصل 100صفر/ منACOEt/MeOH )باستخدام جيل سيليكا علي كروماتوغرافية

.D108 العنوان جم( مركب0.436) كمخفف( يصل20/800 إلي C10H9N3O( M+1 )188.2الكهربي/+( كتلة/شحنة: الكتلة: )الرسم طيف

.187 يطلب1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 2.35 (s, 3 H) 7.15 (d, 1H) 7.35 (d, 1H) 7.55 (d,

1H) 8.2 (s, 1H) 8.9 (d, 2H).(D109) كاربونيتريل -بيريميدين2-بيريميدنيل(-2-)6-ميثيل-3: 109 وصف

فيD108 -بيريدنيل( بيريميدين2-اوكسيدو-1-ميثيل-5-)2مجم( 4.6) يذاب سيليل ميثيل مول( ثالثي م9.32مل, 1.17) ويضاف مل( نيتروميثان7.32)

ميثيل ثنائي مول( ن, ن-كلورايد م9.55جم, 1.03ب) يتبع سياميد يتبخر يوم4 الغرفة. بعد حرارة درجة عند النهائي المزيج يقلب كاربامويلز

)باستخدام كروماتوغرافي لعمود يعرض الخام المنتج علي ويحصل المذيب

5

10

15

20

DCM/MeOHجم( مركب0.316مخفف(. ) كمزيج1/99 إلي100صفر/ من أصفر. كزيت عليه يحصلD109 مرغوب العنوان

C11H8N4(. M+1 )197.1( كتلة/شحنة: Tالكهربي/ الكتلة: )الرسم طيف

196 تطلب ملح كربوكسيليك بيريدين -حمض2-بيريميدنيل(-2-)6-ميثيل-110D: 3 وصف

HCL. (D110).

D109 كاربونيتريل -)بيريدين2-بيريميدنيل(-2-)6-ميثيل-3جم( 0.05) يوضع

مل( حمض3ل) مائي لمحلولN6 في وتذاب الغلق محكمة أنبوبة في ساعو. يضاف17 لمدة وتقلب °س110 عند األنبوبة هيدروكلوريك. تسخن

حمض6N مل( محلول32) وأيضا للمزيجD109 مادة جم( باقي0.266_ محكمتين أنبوبتين في تقسم لمحلول كلية أيضا. كمية أكثر هيدروكلوريك التفاعل مزيج الليل. يترك طول °س110 عند المزيج الغلق. يسخن

عالي فرن في ويجفف المذيب األسبوع. يتبخر ساعة( نهاية72ل) ليتفاعل العنوان جم( مركب0.42) علي الليل. يحصل طول °س40عند الضغط

D110شاحنة. صفراء صلبة كمادة 216.2. C11H9N3O2( M+1الكهربي/+( كتلة/شحنة: ) الكتلة: )الرسم طيف

.215 تطلب1H NMR (400 MHz, MeOD) ppm 2.8 (s, 3 H) 7.85 (m, 1H) 8.25 (m, 1H) 8.8 (m,

1H) 9.2 (m, 2H).

5

10

15

20

-بيريميدنيل(-2-)3-ميثيل-3[{-6(-6R, 4S,1R-}]))6-كلورو-2: 111 وصف-يل( ميثيل[امينو{-4[ هيبت-0, 1, 4] -ازابيسيكلو3-بيريدنيل[كربونيل{-2(.D111) كربونيتريل -بيريدين3فلوروميثيل(- -)ثالثي4

-2-بيريميدنيل(-2-)3-ميثيل-3[{-6(-6R, 4S,1Rمجم( ]))50) -يل( ميثيل[امينو{4[ هيبت-0, 1, 4] -ازابيسيكلو3بيريدنيل[كربونيل{-

D25( ,37.3 ,م0.155مجم )فلوروميثيل(- -)ثالثي4كلورو- -ثنائي6, 2مول مل(2) فيDIPEAمول( م0.39مل, 0.054) كربونيتريل, تجمع -بيريدين3

DMSOضغط, تحت المذيب يزال ساعة, ثم2 لمدة °س80 عند ويهيز )بتدرجC18 اسناب عمود جم50 خالل بيوتاجSPI علي ينقي الباقي والخام

وتتعادل تجمع المنتج تحتوي (. أجزاءHCOOH% 0.5ب وماء, يعدلACN ل (MeOH في امونيا2M ب ويخففMeOH ب )يغسلSC× عمود جم2ب

أقل مجم( نقاء30ب) دفعة وثانيD111 العنوان مجم( مركب31) ليعطي انالوجيكس, عمود جم4×2 عمود تخزين بيوتاج, خاللSPI) ينقي أيضا حيث

D111. UPLC العنوان مجم( مركب17) ( ليعطيMeOH وDCM بتدرج يخفف

حرارة ودرجة دقيقة0.93 :1الغرفة حرارة (: درجةGEN-QC-SS )حمض (.M+1 )528قمم: موجودة(, تالحظ )روتاميرات0.95=2الغرفة

C25H21CIF3N7O527 يطلب.) -بيريدنيل{ ميثانول2ايثيل(اوكسي[- -ميثيل1-])3-ميثيل-6: }112 وصف

D112)

5

10

15

20

-بيريدنيول, )3-ميثيل-6ميثيل( - -)هيدروكسي2مول( م10.78جم, 1.5) يذاب ( بروموبروبان21.56مل, 2.040 و)K2CO3مول( م53.9جم, 7.45

الليل, طول الغرفة حرارة درجة عند يقلب المزيج . يتركDMFمل( 15) في . يغسلEtOAC ب ويستخلص لماء مل150 تحتوي منفصلة لمدخنة ينقل

العنوان جم( مركب1.85) ليعطي ويتبخر يجفف وثم بماء العضوي الطورD112الكتلة: )الرسم أخري. طيف تنقية بدون التالية للخطوة يعوض

.181 يطلب182: C10H15NO2(M+1/شحنة: ) الكهربي/+( كتلة1H-NMR (400 MHz, CDCl3) ppm: 7.07 (d, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 4.70 (s, 2 H), 4.46 –

4.56 (m, 2 H), 2.50 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H). بيريدين -حمض2ايثيل(اوكسي[- -ميثيل1-])3-ميثيل-6 :113وصف


-2ايثيل(اوكسي[- -ميثيل1-])3-ميثيل-6مم( }1.85ل) لمحلول مل(38.0) ويضاف مل( اسيتونيتريل50) فيD112 بيريدينيل{ميثانول

حرارة درجة عندTEMPOمول( م1.429جم, 0.223) فوسفات تخزين NaCLO2مول( م51.0جم, 4.62ل) محلول °س35ل تدفئة الغرفة. بعد

في يضافNaC10 ل مول( محلول م40.8مل, 19.39و) مل( ماء10) في) °س, يضاف35 عند ساعات4 لمدة تقليب ساعة. بعد1 خالل الوقت نفس

. يصب1M NaOH ل بإضافةPH=8 ل يضبط ثم التفاعل لمزيج مل( ماء40

5

10

15

20

ثلج-بارد مشبع مائي صوديوم ثيوسلفات مل( محلول100) في المزيج 1M HCL ل بإضافةPH=3 ل يضبطPHدقيقة. 30 لمدة التقليب ويستمر

المتحدة العضوية الطبقات . تغسلDCM ب العضوي الطور ويستخلص جم( مركب1.46) ليصل وتركزNa2SO4 علي ملحي, تجفف بمحلول -196( M+1الكهربي/+( كتلة/شحنة: ) الكتلة: )الرسم . طيفD113 العنوان

C10H13NO3195 يطلب.1H-NMR (400 MHz, DMSO d6) ppm: 12.90 (bs, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H),

4.61 (m, 1 H), 2.39 (s, 3 H), 1.24 (d, 6 H). -بيريدين2سيليل(ايثيل[- ميثيل -])ثالثي3-ميثيل-6: ميثيل-114 وصف

(D114) كربوكسيالت

-2-ميثيل-6-ايودو-3 مجم( ميثيل200) دائرية قاعدته مل10دورق في )ثالثي ثنائي مول( كلورايد م0.123مجم, D44( ,)86) كربوكسيالت بيريدين

و)GUIمول( م0.123مجم, II( ,)23.37) فوسفين( باالديوم فينيل يفصل وثمDMFمل( 2) في يذابDIPEAمول( م2.238لتر, ميللي0.391

سيليل ميثيل مول( ثالثي م0.794مل, 0.111) يضاف المحلول الغاز. لهذا مل( ماء2) يضاف °س23 عند التقليب من دقيقة30 نقط. بعد اسيتلين

(, ترشحNa2SO4) المجمعة العضوية الطبقة , تجففEtOAC ويستخلص علي كروماتوغرافي بعمود ينقي بني زيت يعطي أقل ضغط تحت وتتبخر

10صفر/ منcy/EtOAC 10 CV ب , يخففSNAP KP-sil جم10) سيليكاجيل UPLC بني كزيتD114 العنوان مجم( مركب178) ( ليعطي2/8 إلي

5

10

15

20

القمم= دقيقة, تالحظ0.92= الغرفة حرارة (: درجةGEN-QC )أساس248(M+1-)C13H17NO2Si247 يطلب.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.92 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 3.88 (s, 3 H),

0.10 - 0.34 (m, 9 H).(D115) كربوكسيالت -بيريدين2-ميثيل-6-ايثينيل-3: ميثيل-115 وصف

ميثيل ])ثالثي3- -ميثيل6مجم( ميثيل178) دائرية قاعدته دورق مل25 في THFمل( 4.8) في يذابD114 كربوكسيالت - بيريدين2سيليل( ايثنيل[-

صفر°س. عندTHF , TBAF في1Mمول( م0.935مل, 0.935) ب ويعالج مائيNaHCO3 مل( محلول6) يضاف دقيقة, ثم15 لمدة المزيج يقلب بمحلول العضوي الطور الفصل, يغسل . بعدEtOACمل( 10و) مشبع

NaHCO3ب المجمعة المائية للطبقات خلفي مشبع. استخالص مائي EtOAC

وتتبخر تجفف, ترشحEtOAC, (Na2SO4) بأول معا العضوية الطبقات وتربط بكروماتوغرافي ينقي عليه يحصل الذي األسود أقل. الزيت ضغط تحت

منcy/EtOAC 15CV ب , يخففSNAP KP-sil لفيفة جم10) جيل سيليكا مركب تعطي والمتبخرة المجمعة األجزاء مجم83(. )2/8 إلي1صفر/

صلبة. كمادةD110 العنوانUPLC( GEN-QCدرجة :)تالحظ: دقيقة. قمم0.57الغرفة= حرارة أساسي 176( M+1 .)C10H9NO2175 يطلب.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.96 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 4.55 (s, 1 H),

3.32 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H).

5

10

15

20

- بيريدين2-ايزواوكسازوليل(-5-ميثيل-3-)3-ميثيل-6 :ميثيل116 وصف(.D116) كربوكسيالت

هيدروكسي (-ن-كلورايد1Zمول( ) م0.822مجم, 77ل) محلول مجم( ميثيل60) ويضاف °س لصفر يبرد مل( تولوين2.2) في ايثانيميدويل

مل,0.119ب) يتبعD115 كربوكسيالت -بيريدين2-ميثيل-6-ايثنيل-3 °س. )130 عند ساعة1 لمدة الناتج المزيج . يقلبTFAمول( م0.856

الفصل وبعدNH4CL مشبع مائي مل( محلول5) ويضافEtOACمل( 10) المجمعة العضوية الطبقات . تجففEtOAC ب العضوي الطور يستخلص

Na2SO4تنقي بنية صلبة مادة لتعطي أقل ضغط تحت وتتبخر (, ترشح منcy/EtOAC ب جم, يخففSNAP KP-sil 25) جيل سيليكا بكروماتوغرافي

D116 العنوان مجم( مركب74) تعطي المجمعة (.األجزاء6: 4 إلي1: صفر

الغرفة= حرارة أساسي(: درجةGEN-QC )UPLCبيضاء. صلبة كمادة.232 يطلبC10H9NO2( M+1 )233 قمم دقيقة, تالحظ0.62

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 8.16 (d, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 6.74 (s, 1 H),

3.85 (s, 3 H), 2.56 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H). -بيريدين2-ايزواوكسازوليل(-5-ميثيل-3-)3-ميثيل-6: 117 وصف

(.d117) ليثيوم ملح كربوكسيالت

5

10

15

-2-ايزواوكسازوليل(-5-ميثيل-3-)3-ميثيل-6 مجم( ميثيل74ل) لمحلولو) مل( ماء0.875) ويضافEtOHمل( 3.5) فيd116 كربوسيالت بيريدين

°س. بعد23عند الناتج المزيج ويقلبLiOHمول( م0.414مجم, 9.92) بيضاء صلبة مادة ليعطي أقل ضغط تحت المذابة المواد تزال ساعة6.5 حرارة : درجةUPLC أساسD117( .GEN-QC) العنوان مجم( مركب86

.218 تطلبC11H9N2O3(. M+1 )219قمم: دقيقة. تالحظ0.33الغرفة=1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.90 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.80 (s, 1 H),

2.44 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H). -حمض2-يل(-1-اتش-ايميدازول-3-ميثيل-4-)3-ميثيل-6 :118 وصف

كربوكسيليك بيريدين

,1مول( م0.011مجم, I( ,)2) نحاس مول( ايوديد م0.012مجم, 2.3) مجم,9.8سيزيوم, ) مول( كربونات م0.206مجم, 67نثرولين, ) -فينا10

-6-اورو-3 مجم( ميثيل27.5و) -ميثيل-اتش(-ايميدازول4مول( م0.119 ميكروويف, يضاف وعاء في معا يمزجواD44 كربوكسيالت -بيريدين2ميثيل-

دقيقة. بدون15 لمدة الغرفة حرارة درجة عند المزيج ويقلبDMFمل( 1) لمدة °س100 عند ميكروويف باشعاع المزيج يسخن . ثم تفاعل

ساعة2 لمدة °س100 عند ميكرويف باشعاع المزيج يسخن دقيقة. ثم30 مجم,10( جديد, )I) نحاس مول( ايوديد م0.063مجم, 12أخري. ) مول( كربونات م0.206مجم, 67-فينانثرولين, )10, 1مول( م0.055

اتش-ايميدازول,1-ميثيل-4مول( م0.119مجم, 9.8) سيزيوم, يضاف

5

10

15

20

لمدة °س100 عند ميكروويف باشعاع المزيج ويسخنDMFمل( 1ب) يتبع) ينفذ: يتفاعل تفاعل . ثانيDCMمل( 2ب) المزيج ساعة. يخفف1

,4مول( م0.012مجم, I( ,)2.8) نحاس مول( ايوديد م0.012مجم, 2.3 مول( م0.206مجم, 67-فنانثرولين, )10, 1)ميثلوكسي(- -ثنائي7

و) اتش-ايميدازول1-ميثيل-4مول( م0.119مجم, 9.8سيزيوم, ) كربونات معا يمزجD44 كربوكسيالت -بيريدين2-ميثيل-6-اودو-3 مجم( ميثيل27.5

علي ليحصل هذه التفاعل أمزجة من الثنين المحاليل . تتحدDMFمل(1) في تبخير العمود. بعد ويخففSCجم×5 عمود علي ويحمل يرشح جديد مزيج

برتقالية, تنقي مجم( رغوة45ك) الخام الحمض عليه يحصل أمونيا محلول أقل ضغط عند تبخر معد. بعدHPLC( معدنية عادية ب)تنقية مجم44

كمادةD118 العنوان مجم( مركب14.4) عليه مع\ يحصلHPLC لمحلولالغرفة= حرارة أساسي(: درجةGEN-QC )UPLCبيضاء. صلبة.217 تطلب218 C11H11N3O2( M+1قمم: ) ) تالحظ0.33

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 13.42 (br. s., 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.71 (s, 1

H), 7.44 (d, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.13 (s, 3 H).(D119) اتش-ايميدازول1(-فلورو-5)4: 119 وصف

1.6Mيضاف مول( هيكثان م59.9مل, 37.5) في ليثيوم لبيوتيل محلول اتش-1مول( ن, ن-ديمثيل- م57.1جم, 10ل) مقلب لمحلول نقط

التفاعل °س. يقلب78- عندTHFمل( 60) في -سيولفوناميد1ايميدازول- في)TBDMSCIمول( م57.1جم, 8.60ل) محلول ثم دقيقة20 لمدة

يدفئ أن التفاعل الغرفة. يسمح حرارة درجة عند نقط يضافTHFمل( 30

5

10

15

20

78ل- التفاعل مزيج الليل. يبرد طول ويقلب الغرفة حرارة لدرجة تدريجيا مول( م59.9مل, 37.5) في ليثيوم لبيوتيل محلول1.6M ويضاف °س

م57.1جم, 18ل) محلول يضاف ثم ساعة1 لمدة التفاعل هيكثان. يقلب 78- عند المزيج . يقلبTHFمل(50) في سيولفونيميد مول( ن-فلوروبنزين

لمدة ويقلب الغرفة حرارة لدرجة ليدفئ يسمح ثم ساعة1 لمدة °س لمدة ويقلب1M HCL مل( محلول100ب) التفاعل يخمد أخري. ثم ساعة1×2ب) العضوي الطور يغسل ثم أقل ضغط تحتTHF ساعة. يتبخر1

.HCLمل( 2M, 100ب) يغسلEtOAC كل خلفي , استخالصEtOACمل( 200 صغيرةNaOH بأجزاءPH=9 ل المتحدة الحمضية المائية األطوار تضبط

األطوار . تجففEtOACمل( 200×8ب) العضوي الطور ويستخلص بمحلول الخام الباقي أقل. يعالج ضغط تحت وتتبخرNa2SO4 علي العضوية

1Mل TBAFمول( م30مل, 30) فيTHFلمدة °س60ل ويسخن جم(70) في يحمل نصف وكل اثنين إلي التفاعل مزيج ساعة. يقسم2

لعمودين األساسية األجزاء اللفيفة, تتحد وتخفف التكثيف قبلSCلفيفة× سيليكا علي متدفق بكروماتوغرافي الباقي أقل. ينقي ضغط تحت وتتبخر

%( وثم100 إلي50 منcy فيEtOAC ل بتدرج جم, يخفف340) جيل جم(3.16) ليصل دقيقة15 لمدةEtOAC في منشط نباتي بفحم بعالج

صفراء. صلبة كمادةD119 العنوان مركب(,M+1 )87/شحنة: الكهربي/+( كتلة الكتلة")الرسم طيف

1H NMR (CDCl3): δ 6.56 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 9.55 (t, 1H); 19F NMR (CDCl3): δ

138.0. -حمض2-ميثيل-6-يل(-1اتش-ايميدازول-1-فلورو-4-)120D: 3 وصف

(D120) كربوكسيليك بيريدين

5

10

15

20

اتش-ايميدازول1-فلورو-4مجم( 23.3ل) لمزيجNMPمل( 1.5) يضافD119( 50ميثيل )كربوكسيالت -بيريدين2-ميثيل-6-اودو-3 مجم D44( , -فيناثرولين,10, 1)ميثليوكسي(- - ثنائي7, 4مول( م0.027مجم, 6.5

م9.02مجم, 4.54سيولفونات(, ) فلوروميثان ( ثالثيI) )نحاس ثنائي وعاء في سيزيوم مول( كربونات م0.289مجم, 94و) معقد مول( بنزين

فراغ/نيتروجين. دورات خالل بسرعة المزيج غاز ويفصل فاصل لولبي أعاله التفاعل يترك ساعات3 لمدة °س110ل ويسخن التفاعل مزيج يهتز ثم

SCX جم( لفيفة5) علي تحمل وثم ساعة48لمدة الغرفة حرارة درجة عند

منتج تحتويMeOH أجزاء فيNH3 الUPLC ب اللفيفة تكثيفها. تخفف قبل أخري مناظرة قمة لكن مرغوب منتج بدون لكن ايوديد يفصل جانبي

ليحتويMeOH أجزاء تري يمكنUPLC يوجد. ب المرغوب للمنتج للحمضNMPبعض وأيضا مرغوب استر لمنتج جيدا صغيرة كمية أيضا لكن أساسي

المرغوب. المنتج حمض ,5M) ب الباقي ( ويعالجNMP يزال أقل)ال ضغط تحتMeOH أجزاء تتبخر

ليزيلDCM ب ويغسل مل( ماء10ب) يخفف ثم دقائق5 لمدةKOHمل( 5NMPفي ويحمل أقل ضغط تحت ليغسل يتبخر ثم المائي الطور . يتعادل المنتج حمض بعض ليستعيدMeOH ب ثم بماء يخفف هذاC18 لفيفة

تحت وتتبخرSCX لفيفة منNH3/MeOH بأجزاء األجزاء هذه المرغوب. تتحد يكونA محمول )طور بيوتاج علي كروماتوغرافي يكون الباقي أقل ضغط

اسيتونيتريل يكونB محمول فورميك, طور % حمض0.1ب يؤلف ماء

5

10

15

20

3 لمدةA بطور يخفف12M C18 فورميك. عمود % حمض0.1ب يؤلف للمنتج الحمض تحتوي (. األجزاءA/B% 20صفر- تدرج في ثم عمود أحجام

SCX جم( لفيفة2) علي يحمل ثم أقل ضغط تحت جزئيا يتبخر المرغوب

-فلورو-4. لD120 العنوان مركب مجم( مزيج15) ليعطي تكثيفها قبل مثل تستخدم بيضاء صلبة , كمادةNMP ول متفاعل غير اتش- ايميدازول1

التالي: التفاعل في تنقية بدونUPLCحمض( :70 900 QC POSقمة :) :475تالحظ( M+1 )C23H22F4N6O

.474 تطلب غير اتش-ايميدازول1-فلورو-4 هو دقيقة0.23=1الغرفة حرارة درجة

متفاعلNMP هو دقيقة0.33=2الغرفة حرارة درجة

(.M+1)222= تالحظ قمةD120 منتج هو دقيقة0.36=3الغرفة حرارة درجةC10H8FN3O2221 تطلب.

-2-يل[-1اتش-ايميدازول-1فلوروميثيل(- -ثالثي4-]3-ميثيل-121D: 6 وصف(.D121كربوكسيليك) بيريدين حمض

فلورو-ميثيل -ثالثي4مول( م0.484 و مجم65.8 ل)NMPمل( 1.5) يضاف -بيريدين2-ميثيل-1-)ايدو-3 مجم( ميثيل67اتش-ايميدازول(, )1-

مول( م0.036مجم, 8.72, )1)ميثلوكسي(- -ثنائيD44, 4, 7 كربوكسيالتفلوروميثانسيولفونات(, ) ( ثالثيI) )نحاس -فينانثرولين, ثنائي10

مول( كربونات م387مجم, 126و) معقد مول( بنزين م0.012مجم, 6.09

5

10

15

20

خالل بسرعة المزيج غاز ويفصل بفاصل لولبي أعاله دورق في سيزيوم °س90ل التفاعل مزيج ويسخن يهتز نيتروجين. ثم ضغط دورات ثالث أخري ساعة. كمية2لمدة °س110ل التفاعل مزيج ساعة. يسخن2 لمدة

مجم,6.09سيولفونات(, يضاف) فلوروميثان ( ثالثيI)نحاس) لثنائي ساعة.2 لمدة °س110ل باهتزا المزيج ويسخن معقد مول( بنزين م0.12 كربوكسيالت -بيريدين2-ايودو—ميثيل-3 ميثيل كل يوضحUPLC فحص

-)ثالثي4-]3-ميثيل-6 متوقع منتج لميثيل مسارات فقط يزال ال لكن يتفاعل كربوكسيالت-توضح - بيريدين2-يل[-1اتش-ايميدازول-1فلوروميثيل(-

مناظرة الكتلة فاصل في اإلشارات هذه أن قرب االمتصاص علي قدرة-2-يل[-1اتش-ايميدازول-1فلوروميثيل(- -)ثالثي4-]3-ميثيل-6 لحمض-10, 1)ميثلوكسي(- -ثنائي7, 4ب ايلوت-متحد كربوكسييك بيريدين حمض

يؤكد أفضل فصل توضح أساسية شروط فيUPLC. UPLC ال في فيناثرولين-يل[-1اتش-اميديازول-1فلوروميثيل(- -)ثالثي3-]3-ميثيل-6 حمض تكوين

التفاعل, مزيج ايودينات. يبرد مفصول كمنتج كربوكسيليك بيريدين -حمض2 اللفيفة . تخفف+ENV جم( لفيفة1) في ويحمل مل( ماء15ب) يخفف

كمنتجNMP يحتوي أنهم يشير يغسل للماءUPLC . فحصMeOH ب وثم بماء لUPLC زائد. فحص اتش-ايميدازول1فلوروميثيل- -ثالثي4مفصواليوديناتو

MeOHثالثي4-]3-ميثيل-6 حمض علي يحتوا هم أن يشير يغسل(- كربوكسيليك بيريدين -حمض2-يل[-1اتش-ايميدازول-1فلوروميثيل-

ليعطي أقل ضغط تحت ويتبخر يتحدMeOH الشوائب. غسل لبعض باإلضافة %0.1ب يؤلف ماء يكونA محمول بيوتاج)طور علي ينقي غامق بني باقي

% حمض0.1ب يؤلف اسيتونيتريل يكونB محمول فورميك, طور حمضصفر- تدرج في ثم عمود ألحجامA بطور12M C18 عمود يخفف فورميك

5

10

15

20

50 %A/Bب نقية تكون ال المرغوب للمنتج الحمض تحتوي (. األجزاء UPLC- أيضا ينقي صلب لباقي مجم35 ليعطي أقل ضغط تحت ويتبخروا يتحدوا هم

تكون صلبة لمادة االعتبار في تؤخذ كمية , يالحظLC1 )حمض ليونكس بجزء تحت يتبخر المرغوب المنتج يحتوي (. الجزءDMSO/MeOH في مذابة غير

شاحب, برتقالي لزجاجD121 العنوان مجم( مركب9) ليعطي أقل ضغطUPLC(GEN-QCدرجة :)تالحظ= دقيقة, قمة0.38الغرفة= حرارة أساسي272( M+1 )C11H8F3N3O2يطلب CV1.

-بيريميدين2-يل(-2-ثيازول-3, 1-)2-ميثيل-6 : ميثيل122D وصف(D122) كربوكسيالت

يذاب -ثيازول3, 1استانيل- بيوتيل -ثالثي2مول( م0.182مجم, 68) يذاب-3 ميثيل مقلب مجم( محلول50) اوكسان. ليضاف -دي4, 1مل( 1) في

مول( م0.17مجم, 20ب) , يتبعD44 كربوكسيالت -بيريدين2-ميثيل-6ايودو-pd(ph3p)4

لمدة °س120 عند ميكروويف مفاعل في يسخن ناتج برتقالي محلول ويخففSCجم-×5 عمود علي المزيج الكامل: يحمل دقيقة: التحويل30

بيوتاج خالل ينقي ملون, ثم غير كزيت خام هدف مادة علي العمود. يحصل) علي (. يحصلACOET:cy 75: 25جيل, سيليكا عمود جم10)اسناب

بيضاء. صلبة كمادةD122 العنوان مجم( مركب31.5UPLC( GEN-QCدرجة:)تالحظ: دقيقة, قمة0.60= الغرفة حرارة أساسي 235(M+1 )C11H10N2O2234 يطلب.

5

10

15

20

-بيريدين2-يل(-2-ثيازول-3, 1-)3-ميثيل-6 : ايثيوم123D وصف(D123) كربوكسيالت

-بيريدين2-يل(-2-ثيازول-3, 1-)3-ميثيل-6مجم( 30.2) يذاب مجم,4.7) مغطي, ثم وعاء فيEtOHمل( 0.7) ( فيD123) كربوكسيالت

في يضاف مل( ماء0.3) في ليثيوم لهيدروكسيد مول( محلول م0.196 ويتبخر دقيقة90ل الغرفة حرارة درجة عند المزيج يقلب واحد. ثم جزء

مجم(30.5 ك)D123 العنوان مركب علي يحصل أقل ضغط عند المذيبالغرفة= حرارة أساسي(: درجةGEN-QC )UPLCبيضاء. صلبة مادة

.220 يطلب+C10H7N2O2S. Li( M+1 )221الملحوظة: دقيقة, القمة0.321H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8.08 (d, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 7.70 (d, 1 H),

7.11 (d, 1 H), 2.43 (s, 3 H). -بيريدين3-ميثيل-6بروبيل(- -هيدروكسي2-كلورو-ن-)124D: 2 وصف

(D124) كربوكساميد

-كلورو-2مول( م5.83جم, 1) يضاف مستديرة قاعدته دورق مل100 في . لهذاDMFمل( 20) في ويذاب كربوكسيليك بيريدين -حمض3-ميثيل-6

م6.99جم, 2.246 و)DIPEAمول( م29.1مل, 5.09) يضاف المحلول هذا دقيقة. بعد3 لمدة الغرفة حرارة درجة عند المزيج ويقلبTBTUمول(

5

10

15

ويترك -بروبانول2-امينو-1مول( م11.66جم, 0.876) يضاف الوقت ساعة. بعد14 لمدة الغرفة حرارة درجة عند التقليب تحت الناتج المحلول

ملحي محلول تحتوي منفصلة مدخنة في التفاعل مزيج ينقل الوقت هذا ( وتتبخرNa2SO4) المتحدة العضوية األطوار . تجففEtOAC ب وتستخلص

في يستخدم الذي خام أصفر جم( زيت2.1 ك)D124 العنوان مركب لتعطي الكهربي/+( الكتلة: )الرسم أخري. طيف تنقية بدون التالية الخطوة

(M+1 )229كتلة/شحنة: C10H13CIN2O2228 تطلب.

-بيريدين3-اوكسوبروبيل(-2-ميثيل-ن-)6-كلورو-125D: 2 وصف( 125D) كربوكساميد

-هيدروكسي2-ميثيل-ن-)6-كلورو-2 مغطي دورق مل7جم( 1.3) في) ويضافDCMملD124( ,2 ) كاربوكساميد - بيريدين3-ميثيل-6بروبيل(-

تحت الناتج المزيج ويترك بيرودينان مول( ديس-مارتين م7.39جم, 3.13 يزال الوقت هذا ساعات. بعد4 لمدة الغرفة حرارة درجة عند التقليب-DCM) جيل سيليكا علي كروماتوغرافي بعمود الخام المنتج ينقي المذيب

MeOHالمجمعة جم( األجزاء1.1) (. تعطي50/50 إلي100صفر/ =من الكهربي/+( أخري. )الرسم تنقية بدون تستخدمD125 الخام العنوان مركب

.226 تطلبC10H11CINO2(. M+1)227: كتلة/شحنة -يل(بيريدين2-اوكسازول-3, 1-ميثيل-5-)3-ميثيل-6-كلورو-126D: 2 وصف

(D126)

5

10

15

20

-اوكسو2-ميثيل-ن-)6-كلورو-2جم( 1.1) لولبية وقمة دورق مل7 في جم,1.041 و)THFمل( 2) في يذابD125 كربوكساميد -بيريدين3بروبيل(-

ساعة.2 لمدة °س50 عند التفاعل مزيج ويقلب ممثل مول( عامل م4.37 بعمود الخام وينقي الضغط تحت المتطايرة المواد تزال الوقت هذا بعد

سيليكا,NH2 تدفق, لفيفة )أساس جيل سيليكا علي كروماتوغرافيcy/EtOACمجم( مركب430) ( ليعطي20/80 إلي100صفر/ = من

)209الكهربي/+( كتلة/شحنة: بيضاء. )الرسم صلبة كمادةD126 العنوانM+1 )C10H9CIN2O208 تطلب.

-يل( بيريدين2-اوكسازول-3, 1-ميثيل-5-)3-ميثيل-6-ايثنيل-127D:2 وصف(D127)

-3, 1-ميثيل-5-)3-ميثيل-6-كلورو-2جم( 0.365) ميكروويف دورق في مول( م0.079جم, 0.091) (, يضافD127) -يل( بيريدين2اوكسازول-

pd(ph3p)4ويمأل المزيج غاز اوكسان. يفصل -دي4, 1مل( 5) في ويذاب )فينيل( بيوتيل مول( ثالثي م1.732مل, 0.506) يضاف بنيتروجين, ثم

المزيج ساعة. يرشح1.5 لمدة °س95 عند التفاعل مزيج ويقلب قصدير) ليعطي ضغط تحت المذيب , يزالEtOACمل( 20ب) سيليت قضيب خالل في تستخدم المادة غامق. هذه أصفر كزيت العنوان جم( مركب1.15

حرارة أساسي(: درجةGEN-QC )UPLCأخري. تنقية بدون التالية الخطوة

5

10

15

20

يطلب201. C12H12N2O( M+1الملحوظة: ) دقيقة, القمة0.79الغرفة=200.

-يل( بيريدين2-اوكسازول-3, 1-ميثيل-5)3-ميثيل-6 :128 وصف( D128) كاربالديهيد

,1-ميثيل-5-)3-ميثيل-6-ايثينيل-2جم( 1.15) لولبي قمته دورق مل7 في) ويضافTHFمل( 10) في , يذابD127 -يل( بيريدين2-اوكسازول-3

) في المحلول من % وزن2.5 اسموزي بتيتروكسيد يتبع مل( ماء15) تقليب تحت دقائق5 -بروبانول. بعد2- مول( ميثيل م287مل, 3.61

تحت المزيج ويترك تضاف صوديوم مول( بيريودات م8.61جم, 1.843 EtOAC ب منفصلة مدخنة في المزيج الغرفة. ينقل حرارة درجة عند تقليب

العضوية األطوار تجففEtOAC ب المزيج ويستخلص ملحي ومحلول العنوان جم( مركب0.343) ليعطي ضغط تحت ( وتتبخرNa2SO4) المتحدة

D128بني. خام كزيتUPLC( GEN-QCدرجة :)الغرفة حرارة أساسي =.202 يطلبC11H10N2O2(. M1-1 )203قمة: , تالحظ0.55 بيريدين -حمض2-يل(-2-اوكسازول-3, 1-ميثيل-5-)3-ميثيل-129D: 6 وصف

(D129) كاربوكسيليك

5

10

15

-2-اوكسازول-3, 1-ميثيل-5-)3-ميثيل-6مجم( 343) دورق مل250في) يضاف مل( ماء7 و)THFمل( 3.50) في يذاب كاربالديهيد -بيريدين2يل(-

م3.39مجم, 536و) صوديوم هيدروكسيد مول( مزيج م1.696مجم, 67.8 دقائق.5 لمدة الغرفة حرارة درجة عند بوتاسيومويقلب مول( بيرمانجنات

سيليت, قضيب علي الباقي ويرشح الفراغ تحت العضوي المذيب يزال )C18 فارايان عمود علي المائية الطبقة مائي. تشحن1M HCL ب يغسل

زيت ( ليعطيMeOH لCV في1ب ويخفف لماء5CVب جم, يغسل50 جمKP-sil 25) جيل سيليكا علي بكروماتوغرفاي مجم(. ينقي126أصفر, ) ملونة غير زجاجية صلبة مادة (. ليعطيDCM/MeOH/ACOH 2/4/94عمود, صلبة كمادةD129 العنوان مجم( مركب30, )Et2Oمل( 1) بإنتاج ترشح

(,M+1 )217 تالحظ الكهربي-( قمة )الرسم الكتلة بيضاء. طيفC11H10N2O3يستمر218 يطلب . HPLCالغرفة= حرارة درجة حيث

دقيقة4.40

(D130) -بيوتانول2ميثيل(امينو[- -])فينيل3 :130 وصف

جم( )فينيل2.432و) -بيوتانون2-هيدروكسي-3مول( م22.7جم, 2) مول( م114مل, 6.50, ثم)DCMمل( 50) في معا يذابوا ميثيل( امين

اسيتوكسي مول( ثالثي م27.2جم, 5.77) ويضاف اسيتك حمض الغرفة حرارة درجة عند الليل طول المزيج ويقلب صوديوم بوروهيدريد

. تتحدDCM ب المنتج ويستخلص يضاف مشبعNaHCO3 لمحلول مل100

5

10

15

20

ويركز مائي, يرشح الNa2SO4 علي معا, تجفف العضوية الطبقات كل جم( يستخلص50عمود )مجمSC× بكروماتوغرافي ينقي خام منتج ليعطي

حرارة أساسي(: درجةGEN-QC )D130. UPLC العنوان جم( مركب4).179 يطلبC11H17NO(. M+1)180: قمة دقيقة, تالحظ0.60الغرفة=

فينيل( سيليل[ اوكسي{- ايثيل()ثنائي ميثيل -ثنائي1, 1-}]2: )131 وصف(D131) ميثيل(امين بروبيل()فينيل -ميثيل1

DMFمل( 50) في يذابD130 -بيوتانول2ميثيل(امينو[- -])فينيل3جم( 4)

مول( م22.31جم, 6.13) ويضاف مول( ايميدازول م66.9جم, 4.56) ثم درجة عند المزيج ويقلب سيالن فينيل ايثيل( ثنائي -ديمثيل1, 1) كلوروساعات.4 لمدة الغرفة حرارة ب المنتج ويستخلص مل( ماء300ب) الباقي ويؤخذ فراغ تحتDMF يتبخرEt2Oعلي معا, تجفف العضوية الطبقات كل . تتحد Na2SO4مائي, ترشح ال

جيل سيليكا بكروماتوغرافي ينقي خام منتج ليعطي الفراغ تحت وتركز=7: 3 ليعطيEtOAC: cy=9: 1 باستخدامSNAP جم340 عمود )مجم

EtOAC:cyالعنوان جم( مركب5.63) (. يستعاد D131. UPLC( GEN-QC

.418(M+1تالحظ: ) قمة دقيقة1.31الغرفة= حرارة أساسي(: درجة

C27H35NOSi417 يطلب.

5

10

15

-1فينيل( سيليل[اوكسي{- ايثيل()ثنائي -ديمثيل1, 1-}])2: )132 وصف(D132) بروبيل(امين ميثيل

-1فينيل( سيليل[ اوكسي{- ايثيل( )ثنائي -ديمثيل1, 1-}])2جم( )5.63) جم,0.143) يضاف ثمMeOHمل( 100) في يذابD131 بروبيل(امين ميثيل

) يضاف ثمMeOHمل( 100) في يذابD131 مول( بروبيل(امين م1.348 بوشي مفاعل في التفاعل ويهدرجpd/cمول( م1.348جم, 0.143

Buchi reactorهوائي ضغط5 تحت atmospheres pressureعند لهيدروجين تحت المحلول ويركزcatalyst الحفاز العامل ساعة. يرشح24 لمدة °س60

.SC× جم( كروماتوغرافي90 عمود ب)حجم ينقي الخام ليعطي فراغ أساسي(: درجةGEN-QC )D132. UPLC العنوان جم( مركب4.3) يستعاد يطلبC20H29NOSi(. M+2)329تالحظ: دقيقة, قمة1.31الغرفة= حرارة327.

-3-ميثيل-6بروبيل(- -ميثيل1-هيدروكسي-2-كلورو-ن-)2: 133 وصف(D133) كاربوكساميد بيريدين

5

10

15

كاربوكسيليك بيريدين -حمض3-ميثيل-6-كلورو-2( 11.95جم, 2.05) و)TBTUمول( م13.14جم, 4.22) يضاف ثمDMF ل مل5 في يذاب الغرفة حرارة درجة عند المزيج ويقلبDIPEAمول( م23.9مل, 4.17 فينيل( سيليل[ ايثيل( )ثنائي -ديمثيل1, 1-}])2جم( )4.30) ساعةز1 لمدة

يضافDMF ل مل5 في يذابD132 بروبيل( امين -ميثيل1اوكسي{- المواد كل ساعة. تزال2 لمدة الغرفة حرارة درجة عند التفاعل ويقلب

DCMمل( 10ب) الباقي °س( ويؤخذ55 دوار )مبخر فراغ تحت المتطايرة

علي العضوي الطور . يجففNaHCO3 مشبع مل( محلول10ب) ويغسلNa2SO4مول( م11.95مل, 11.95) ويضاف مائي, يرشح الTBAFيقلب . المتطايرة المواد كل الغرفة. تزال حرارة درجة عند ساعة2 لمدة التفاعل

)بيوتاج جيل سيليكا بكروماتوغارفي الناتج الخام المنتج الفراغ. ينقي تحتSPباستخدام جم100 العمود —حجم EtOAC: cy=2: 82: 8 إلي.)

D133 العنوان جم( مركب1.26) يستعاد

UPLC( GEN-QCدرجة :)تالحظ: دقيقة, قمة0.43الغرفة= حرارة أساسي 243( M+1 .)C11H15CIN2O2242 يطلب.

-بيريدين3-اوكسوبروبيل(-2-ميثيل-1-ميثيل-ن-)6-كلورو-2 : 134 وصف(D134) كاربوكساميد

5

10

15

-2-ميثيل-6بروبيل(- -هيدروكسي-ميثيل2-كلورو-ن-)2جم( 1.26) يذاب جم,2.202) يضاف ثمDCMمل( 100) فيD133 كاربوكساميد بيريدين

الغرفة. حرارة درجة عند ساعة2 لمدة التفاعل ويقلبDMPمول( م5.19 محلول مل20و مشبع مائي ثيوسيولفات صوديوم لمحلول مل20 يضاف

NaHCO3الغرفة. حرارة درجة عند ساعة1 لمدة المزيج ويقلب مائي مشبع تحت ويركز مائي, يرشح الNa2SO4 علي العضوي, يجفف الطور يفصلSP )بيوتاج جيل سيليكا بكروماتوغرافي ينقي حيث خام منتج ليعطي الفراغ

(.EtOAC:cy=5: 5 إليEtOAC:cy=8: 2 جم, باستخدام100عمود —حجم حرارة أساسي(: درجةGEN-QC: )D134 العنوان جم( مركب1.05) يستعاد

يطلبC11H13CIN2O2(. M+1 )241تالحظ: دقيقة, قمة0.47الغرفة=240.

-ميثيل6-يل(-2-اوكسازول-3, 1-ديمثيل-5, 4-)3-كلورو-2: 135 وصف(.D135) بيريدين

-3-اوكسوبروبيل(-2-ميثيل-1-ميثيل-ن-)6-كلورو-2جم( 1.05) يذاب م5.24جم, 1.248) يضاف ثمTHFمل( 35) فيD134 اربوكساميد بيريدين

ساعة. ال2 لمدة الغرفة حرارة درجة عند المزيج ويقلب ممثل مول( عامل عند يقلب ممثل مول( عامل م5.24جم, 1.248) ويضاف التفاعل يكمل ضغط تحت تزال المتطايرة المواد الليل. كل طول الغرفة حرارة درجة

األطوار . تجمعEtOACمل( و40 مشبع )محلولNaHCO3 بين الباقي ويجزئ

5

10

15

20

الطور فاصل أنبوبة خالل مائي, يرشح الNa2SO4 علي معا, تجفف العضوية جيل سيليكا بكروماتوغرافي ينقي خام منتج ليعطي الفراغ تحت ويركز

(2: 8 إليEtOAC:cy=2: 8 ب يخففSNAP جم100 عمود -حجمSP– )بيوتاج أساسي(: درجةGEN-QC )D135. UPLC العنوان مجم( مركب525) يستعاد يطلبC11H11CIN2O(. M+1 )223تالحظ: دقيقة, مة0.75الغرفة= حرارة222.

-ميثيل6-ايثنيل-2-يل(-2-اوكسازول-3, 1-ديمثيل-5, 4-)3 :136 وصف(D136) بيريدين

-ميثيل6-يل(-2-اوكسازول-3, 1-ديمثيل-5, 4-)3-كلورو-2جم( 0.535) مل,0.448) ويمزج,pd(ph3p)4مول( م0.192جم, 0.222, )D135 بيريدين

و) اوكسابورالن -دي2, 3, 1-تيتراميثيل-5, 5, 4, 4-ايثنيل-2مول( م2.64-4, 1و مل( ماء2) يضاف بوتاسيوم, ثم مول( كربونات م4.81جم, 0.664

عدم دقيقة: يالحظ30و ساعة2 ° لمدة80 عند المزيج اوكسان, يقلب دي) بين الباقي ويجزئ أقل ضغط تحت المذيبة المواد تتبخر التحويل إكمال

الماء طبقة , تستخلصEtOACمل( 10مشبع( و) )محلولNaHCO3مل( 20 ضغط تحت وتتبخرNa2SO4 علي وتجفف العضوية األطوار , تربطEtOAC ب

م2.64مل, 0.448) مرغوب, لذلك ومنت بدء مادة خام منتج أقل, يحتوياوكسابوروالن, ) -دي2, 3, 1-تيتراميثيل-5, 5, 4, 4-ايثنيل-2مول(

مول( م4.81جم, 0.66) ويضافpd(ph3p)4مول( م0.192جم, 0.222

5

10

15

20

ويقلب مل( ماء2و) اوكسان -دي4, 1مل( 6) يتبع بوتاسيوم كربونات المواد الكامل. تتبخر التحويل ساعة: يالحظ2 لمدة °س95 عند التفاعلمشبع( و )محلولNaHCO3 بين الباقي ويجزئ أقل ضغط عند المذابةEtOACب الماء طبقة , يستخلصEtOACوتجفف العضوية األطوار . تربط

تنقي الهدف المادة علي أقل, يحصل ضغط عند وتتبخرNa2SO4 علي باستخدام جمSNAP50 عمود —حجمSP )بيوتاج جيل سيليكا بكروماتوغرافي

EtOAC:Cyالعنوان مجم( مركب275) ( يستعاد D136. UPLC( GEN-QC

ز215(M+1تالحظ: ) دقيقة, قمة0.86الغرفة= حرارة أساسي(: درجةC13H14N2O214 يطلب.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 8.08 (d, 1H) 7.97-7.75 (m, 1H) 7.12 (d, 1H) 6.56

(m, 1H) 5.59 (m, 1H) 2.62 (s, 3H) 2.34 (s, 3H) 2.19 (s, 3H). -بيريدين2-ميثيل-6-يل(-2-اوكسازول-3, 1-ديمثيل-5, 4-)3 :137 وصف

(.D137) كاربالديهيد

-ميثيل6-ايثنيل-2-يل(-2-اوكسازول-3, 1-ديمثيل-5, 4-)3مجم( 275) المقلب المزيج مل( ماء. لهذا10 و)THFمل( 10) في يذابD136 بيريدين % في4) اسموزي لتيتروكسيد مول( محلول م0.013مل, 0.101ل يضاف

لمدة الغرفة حرارة درجة عند الناتج المزيج يقلب وثم ثانية30 ماء( خالل مول( م7.70مجم, 1647) يضاف جدا( ثم غامق يصبح المزيج دقائق10

يصبح مكون أسود )لون الناتج والمزيج واحد جزء في صوديوم بيرودات

5

10

15

20

ترسيب )يكون دقيقة70 لمدة الغرفة حرارة درجة عند ليقلب واضح( يترك طبقة , تستخلصEt2Oو مشبعNaHCO3 محلول بين المزيج يجزئ أبيض(. ثم

ضغط عند وتتبخرNa2SO4 علي وتجفف العضوية األطوار . تربطEt2O ب ماء UPLCبني. صلبة مجم( مادة280 ك)D137 العنوان مركب علي أقل, يحصل

(GEN-QCدرجة:)دقيقة, قمة0.62الغرفة= حرارة أساسي (=تالحظM+1) 217. C12H12N2O2216 يطلب.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 10.77 (s, 1H) 8.23 (d, 1H) 7.43 (d, 1H) 2.73 (s,

3H) 2.37 (s, 3H) 2.20 (s, 3H). -حمض2-ميثيل-6-يل(-2-اوكسازول-3, 1-ديمثيل-5, 4-)3: 138 وصف

(.D138) كاربوكسيليك بيريدين

—2-ميثيل-6-يل(-2-اوكسازول-3, 1-ديمثيل-5, 4-)3مجم( 280) يذاب مل( ويبرد3) مقابل محلولPH =3 وDMSOمل( 5) في كاربالديهيد بيريدين صوديوم مول( كلوريت م3.88مل, 3.88) °س. ينقط صفر عند المزيج

الغرفة. حرارة درجة عند التقليب هذا يستمر دقائق, ثم10 خالل المزيج في , يتبعPH=3 جديد تخزين مل( محلول3التفاعل. ) يكمل ال ساعة2 بعد

المزيج, في جديد صوديوم مول( كلوريت م3.88مل, 3.88) نقط بإضافة غامق مزيج أخري. يحمل ساعة2 لمدة الغرفة حرارة درجة عند يقلب ثم

لماء(, أوالCV3 و لميثانولCV3 ب تكثيفه ]قبل عمودC18جم-70 في كلي مجم(252) عليه ( ميثانول[. يحصلCV 7ب) ( ماء, ثمCV 7ب) يخفف

5

10

15

20

الغرفة= حرارة أساسي(: درجةGEN-QC )D138. UPLC العنوان مركب.232 يطلبC12H12N2O3(. M+1 )233تالحظ: دقيقة, قمة0.35

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8.16 (d, 1H) 7.48 (d, 1H) 2.54 (s, 3H) 2.30 (s,

3H) 2.08 (s, 3H).أمثلة

المجسمة الكيمياء من تشتق النسبية المجسمة الكيمياء التالية األمثلة في أن يؤكد األمثلة بعض تركب. في التي المركبات من سابقة لوسائط معظم هي. في كما النهائية المركبات علي النسبية المجسمة الكيمياء كما متغيرة لنسبة المتطابقات من كمزيج النهائية المركبات توجد األمثلة علي يعتمد ترانس إعدادE3 يحدد المثال سبيل المحددة. علي لألمثلة

)نسبة المتطابقات من كمزيج المنتج , يوجدD14 للوسيط المجسمة الكيمياء(.25/78 لتقريبا

-بيريدينيل[2-)بروبيلوكسي(-3-ميثيل-3[{-6(-6R, 4S, 1R: ن]))1مثال -)ثالثي5-يل(ميثيل[-4[ هيبت-4, 1, 0] -ازابيسكلو3كاربونيل{-

(:HCl( )E1 امين)ملح -بيريديمين2فلوروميثيل(-

بيريدين -حمض2-)بروبيلوكسي(-3-ميثيل-6جم( 0.0293ل) لمحلول مول( م0.82مل, 0.14) , يضافDMFمل( 1) فيD35 كاربوكسيليك

DIPEA(م0.19جم, 0.0613 و )مولTBTUتحت التفاعل مزيج ويترك

5

10

15

جم( ن-0.037ل) دقيقة. محلول30 لمدة الغرفة حرارة درجة عند تقليب([6R, 4S, 1R-)3ثالثي5-يلميثيل[-4[ هيبت-4, 1, 0] -ازابيسيكلو(-

مزيج يضاف. يقلبDMFمل( 1) فيD14 امين -بيريميدين2فلوروميثيل(- . يفصلDCM ب ويستخلص ملحي بمحلول ساعة, يخفف1 لمدة التفاعل

الباقي أقل. ينقي ضغط تحت ويركز (, يرشحNa2SO4) العضوي, يجفف الور (25M SP, 100DCM , بيوتاجNH2 سيليكا-لفيفة )علي متدفق بكروماتوغرافي

العنوان, إنتاجية مول( مركب م0.096جم, 0.43ل) حرة قاعدة ليصل70.%

449. C23H27F3N4O2( M+1الكهربي/+( كتلة/شحنة: ) الكتلة: )الرسم طيف

مل(1) في يذاب حرة مول( قاعدة م0.096جم, 0.043. )448يطلبDCM1 ومحلول مائي الM HCLمول( م0.14مل, 0.14) فيEt2Oيضاف

ضغط تحت المتطايرة المواد ساعة. تزال1 لمدة تقليب تحت المزيج ويترك جم( مركب0.046) ليعطيEt2Oب الناتجة الصلبة المادة وترشح أقل

حرارة أساسي(: درجةGEN-QC )UPLCصفراء. صلبة كمادةE1 العنوان )روتاميرات دقيقة78الغرفة=. حرارة دقيقةودرجة0.77الغرفة=

1. 484 يطلبC23H28F3CIN4O2(. M+1-HCL )449قمم: موجودة(, تالحظ

H NMRالمجسمة الكيمياء من النسبيةترانس المجسمة الكيمياء ]تشتق (. يوفر30/70 )نسبة لمتطابقات كمزيج المنتج . يوجدD14 السابق للوسيط

مليون(: لكل )جزء(DMSO-d6هرتز, ميجا500رئيسي[ ) لمكون تحديد7.94 - 8.10( m, 1 H ,)7.08 - 7.89 (m, 4 H), 6.63 (d, 1 H), 4.49 (d, 1 H), 3.28 -

3.87 (m, 6 H), 2.12 (s, 3 H), 1.57 - 1.88 (m, 4 H), 0.82 - 1.15 (m, 5 H), 0.65 - 0.76 (m,

1 H), 0.09 - 0.19 (m, 1 H).

5

10

15

20

-3-بيريدنييل(كاربونيل[-2-ميثيل-6-])3(-1R, 4S, 6R: ن-)])2مثال -)ثالثي5-يل{ ميثيل(-4-يل{هيبت-4[ هيبت-4, 1, 0] ازابيسيكلو

(:HCL( )E2 )ملح -بيريميدين2فلوروميثيل(-

بيريدين -حمض2-ميثيل-6مول( م0.15جم, 0.0205ل) لمحلول مل,0.026) , يضافDMFمل( 1) ( في62128 )الدريش كاربوكسيليك

مزيج ويتركTBTUمول( م0.15جم, 0.0479 و)DIPEAمول( م0.15) ساعة. يضاف1 لمدة الغرفة حرارة درجة عند التقليب تحت التفاعل-5-يلميثيل[-4[ هيبت-4, 1, 0] -ازابيسيكلو6R, 4R, 1R-)3جم( ن-])0.027 مزيج . يقلبDMFمل( 1) فيD14 -بيريميدين2فلوروميثيل, - )ثالثي

ضغط تحت ليجفف ويتبخر الغرفة حرارة درجة عند ساعة2 لمدة التفاعل جمSP 10 )بيوتاج جيل سيليكا علي متدفق بكروماتوغرافي الباقي أقل. ينقي

SNAP100 , منcy50/50 إلي EtOAC/cyلفيفة علي (, وثم NHسيليكا- ) ل حرة قاعدة ( ليعطيEtOAC /cy 40/60 إلي100cy , منSPU 12M )بيوتاج

UPLC( -QCالعنوان. %( مركب31 مول, إنتاجية م0.031جم, 0.0123

(.M+1 )391تالحظ: دقيقة, قمة0.85الغرفة= حرارة نهائي(:درجةC20H21F3N4O1. و390 يطلبH NMRالنسبية المجسمة الكيمياء ]تشتق

من كمزيج المنتج . يوجدD14 سابق لوسيط المجسمة الكيمياء من ترانس ميجا400أساسي[ ) لمكون التحديد (. يوفر25/75 )نسبة المتطابقات

7.70 (t, 1 H), 7.43 - 7.61(, bs, 1 H )8.32مليون(: لكل )جزلCDCI3 )هرتز,

5

10

15

20

(m, 2 H), 7.40 (d, 1 H), 7.16 - 7.26 (m, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 4.73 (d, 1 H), 4.01 - 4.21

(m, 1 H), 3.51 - 3.75 (m, 1 H), 3.08 - 3.33 (m, 2 H), 2.59 (s, 3 H), 0.94 – 1.94 (m,

4H), 0.79 - 0.90 (m, 1 H), 0.16 (q, 1 H). لتحت يبردDCMمل( 1) في حرة مول( قاعدة م0.031جم, 0.0123)

. تزالEt2Oمول( م0.05مل, 0.05) في1MHCL محلول ويضاف صفر°س Et2O ب ترشح الناتجة الصلبة والمادة أقل ضغط تحت المتطايرة المواد

بيضاء. صلبة جم( كمادة0.0134) العنوان جم( مركب0.0134) لتعطي (.M+1-HCL )391الكهربي/+( كتلة/شحنة: الكتلة: )الرسم طيف

C20H22F3CIN4O426 يطلب.-2-)ميثلوكسي(-3-ميثيل-3[{-6(-6R, 4R, 1R: ن-]))3مثال

-)ثالثي5-يل(ميثيل[-4[ هيبت-4, 1, 0] -ازابيسيكلو3بيريدنيل[كاربونيل{-(:HCl( )E3 )ملح - بيريميدين2فلوروميثيل(-

بيريدين -حمض2-)ميثلوكسي(-3-ميثيل-6جم( 0.0407ل) لمحلول مول( م0.30مل, 0.053) يضافDMFمل( 1) فيD37 كاربوكسيليك

DIPEA(م0.30جم, 0.098 و )مولBTUتقليب تحت التفاعل مزيج ويترك ,6R, 4Sجم( ن-])0.055ل) ساعة. محلول1 لمدة الغرفة حرارة درجة عند

1R-)32ميثيل- فلورو -)ثالثي5-يلميثيل[-4[ هيبت-4, 1, 0] -ازابيسكلو- ساعة2 لمدة التفاعل مزيج يقلب يضافDMFمل( 1) فيD14بيريميدين

الباقي أقل. ينقي ضغط تحت ليجفف ويتبخر الغرفة حرارة درجة عند

5

10

15

20

, منSP SNAP بيوتاج جمNH, 10 سيليكا-لفيفة )علي متدفق بكروماتوغرافي100cy50/50 إلي cy-EtOACم0.11جم, 0.045ل) حرة قاعدة ( ليصل

الكهربي/+( الكتلة: )الرسم العنوان. طيف %( مركب53 مول, إنتاجية ]تشتق 1H NMR .420 يطلبC21H23F3N4O2(. M+1 ) 421كتلة/شحنة:

السابق للوسيط المجسمة الكيمياء من ترانس النسبية المجسمة الكيمياءD14(25/75 )نسبة لمتطابقات كمزيج المنتج يوجد

(500 MHz, DMSO-d6 )(ppm): 7.92 - 8.03 (m, 1 H), 7.37 - 7.62 (m, 2 H), 7.02 -

7.32 (m, 2 H), 6.41 - 6.55 (m, 1 H), 4.45 (d, 1 H), 3.60 (s, 3 H), 3.29 - 3.59 (m, 4 H),

2.15 (s, 3 H), 1.60 - 1.83 (m, 2 H), 1.05 - 1.13 (m, 1 H), 0.92 - 1.02 (m, 1 H), 0.64 -

0.74 (m, 1 H,) 0.06 - 0.16 (m, 1 H). ويضافDCMمل( 1) في حرة مول( قاعدة م0.11جم, 0.045) يذاب

المتطايرة المواد . تزالEt2Oمول( م0.16مل, 0.16) في1M HCL محلول جم(0.048) ليعطيEt2Oمل( 3ب) الناتجة الصلبة والمادة أقل ضغط تحت

دقيقة0.87= الغرفة حرارة –نهائي(: درجةQC )E3. UPLC العنوان مركب تالحظ موجودة(, قمم (روتاميرات دقيقة0.89: 2 الغرفة حرارة ودرجة

421( M+1-HCL .)C21H24F3CIN4O2456 يطلب. -بيريدينيل[2-ميثيل-6-)ايثيليوكسي(-3[{-3(-6R, 4S, 1R: ن-]))4مثال

فلورو -)ثالثي5-يل(ميثيل[-4[ هيبت-4, 1, 0] -ازابيسيكلو3كاربونيل{-(:HCl( )E4 )ملح امين -بيريميدين2ميثيل(-

5

10

15

20

بيريدين -حمض2-ميثيل-6-)ايثلوكسي(-3جم(0.0441ل) لمحلول مول( م0.30مل, 0.053) , يضافDMFمل( 1) فيD39 كاربوكسيليك

DIPEA(م0.30جم, 0.98 و )مولTBTUعند يقلب التفاعل مزيج ويترك (-6R, 4S, 1Rجم( ن-])0.055ل) ساعة. محلول1 لمدة الغرفة حرارة درجة

-2فلوروميثيل(- -)ثالثي5-يلميثيل[-4[ هيبت-4, 1, 0] -ازابيسيكلو3 ساعة2 لمدة التفاعل مزيج يقلب يضافDMFمل( 1) فيD14 بيريميدين

الباقي أقل. ينقي ضغط تحت ليجفف ويتبخر الغرفة حرارة درجة عند 100cy جم, منSNAP SP10 )بيوتاجNH لفيفة علي متدفق بكروماتوغرافي

العنوان. جم( مركب0.045ل) حرة قاعدة ( ليعطيcy/EtOAC 50/50 إلي (.M+1 )435الكهربي/+( كتلة/شحنة: الكتلة: )الرسم طيف

C22H25F3N4O2434 يطلب. 1M HCL محلول ويضافDCMمل( 1) في حرة جم( قاعدة0.045) يذاب

أقل ضغط تحت المتطايرة المواد . تزالEt2Oمول( م0.14مل, 0.14) في جم( مركب0.042) ليعطيEt2Oمل( 3ب) الناتجة الصلبة المادة وترشحو دقيقة0.92=1الغرفة حرارة أساسي(: درجةGEN-QC. )EU العنوان

.470 يطلبC22H26CIF3N4O2(. M+1-HCL )435قمة: دقيقة, تالحظ0.931H NMRالمجسمة الكيمياء من ترانس النسبية المجسمة الكيمياء ]تشتق (.3/70 )نسبة المتطابقات من كمزيج المنتج . يوجدD14 السابق للوسيط

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) (ppm): 7.63 - 8.19 أساسي لمكون التحديد يوفر

(m, 3 H), 7.14 - 7.58 (m, 2 H), 6.64 - 6.77 (m, 1 H), 4.49 (d, 1 H), 3.89 - 4.21 (m, 2

H), 3.29 - 3.78 (m, 4 H), 2.14 (s, 3 H), 1.69 - 1.91 (m, 2 H), 1.20 - 1.39 (m, 3 H), 0.92

- 1.18 (m, 2 H), 0.65 - 0.76 (m, 1 H), 0.13 - 0.20 (m, 1 H).

5

10

15

20

)في4لمثال الموصوف لهذا مشابهة عملية باستخدام التالية المركبات تعد إضافة ترتيب و/أوDMF بدلDCM ب المذيب يستخدم األمثلة بعض

ن- لمشتق امين بازدواج عليه يحصل مركب مختلف(. كل يكون المعامالت([6R, 4S, 1R-)3اريالمين -يلمثيل[-هيترو4[ هيبت-4, 1, 0] -ازابيسيكلو

ليساعد قليال يوفر لهم. هذا مناسب ملح أو محدد كاربوكسيليك بحمضلها. ترجع دفعة من تعد ضرورية تكون يمكن ال البدء الماهر. مادة الكيميائي

.HCl ليعطي ملح HCLإذا لم يحدد قاعدة حرة ال تعالج بمحلول مناظر No. Amide coupling

ReactantsCharacterising data

E5 D14 and D52 N-[((1R,4S,6R)-3-{[3-(4-fluorophenyl)-6-methyl-2-pyridinyl]carbonyl}-3-azabicyclo[4.1.0]hept-4-yl)methyl]-5-

(trifluoromethyl)-2-pyridinamine

1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 0.88-0.55 (m, 1 H) 0.36 - 0.58 (m, 1 H) 0.70 - 1.06 (m, 2 H) 1.38 - 1.74 (m, 2 H) 2.23 (s, 3 H) 3.20 - 3.48 (m, 4 H) 4.33 (d, 1 H) 6.50 (d, 1 H) 7.14 - 7.51 (m, 6

H) 7.53 - 7.84 (m, 2 H) 7.99 - 8.11 (m, 1 H)

UPLC (Basic GEN_QC): rt1 = 0.96 min, peak observed: 485 (M+1). C26H24F4N4O requires 484.

E6 D14 and D66 N-({(1R,4S,6R)-3-[(6-methyl-3-phenyl-2-pyridinyl)carbonyl]-3-azabicyclo[4.1.0]hept-4-yl}methyl)-5-(trifluoromethyl)-2-

pyridinamine

1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 0.86 - 0.60 (m, 1 H) 0.32 - 0.52 (m, 1 H) 0.62 - 1.12 (m, 2 H) 1.31 - 1.75 (m, 2 H) 2.21 (s, 3 H) 3.16 - 3.57 (m, 4 H) 4.33 (d, 1 H) 6.44 - 6.67 (m, 1 H) 7.15 -

7.54 (m, 7 H) 7.51 - 7.82 (m, 2 H) 8.02 - 8.10 (m, 1 H)

UPLC (Basic GEN_QC): rt1 = 0.97 min, peak observed: 467 (M+1).

C26H25F3N4O requires 466.

5

No. Amide coupling Reactants

Characterising data

E7 D14 and D46 N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-methyl-3-(2-pyrimidinyl)-2-pyridinyl]carbonyl}-3-azabicyclo[4.1.0]hept-4-yl)methyl]-5-


1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm 0.51 - 0.60 (m, 1 H) 0.79 - 0.92 (m, 1 H) 1.01 - 1.20 (m, 2 H) 1.73 - 1.87 (m, 1 H) 2.07 - 2.28 (m, 1 H) 2.64 (s, 3 H) 3.11 - 3.19 (m, 1 H) 3.20 - 3.29 (m, 1 H) 3.88 - 3.97 (m, 1 H) 3.97 - 4.16 (m, 1 H) 4.78 (d, 1 H) 6.53 - 6.60 (m, 1 H) 7.27 - 7.36 (m, 2 H) 7.43 (br. s., 1 H) 7.50 - 7.61 (m, 1 H) 8.31 - 8.42 (m, 1 H) 8.51 - 8.57 (m, 1 H) 8.81 - 8.91 (m,

2 H)

UPLC (Basic GEN_QC): rt1 = 0.90 min, peak observed 469 (M+1).

C24H23F3N6O requires 468

A large scale synthesis for E7 is given in example 48

E8 D14 and D64 N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-methyl-3-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-pyridinyl]carbonyl}-3-azabicyclo[4.1.0]hept-4-

yl)methyl]-5-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine

1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm 0.58 - 0.91 (m, 2 H) 1.01 - 1.12 (m, 1 H) 1.09 - 1.25 (m, 1 H) 1.73 - 1.89 (m, 1 H) 1.93 - 2.05 (m, 1 H) 2.50 (s, 3 H) 2.66 (s, 3 H) 3.12 - 3.22 (m, 1 H) 3.28 (d, 1 H) 3.67 - 3.78 (m, 1 H) 3.98 - 4.13 (m, 1 H) 4.81 (d, 1 H) 6.54 (d, 1 H) 6.77 (br. s., 1 H) 7.36 (d, 1 H) 7.50 - 7.61 (m, 1 H)

8.23 - 8.39 (m, 2 H).

UPLC (Basic GEN_QC): rt1 = 0.90 min, peak observed 473 (M+1) .

C23H23F3N6O2 requires 472


Characterising data

E9 D14 and D58 N-[((1R,4S,6R)-3-{[3-(5-ethyl-1,3-oxazol-2-yl)-6-methyl-2-pyridinyl]carbonyl}-3-azabicyclo[4.1.0]hept-4-yl)methyl]-5-


1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 0.14 - 0.34 (m, 1 H) 0.67 - 0.79 (m, 1 H) 0.89 - 1.16 (m, 2 H) 1.17 - 1.28 (m, 3 H) 1.42 - 1.99 (m, 2 H) 2.38 (s, 3 H) 2.66 - 2.80 (m, 2 H) 3.34 - 3.67 (m, 4 H) 4.42 (d, 1 H) 6.30 - 6.53 (m, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.32 - 7.47 (m,

2 H) 7.48 - 7.57 (m, 1 H) 7.90 - 8.06 (m, 1 H) 8.15 (d, 1 H)

UPLC (Basic GEN_QC): rt1 = 0.97 min, rt2 = 1.00 min (rotamers peak) peaks observed 486 (M+1) .


E10 D14 and D48 N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-methyl-3-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-pyridinyl]carbonyl}-3-azabicyclo[4.1.0]hept-4-yl)methyl]-5-


1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 0.04 - 0.69 (m, 2 H) 0.76 - 1.43 (m, 2 H) 1.63 - 1.73 (m, 2 H) 2.27 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 3.27 - 3.62 (m, 4 H) 4.23 (d, 1 H) 6.20 - 6.41 (m, 1 H) 7.22 - 7.35 (m,

3 H) 7.44 (d, 1 H) 7.93 (br. s., 1 H) 8.00 (d, 1 H)

UPLC (Basic GEN_QC): rt1 = 0.95 min, peak observed 488 (M+1) .

C24H24F3N5OS requires 487


Characterising data

E11 D14 and D50 N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-methyl-3-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)-2-pyridinyl]carbonyl}-3-azabicyclo[4.1.0]hept-4-yl)methyl]-5-


1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 0.12 - 0.23 (m, 1 H) 0.65 - 0.74 (m, 1 H) 0.90 - 1.02 (m, 1 H) 1.01 - 1.13 (m, 1 H) 1.58 - 1.78 (m, 2 H) 2.35 (s, 3 H) 3.33 - 3.41 (m, 2 H) 3.48 - 3.76 (m, 2 H) 4.36 (d, 1 H) 6.42 - 6.58 (m, 1 H) 7.29 - 7.47 (m, 2 H) 7.54 -

7.61 (m, 1 H) 8.00 - 8.09 (m, 1 H) 8.10 - 8.19 (m, 3 H)]

UPLC (Acid QC_POS _50-800): rt1 = 0.90 min, peak observed 458 (M+1) .


E12 D18 and D35 6(([{-1R,4S,6R-)3-{[6-methyl-3-(propyloxy)-2-pyridinyl]carbonyl}-3-azabicyclo[4.1.0]hept-4-yl)methyl]

amino-}3-pyridinecarbonitrile (free base)

UPLC (Acid FINAL_QC): rt = 0.68 and 0.69 min, peak observed: 406 (M+1). C23H27N5O2 requires 405.

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) (ppm): 7.94 (bs, 1 H), 7.54 - 7.61 (m, 2 H), 7.18 (d, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.36 (bs, 1 H), 4.32 - 4.38 (m, 1 H), 3.58 - 3.70 (m, 1 H), 3.07 - 3.41 (m, 5 H), 2.01 (bs, 3 H), 1.57 - 1.66 (m, 1 H), 1.43 - 1.58 (m, 2 H), 0.90 - 1.03 (m, 1 H), 0.73 - 0.87 (m, 5 H), 0.51 - 0.63 (m, 1 H), 0.03 - 0.08

(m, 1 H)

6(([{-1R,4S,6R-)3-{[6-methyl-3-(propyloxy)-2-pyridinyl]carbonyl}-3-azabicyclo[4.1.0]hept-4-yl)methyl]

amino-}3-pyridinecarbonitrile Hydrochloride

UPLC (Acid FINAL_QC): rt = 0.68 and 0.69 min, peak observed: 406 (M+1-HCl). C23H28ClN5O2 requires 441.


Characterising data

E13 D20 and D39 N-[((1R,4S,6R)-3-{[3-(ethyloxy)-6-methyl-2-pyridinyl]carbonyl}-3-azabicyclo[4.1.0]hept-4-yl)methyl]-4,6-

dimethyl-2-pyrimidinamine (free base)

MS: (ES/+) m/z: 396 (M+1). C22H29N5O2 requires 395. 1H NMR 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm: 6.94 - 7.20 (m, 2 H), 6.28 (s, 1 H), 5.74 - 6.04 (m, 1 H), 4.75 (d, 1 H), 3.99 - 4.27 (m, 2 H), 3.22 - 3.88 (m, 4 H), 2.47 (s, 3 H), 2.25 (s, 6 H), 1.76 - 2.10 (m, 2 H), 1.45 (t, 3 H), 0.85 - 1.17 (m, 2 H), 0.72 - 0.81 (m, 1 H),

0.30 - 0.37 (m, 1 H).

N-[((1R,4S,6R)-3-{[3-(ethyloxy)-6-methyl-2-pyridinyl]carbonyl}-3-azabicyclo[4.1.0]hept-4-yl)methyl]-4,6-

dimethyl-2-pyrimidinamine Hydrochloride

UPLC (Basic GEN_QC): rt = 0.76 and 0.80 min, peak observed: 396 (M+1-HCl). C22H30ClN5O2 requires 431.

E14 D14 and D71 N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-methyl-3-(3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)-2-pyridinyl]carbonyl}-3-azabicyclo[4.1.0]hept-4-yl)methyl]-5-


1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm -0.08 - 0.06 (m, 1 H) 0.65 - 0.75 (m, 1 H) 0.86 - 1.16 (m, 3 H) 1.66 - 1.81 (m, 1 H) 2.28 (s, 3

H) 2.32 (br. s., 3 H) 3.29 - 3.43 (m, 2 H) 3.47 - 3.77 (m, 2 H) 4.38 (d, 1 H) 6.33 - 6.37 (m, 1 H) 6.45 - 6.60 (m, 1 H) 7.35 (d, 1 H) 7.43 - 7.50 (m, 1 H) 7.61 (d, 1 H) 7.83 - 8.06 (m, 2 H) 8.04 -

8.14 (m, 1 H)

UPLC (Basic QC_POS_50-800): rt1 = 0.90 minutes and rt2 = 0.92 minutes (rotamers present), peaks observed: 471 (M+1).



Characterising data

E15 D14 and D73 N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-methyl-3-(1H-pyrazol-1-yl)-2-pyridinyl]carbonyl}-3-azabicyclo[4.1.0]hept-4-yl)methyl]-5-


1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm -0.19 - 0.04 (m, 1 H) 0.58 - 0.69 (m, 1 H) 0.82 - 1.12 (m, 3 H) 1.55 - 1.75 (m, 1 H) 2.27 (br. s., 3 H) 3.24 - 3.40 (m, 2 H) 3.42 - 3.65 (m, 2 H) 4.36 (d, 1 H) 6.44 - 6.59 (m, 2 H) 7.29 - 7.44 (m, 2 H) 7.59 (d, 1 H) 7.73 -

7.79 (m, 1 H) 7.96 - 8.16 (m, 3 H)

UPLC (Basic QC_POS_50-800): rt1 = 0.88 minutes and rt2 = 0.89 minutes (rotamers present), peaks observed: 457 (M+1).


E16 D14 and D75 N-[((1R,4S,6R)-3-{[3-(4,5-dimethyl-2H-1,2,3-triazol-2-yl)-6-methyl-2-pyridinyl]carbonyl}-3-azabicyclo[4.1.0]hept-4-


1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 0.23 (br. s., 1 H) 0.68 - 0.76 (m, 1 H) 0.79 - 1.19 (m, 3 H) 1.68 - 1.78 (m, 1 H) 2.22 - 2.30 (m, 6 H) 2.50 (s, 3 H) 3.29 - 3.50 (m, 1 H) 3.51 - 3.66 (m, 3 H) 4.36 (d, 1 H) 6.51 (br. s., 1 H) 7.41 - 7.50 (m, 1 H) 7.52 - 7.65

(m, 2 H) 8.02 - 8.17 (m, 2 H)

UPLC (Basic QC_POS_50-800): rt1 = 0.98 minutes, peak observed: 486 (M+1). C24H26F3N7O requires 485.


Characterising data

E17 D14 and D79 N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-methyl-3-(4-methyl-2H-1,2,3-triazol-2-yl)-2-pyridinyl]carbonyl}-3-azabicyclo[4.1.0]hept-4-


1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 0.17 - 0.24 (m, 1 H) 0.66 - 0.76 (m, 1 H) 0.92 - 1.13 (m, 2 H) 1.59 - 1.67 (m, 1 H) 1.68 - 1.78 (m, 1 H) 2.30 - 2.38 (m, 6 H) 3.27 - 3.76 (m, 4 H) 4.37 (d, 1 H) 6.50 (br. s., 1 H) 7.35 - 7.44 (m, 2 H) 7.58 (d, 1 H) 7.85 - 7.92

(m, 1 H) 8.04 (br. s., 1 H) 8.10 (d, 1 H)

UPLC (Acid QC_POS_50-800): rt1 = 0.76 minutes and rt2 = 0.80 minutes (rotamers present), peaks observed: 472 (M+1).


E18 D14 and D81 N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-methyl-3-(2-methyl-4-pyrimidinyl)-2-pyridinyl]carbonyl}-3-azabicyclo[4.1.0]hept-4-yl)methyl]-5-


1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm -0.20 - -0.04 (m, 1 H) 0.67 - 0.75 (m, 1 H) 0.92 - 1.13 (m, 2 H) 1.31 - 1.50 (m, 1 H) 1.75 - 1.85 (m, 1 H) 2.40 (s, 3 H) 2.63 (s, 3 H) 3.36 - 3.74 (m, 4 H) 4.28 (d, 1 H) 6.41 (d, 1 H) 7.28 - 7.70 (m, 4 H) 7.92 - 8.05 (m, 1 H)

8.11 (d, 1 H) 8.69 - 8.76 (m, 1 H)

UPLC (Acid QC_POS_50-800): rt1 = 0.68 minutes and rt2 = 0.71 minutes (rotamers present), peaks observed: 483 (M+1).



Characterising data

E19 D14 and D83 N-({(1R,4S,6R)-3-[(6,6'-dimethyl-2,3'-bipyridin-2'-yl)carbonyl]-3-azabicyclo[4.1.0]hept-4-yl}methyl)-5-


1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm -0.30 (br. s., 1 H) 0.58 - 0.67 (m, 1 H) 0.83 - 1.10 (m, 3 H) 1.61 - 1.79 (m, 1 H) 2.32 (s, 3 H) 2.50 (s, 3 H) 3.31 - 3.35 (m, 1 H) 3.44 - 3.58 (m, 3 H) 4.27 (d, 1 H) 6.43 (br. s., 1 H) 7.18 - 7.34 (m, 2 H) 7.37 - 7.49 (m, 2 H) 7.50 - 7.58 (m, 1 H) 7.69 - 7.78 (m, 1 H) 7.96 (d, 1 H) 8.00 -

8.08 (m, 1 H)

UPLC (Acid GEN_QC): rt1 = 0.73 minutes and rt2 = 0.75 minutes (rotamers present), peaks observed: 482 (M+1).



Characterising data

E20 D14 and D85 N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-methyl-3-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-pyridinyl]carbonyl}-3-azabicyclo[4.1.0]hept-4-


1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm -0.20 - -0.03 (m, 1 H) 0.63 - 0.72 (m, 1 H) 0.91 - 0.99 (m, 1 H) 1.04 - 1.12 (m, 1 H) 1.39 - 1.53 (m, 1 H) 1.70 - 1.81 (m, 1 H) 2.33 (s, 3 H) 2.50 - 2.52 (m, 9 H) 3.33 - 3.69 (m, 4 H) 4.34 (d, 1 H) 6.49 (d, 1 H) 7.36 - 7.53 (m, 2 H) 7.55 - 7.61 (m, 1 H) 7.92 (d, 1 H) 8.04 - 8.09 (m, 1 H) 8.64

(s, 1 H)



1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm -0.20 - -0.03 (m, 1 H), 0.63 - 0.72 (m, 1 H), 0.91 - 0.99 (m, 1 H), 1.04 - 1.12 (m, 1 H), 1.39 - 1.53 (m, 1 H), 1.70 - 1.81 (m, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 2.50 - 2.52 (m, 3 H), 3.33 - 3.69 (m, 4 H), 4.34 (d, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 7.36 - 7.53 (m, 2 H), 7.55 - 7.61 (m, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 8.04 -

8.09 (m, 1 H), 8.64 (s, 1 H).




Characterising data

E21 D14 and D87 N-[((1R,4S,6R)-3-{[3-(5-fluoro-2-pyrimidinyl)-6-methyl-2-pyridinyl]carbonyl}-3-azabicyclo[4.1.0]hept-4-yl)methyl]-5-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine UPLC (Basic GEN_QC): rt =

0.94 minutes, peak observed: 487 (M+1). C24H22F4N6O requires 486.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 0.20 - 0.32 (m, 1 H) 0.72 - 0.83 (m, 1 H) 0.86 - 1.20 (m, 2 H) 1.54 - 1.85 (m, 2 H) 2.45 (s, 3

H) 3.20 - 3.43 (m, 2 H) 3.52 - 3.76 (m, 2 H) 4.35 (d, 1 H) 6.45 (d, 1 H) 7.30 - 7.50 (m, 2 H) 7.54 (d, 1 H) 8.05 (br. s., 1 H) 8.24 -

8.51 (m, 1 H) 8.81 - 9.10 (m, 2 H)

E22 D14 and D89 N-{[(1R,4S,6R)-3-({6-methyl-3-[5-(trifluoromethyl)-2-pyrimidinyl]-2-pyridinyl}carbonyl)-3-azabicyclo[4.1.0]hept-4-

yl]methyl}-5-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine UPLC (Basic GEN_QC): rt = 1.02 minutes, peak observed: 537 (M+1).



H) 3.24 - 3.46 (m, 2 H) 3.53 - 3.83 (m, 2 H) 4.35 (d, 1 H) 6.41 (d, 1 H) 7.35 - 7.55 (m, 3 H) 7.99 (br. s., 1 H) 8.50 (d, 1 H) 9.25 -

9.40 (m, 2 H)

E23 D14 and D91 N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-methyl-3-(3-pyridazinyl)-2-pyridinyl]carbonyl}-3-azabicyclo[4.1.0]hept-4-yl)methyl]-5-

(trifluoromethyl)-2-pyridinamine UPLC (Basic GEN_QC): rt1 = 0.81 minutes and rt2 = 0.83 minutes (rotamers present), peak

observed: 469 (M+1). C24H23F3N6O requires 468.


H) 3.21 (dd, 1 H) 3.28 - 3.77 (m, 2 H) 3.63 - 3.72 (m, 1 H) 4.34 (d, 1 H) 6.71 - 6.82 (m, 1 H) 7.42 - 7.51 (m, 2 H) 7.60 (d, 1 H)

7.80 - 7.87 (m, 1 H) 7.95 - 8.02 (m, 1 H) 8.10 (d, 1 H) 8.15 - 8.18 (m, 1 H) 9.27 (d, 1 H)


Characterising data

E24

D14 and D93 N-({(1R,4S,6R)-3-[(6'-methyl-2,3'-bipyridin-2'-yl)carbonyl]-3-azabicyclo[4.1.0]hept-4-yl}methyl)-5-(trifluoromethyl)-2-

pyridinamine UPLC (Basic GEN_QC): rt = 0.90, peak observed: 468 (M+1). C25H24F3N5O requires 467.

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm -0.18 - -0.03 (m, 1 H) 0.59 - 0.68 (m, 1 H) 0.80 - 1.10 (m, 3 H) 1.56 - 1.75 (m, 1 H) 2.35 (s, 3 H) 3.30 (dd, 1 H) 3.47 - 3.70 (m, 3 H) 4.35 (d, 1 H) 6.47 - 6.56 (m, 1 H) 7.32 (d, 1 H) 7.41 (d, 1 H) 7.43 - 7.54 (m, 1 H) 7.59 (d, 1 H) 7.65 (d, 1 H) 7.81 - 7.92 (m, 1 H) 8.01 (d, 1 H) 8.05 - 8.14

(m, 1 H) 8.59 - 8.70 (m, 1 H)

E25 D14 and D95 N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-methyl-3-(2-pyrazinyl)-2-pyridinyl]carbonyl}-3-azabicyclo[4.1.0]hept-4-yl)methyl]-5-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine UPLC (Basic GEN_QC): rt =

0.86, peak observed: 469 (M+1). C24H23F3N6O requires 468.

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm -0.18 - -0.03 (m, 1 H) 0.62 - 0.72 (m, 1 H) 0.86 - 1.14 (m, 3 H) 1.66 - 1.79 (m, 1 H) 2.38 (s, 3 H) 3.25 - 3.39 (m, 1 H) 3.28 - 3.65 (m, 2 H) 3.60 - 3.75 (m, 1 H) 4.35 (d, 1 H) 6.48 (d, 1 H) 7.39 (d, 1 H) 7.44 - 7.50 (m, 1 H)

7.56 (d, 1 H) 8.02 - 8.15 (m, 2 H) 8.60 - 8.75 (m, 2 H) 8.86 - 8.94 (m, 1 H)


(trifluoromethyl)-2-pyridinamine UPLC (Acid GEN_QC): rt1 = 0.74 minutes and rt2 = 0.80 min (rotamers present), peaks

observed: 483 (M+1). C25H25F3N6O requires 482.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 0.28 - 0.35 (m, 1 H) 0.73 - 0.81 (m, 1 H) 0.81 - 1.16 (m, 2 H) 1.61 - 1.84 (m, 2 H) 2.33 (s, 3 H) 2.44 (s, 3 H) 3.35 - 3.80 (m, 4 H) 4.37 (d, 1 H) 6.42 - 6.56 (m,

1 H) 7.34 - 7.47 (m, 2 H) 7.54 - 7.62 (m, 1 H) 8.05 - 8.18 (m, 1 H) 8.38 (d, 1 H) 8.73 (s, 2 H).


Characterising data

E27 D14 and D99 N-[((1R,4S,6R)-3-{[3-(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl)-6-methyl-2-pyridinyl]carbonyl}-3-azabicyclo[4.1.0]hept-4-yl)methyl]-5-


UPLC (Acid GEN_QC): rt1 = 0.76 minutes and rt2 = 0.79 min (rotamers present), peaks observed: 497 (M+1). C26H27F3N6O

requires 496.

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 0.06 - 0.16 (m, 1 H) 0.75 - 0.82 (m, 1 H) 0.97 - 1.17 (m, 2 H) 1.43 - 1.63 (m, 1 H) 1.80 - 1.91 (m, 1 H) 2.42 - 2.47 (m, 9 H) 3.40 - 3.68 (m, 4 H) 4.10 - 4.30 (m, 1 H) 6.25 - 6.40 (m, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.32 - 7.54 (m, 3

H) 7.91 - 8.02 (m, 1 H) 8.39 (d, 1 H)



UPLC (Basic GEN_QC): rt = 0.93 minutes, peak observed: 483 (M+1). C25H25F3N6O requires 482.

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 0.17 - 0.24 (m, 1 H) 0.72 - 0.80 (m, 1 H) 0.92 - 1.19 (m, 2 H) 1.55 - 1.67 (m, 1 H) 1.75 - 1.85 (m, 1 H) 2.44-2.47 (s, 3 H) 2.53-2.55 (s, 3 H) 3.27 - 3.45 (m, 2 H) 3.56 - 3.78 (m, 2 H) 4.24-4.35 (d, 1 H) 6.36-6.48 (m, 1 H) 7.32 - 7.35 (m, 1 H) 7.39-7.44 (m, 2 H) 7.50-7.57 (d, 1 H)

7.98 - 8.09 (m, 1 H) 8.38-8.44 (d, 1 H) 8.66-8.79 (m, 1 H).


Characterising data

E29 D14 and D101 N-({(1R,4S,6R)-3-[(6-methyl-3,3'-bipyridin-2-yl)carbonyl]-3-azabicyclo[4.1.0]hept-4-yl}methyl)-5-(trifluoromethyl)-2-

pyridinamine

UPLC (Basic GEN_QC): rt1 = 0.80 minutes and rt2 = 0.82 min (rotamers present), peaks observed: 468 (M+1). C25H24F3N5O

requires 467. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm -0.73 (br. s., 1 H) 0.40 - 0.53 (m, 1 H) 0.74 - 1.03 (m, 3 H) 1.56 - 1.66 (m, 1 H) 2.25 (s, 3 H) 3.23 - 3.44 (m, 4 H) 4.34 (d, 1 H) 6.52 (d, 1 H)

7.30 (d, 1 H) 7.41 - 7.50 (m, 2 H) 7.59 (dd, 1 H) 7.75 - 7.89 (m, 2 H) 8.05 (s, 1 H) 8.54 - 8.65 (m, 2 H)

E30 D14 and D103 N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-pyridinyl]carbonyl}-3-azabicyclo[4.1.0]hept-4-yl)methyl]-5-



1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm -0.22 - -0.09 (m, 1 H) 0.61 - 0.70 (m, 1 H) 0.87 - 1.13 (m, 2 H) 1.31 - 1.49 (m, 1 H) 1.69 - 1.80 (m, 1 H) 2.32 (s, 3 H) 3.28 - 3.65 (m, 4 H) 4.33 (d, 1 H) 6.50 (d, 1 H) 7.40 - 7.47 (m, 2 H) 7.57 (d, 1 H) 7.97 (d, 1 H) 8.04

- 8.09 (m, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 8.81 (s, 1 H)




1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 0.05 - 0.13 (m, 1 H) 0.71 - 0.82 (m, 1 H) 0.99 - 1.12 (m, 1 H) 1.09 - 1.22 (m, 1 H) 1.79 - 1.95 (m, 2 H) 2.50 (s, 3 H) 3.14 - 3.61 (m, 2 H) 3.36 - 3.46 (m, 1 H) 4.04 - 4.17 (m, 1 H) 4.37 (d, 1 H) 6.33 - 6.51 (m, 1 H) 7.17 - 7.26 (m, 1 H) 7.47 - 7.78 (m, 4 H) 8.01 - 8.06 (m, 1 H) 8.90 -

8.97 (m, 2 H)


Characterising data

E32 D14 and D106 N-[((1R,4S,6R)-3-{[3-(2-pyrimidinyl)-2-pyridinyl]carbonyl}-3-azabicyclo[4.1.0]hept-4-yl)methyl]-5-(trifluoromethyl)-2-

pyridinamine

UPLC (Acid IPQC): rt1 = 0.93 minutes and rt2 = 1.00 min (rotamers present), peaks observed: 455 (M+1). C23H21F3N6O

requires 454.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 0.19 - 0.28 (m, 1 H) 0.69 - 0.80 (m, 1 H) 0.88 - 1.17 (m, 3 H) 1.71 - 1.84 (m, 1 H) 3.22 - 3.68 (m, 4 H) 4.39 (d, 1 H) 6.47 (d, 1 H) 7.34 - 7.69 (m, 4 H) 8.01 - 8.10 (m, 1 H) 8.42 - 8.59 (m, 2 H) 8.85 - 8.98 (m, 2 H)


(trifluoromethyl)-3-pyridazinamine

UPLC: (Acid Final_QC): rt= 0.67, peaks observed: 470 (M+1). C23H22F3N7O requires 469.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 8.92-8.80 (m, 2H) 8.55 (d, 1H) 7.95-6.78 (m, 5H) 4.78 (d, 1H) 4.54-3.13 (m, 4H) 2.63 (s, 3H)

2.42-0.44 (m, 6H) .


(trifluoromethyl)-3-pyrimidinamine

UPLC: (Acid Gen_QC_SS): rt= 0.88 and 0.90 minutes (two rotamers) peaks observed: 470 (M+1). C23H22F3N7O requires

469.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 8.06 - 9.18 (m, 6 H) 7.29 - 7.38 (m, 2 H) 4.77 (d, 1 H) 3.05 - 4.30 (m, 4 H) 2.70 (s, 3 H)

0.45 - 2.50 (m, 6 H)


Characterising data

E35 D14 and D118 N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-methyl-3-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-2-pyridinyl]carbonyl}-3-azabicyclo[4.1.0]hept-4-yl)methyl]-5-


UPLC: (Basic GEN_QC): rt= 0.77 peak observed: 471 (M+1). C24H25F3N6O requires 470.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.98 - 8.07 (m, 1 H), 7.71 - 7.77 (m, 1 H), 7.68 - 7.70 (m, 1 H), 7.59 (dd, 1 H), 7.40 - 7.49 (m, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 6.98 - 7.02 (m, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 4.38 (d, 1 H), 3.34 - 3.55 (m, 4 H), 2.19 (s, 3 H), 2.13 (s, 3 H), 1.61 - 1.74 (m, 2 H), 0.79 - 1.09 (m, 2 H), 0.54 - 0.64 (m, 1 H), -0.53 - -

0.34 (m, 1 H)

E36

D14 and D129 N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-methyl-3-(5-methyl-1,3-oxazol-2-yl)-2-pyridinyl]carbonyl}-3-azabicyclo[4.1.0]hept-4-yl)methyl]-5-

(trifluoromethyl)-2-pyridinamineHPLC (walk up): rt1 = 4.46 and rt2 = 4.87 minutes1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 7.92 - 8.17 (m, 2 H), 7.24 - 7.71 (m, 3 H), 6.99 (s, 1 H), 6.33 - 6.52 (m, 1 H), 4.44 (d, 1 H), 3.42 - 3.79 (m, 4 H), 2.31 - 2.39 (m, 6 H), 1.59 - 1.85 (m, 2 H),

0.50 - 1.18 (m, 3 H), 0.21 - 0.35 (m, 1 H)

E37 D14 and D120 N-[((1R,4S,6R)-3-{[3-(4-fluoro-1H-imidazol-1-yl)-6-methyl-2-pyridinyl]carbonyl}-3-azabicyclo[4.1.0]hept-4-yl)methyl]-5-

(trifluoromethyl)-2-pyridinamine UPLC: (Acid QC_POS_70_900): rt= 0.72 peak observed: 475 (M+1).


1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 8.44 - 8.54 (m, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 8.04 - 8.09 (m, 1 H), 7.99-8.01 (m, 1 H), 7.94-7.99 (m, 1H), 7.83 (d, 1 H), 7.53 - 7.60 (m, 1 H), 6.94 - 7.04 (m, 1 H), 4.85 (d, 1 H), 3.82 - 4.04 (m, 4 H), 2.69 (s, 3 H), 2.15 - 2.26 (m, 2 H), 1.48 - 1.57 (m, 1 H), 1.30 - 1.41 (m, 1 H), 1.05 - 1.14 (m, 1

H), -0.14 - 0.13 (m, 1 H)


Characterising data

E38 D14 and D121 N-{[(1R,4S,6R)-3-({6-methyl-3-[4-(trifluoromethyl)-1H-imidazol-1-yl]-2-pyridinyl}carbonyl)-3-azabicyclo[4.1.0]hept-

4-yl]methyl}-5-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine

UPLC: (Basic GEN_QC): rt= 0.89 peak observed: 525 (M+1). C24H22F6N6O requires 524.

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 7.95 - 8.09 (m, 3 H), 7.90 (d, 1 H), 7.46 - 7.68 (m, 2 H), 7.40 (d, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 4.34 (d, 1 H), 3.40 - 3.65 (m, 4 H), 2.23 (s, 3 H), 1.68 - 1.78 (m, 1 H), 1.10 - 1.29 (m, 1 H), 0.81 - 1.07 (m, 2 H), 0.47 - 0.61 (m, 1 H), -

0.75 - -0.48 (m, 1 H)

E39 D14 and D123 N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-methyl-3-(1,3-thiazol-2-yl)-2-pyridinyl]carbonyl}-3-azabicyclo[4.1.0]hept-4-yl)methyl]-5-


UPLC: (Basic GEN_QC): rt= 0.91 peak observed: 474 (M+1). C23H22F3N5OS requires 473.

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 7.99 - 8.36 (m, 2 H), 7.90 - 7.99 (m, 1 H), 7.80 - 7.89 (m, 1 H), 7.48 - 7.61 (m, 1 H), 7.30 - 7.46 (m, 2 H), 6.30 - 6.53 (m, 1 H), 4.39 (d, 1 H), 3.34 - 3.58 (m, 4 H), 2.34 (s, 3 H), 1.66 - 1.77 (m, 2 H), 1.04 - 1.13 (m, 1 H),

0.90 - 0.99 (m, 1 H), 0.63 - 0.75 (m, 1 H), 0.07 - 0.16 (m, 1 H).


Characterising data

E40 D14 and D138 N-[((1R,4S,6R)-3-{[3-(4,5-dimethyl-1,3-oxazol-2-yl)-6-methyl-2-pyridinyl]carbonyl}-3-azabicyclo[4.1.0]hept-4-yl)methyl]-5-


MS: (ES/+) m/z: 486 (M+1). C25H26F3N5O2 requires 485.

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 8.06 - 8.13 (m, 1 H), 7.90 - 8.04 (m, 1 H), 7.50 - 7.68 (m, 1 H), 7.36 - 7.41 (m, 1 H), 7.28 - 7.35 (m, 1 H), 6.29 - 6.54 (m, 1 H), 4.39 - 4.47 (m, 1 H), 3.33 - 3.79 (m, 4 H), 2.31 - 2.38 (m, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.06 (s, 3 H), 1.71 - 1.79 (m, 1 H), 1.42 - 1.56 (m, 1 H), 1.07 - 1.15 (m, 1 H),

0.90 - 1.03 (m, 1 H), 0.70 - 0.78 (m, 1 H), 0.25 - 0.38 (m, 1 H)

E41 D14 and D117 N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-methyl-3-(3-methyl-5-isoxazolyl)-2-pyridinyl]carbonyl}-3-azabicyclo[4.1.0]hept-4-yl)methyl]-5-


UPLC: (Basic GEN_QC): rt1= 0.90 rt2=0.91 rotamers present, peaks observed: 472 (M+1). C24H24F3N5O2 requires 471.

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 7.84 - 8.06 (m, 2 H), 7.44 - 7.51 (m, 1 H), 7.38 - 7.43 (m, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 6.48 (br. s., 1 H), 6.33 (br. s., 1 H), 4.49 (d, 1 H), 3.40 - 3.71 (m, 4 H), 2.52 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 1.57 - 1.76 (m, 2 H), 1.06 - 1.14 (m, 1 H),

0.92 - 1.00 (m, 1 H), 0.67 - 0.77 (m, 1 H), 0.04 - 0.13 (m, 1 H)


Characterising data

E42 D14 and D113 N-{[(1R,4S,6R)-3-({6-methyl-3-[(1-methylethyl)oxy]-2-pyridinyl}carbonyl)-3-azabicyclo[4.1.0]hept-4-yl]methyl}-5-


MS: (ES/+) m/z: 449 (M+1). C23H27F3N4O2 requires 448. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 0.17 (m, 1 H) 0.68 (m, 1 H) 1.15 (m, 2 H) 1.23 (m, 6 H) 1.73 (m, 2 H) 2.38 (s, 3 H) 3.33 (m, 1 H) 3.45 (m, 1 H) 3.51 (m, 2 H) 4.57 (m, 2 H) 6.49 (m, 1 H) 7.36 (m,

3 H) 7.55 (m, 1 H) 8.00 (br.s, 1 H).

N-{[(1R,4S,6R)-3-({6-methyl-3-[(1-methylethyl)oxy]-2-pyridinyl}carbonyl)-3-azabicyclo[4.1.0]hept-4-yl]methyl}-5-

(trifluoromethyl)-2-pyridinamine (HCl salt)

UPLC (Basic GEN_QC): rt1= 0.93 and rt2 = 0.94 minutes, rotamers present, peaks observed: 449 (M+1-HCl).

C23H27F3N4O2·HCl requires 485.

-بيريدنيل[2-بيريميدنيل(-2-)3-ميثيل-6-}]3(-6R, 4R, 1R-}]))6: 43مثال -)ثالثي4-يل(ميثيل[امينو{-4[ هيبت-4, 1, 0 ازابيسكيو]-3كاربونيل{-

- 3فلوروميثيل(-

ميكرومول( اسيتات5.67مجم, 1.276كاربونيتريل, ) مجم( بيريدينيل30)فوسفين, ) فينيل مول( ثالثي م0.23مجم, II( ,)5.96) باالديوم الليل. طول °س50 عند وتهتز تجمعK2CO3مول( م0.114مجم, 15.71

الناتج الخام ينقي الفراغ تحت تركز تضاف, وثمMHCL1 ل قليلة نقاط

5

ب )يعدل وماءacnل بتدرج , يخففSNAP C18 عمود جم50 , خاللSP1 بيوتاج0.5 %HCOOHبعمود ويتعادل يجمع المطلوب المنتج أجزاء . تحتوي ×SC

ملونة. غير صلبة مجم( مادة15 ك)E43 العنوان مركب ليعطي جم1C25H22F3N7O494= يطلب.

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.00-8.76 (m, 2H), 8.74 – 8.20 (m, 3H), 7.61 – 7.26

(m, 2H), 6.85 – 6.74 (s, 1H), 4.43 – 4.26 (m, 1H), 3.91 – 3.38 (m, 4H), 2.40 – 2.31 (s,

3H), 1.82 – 1.46 (m, 2H), 1.18 – 0.92 (m, 2H), 0.80 – 0.71 (m, 1H), 0.29 – 0.16 (m,

1H).-2-بيريميدنيل(-2-)3-ميثيل-3[{-6(-6R, 4S, 1R-فلورو-ن]))3: 44مثال

-)ثالثي5-يل(ميثيل[-4[ هيبت-4, 1, 0] -ازابيسيكلو3بيريدنيل[كاربونيل{-(.E44) امين -بيريدين3فلوروميثيل(-

-2-بيريميدنيل(-2-)3-ميثيل-3[{-6(-6R, 4S, 1Rمجم( ]))50) لمزيج D25 -يل(ميثيل[-امين4[ هيبت-4, 1, 0] -ازابيسيكلو3بيريدنيل[كاربونيل{-

جاف,DMFمل( 1.5) في بوتاسيون مول( كربونات م0.309مجم, 42.7و) - )ثالثي5فلورو- -ثنائي3, 2مول( م0.186مجم, 34) ل محلول

وعاء في °س70 عند التعليق ويهتزDMFمل( 0.5) في فلوروميثيل(بيريدين بماء ويغسلACDEt ب يخفف المبرد المزيج ساعة. بعد1 لمدة لولبي أعاله

الخام العضوية, وينقي المواد وتتبخر ملحي. تجفف ومحلول ( يصلcy/ACOEt 1: 1ب يخففKPLsil snap جم10) وميضي بكروماتوغرافي

5

10

15

20

حرارة (: درجةGEN-QC-SS )حمضE44. UPLC العنوان مجم( مركب53).486 يطلبC24H22F4N6O(. M+1 )487تالحظ: , قمة0.96الغرفة=

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 8.51 - 8.65 (m, 2 H), 8.11 (d, 1 H), 7.68 (br.

s., 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.30 (br. s., 1 H), 7.16 - 7.21 (m, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 4.13 (d, 1

H), 3.46 - 3.69 (m, 2 H), 3.07 - 3.13 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 1.28 - 1.56 (m, 2 H), 0.81

(br. s., 1 H), 0.75 (d, 1 H), 0.48 (d, 1 H), 0.00 (d, 1 H).-2-بيريميدنيل(-2-)3-ميثيل-3[{-6(-6R, 4S, 1R: ن-]))45مثال

-)ثالثي5-يل(ميثيل[-4[ هيبت-4, 1, 0] -ازابيسيكلو3بيريدنيل[كاربونيل{-(E45) -بيراينامين2فلوروميثيل(-

-2-بيريميدنيل(-2-)3-ميثيل-3[{-6(-6R, 4S, 1R]))مجم( ن-80) D25 -يل(ميثيل[-امين4[ هيبت-4, 1, 0] -ازابيسيكلو3بيريدنيل[كاربونيل{-

مل(2) في يذاب فلوروميثيل -)ثالثي5-برومو-2مول( م297مجم, 67.4و)DMFويسخن صوديوم مول( كربونات م0.495مجم, 52.4) يضاف ثم

في الباقي ويذاب الفراغ تحتDMF ساعة. يتبخر2 لمدة س°50 ل المزيج خالل العضوي الطور مشبع. يرشحNaHCO3مل( 4ب) ويغسلDCMمل( 4)

الناتج الخام المنتج وينقي الفراغ تحت طور, يركز فاصل أنبوبة NHبسيليكا- أخري تنقية جم(. تؤدي5 عمود )حجمSC× بكروماتوغرافي

إليcy: EtOAC=5: 5 باستخدام العمود مجم جمSP-25 )بيوتاج وكروماتوغرافي

5

10

15

EtOACالمركب مجم( عنوان30) كمخفف( يستخلص E45. UPLCحمض( : QCروتاميراين(, قمم دقيقة0.79 و0.78الغرفة= حرارة -نهائي(: درجة(

.469 يطلب470. C23H22F3N7O( M+1تالحظ, )1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8.91-8.82 (m, 2 H), 8.36 (d, 1 H), 8.20 –

7.86 (m, 3 H), 7.47 (t, 1H), 7.36 (d, 1H) 4.40 (d, 1 H), 3.81-3.55 (m, 2 H), 3.49-3.35,

(m, 2 H), 2.38-2.30 (br. s., 3 H), 1.80 - 1.65 (m, 2 H), 1.15-1.06 (m, 1H), 1.03-0.91

(m, 1H), 0.80-0.71 (m, 1H), 0.29-0.19 (m, 1H).-2-بيريميدنيل(-2-)6-ميثيل-3[{-3(-6R, 4S, 1R: ن]))46مثال

- )ثالثي5-يل(ميثيل[-4[ هيبت-4, 1, 0] -ازابيسكلو3بيريدنيل[كاربونيل{-(.E46) امين -بيريدين2فلوروميثيل(-

ملح كاربوكسيليك بيريدين ( حمض55.7-)2-بيريميدنيل(-2-)6-ميثيل-3HCL D110مل( 1ب) يعالجDCM(3 و )نقاطTEAليزيل ليجفف ويتبخر

NH4CLمل( 2) ارجون, يضاف تحت ناتجة صلبة . لمادةDCMب) يتبع مول( م0.221مجم, 45.6و) مول( بنتافلوروفينول م0.221مجم, 40.7

درجة عند هيتروجيني طمي كاربوديميد. يقلب هيكسيل سيكلو ن, ن’-ثنائي ,0] -ازابيسكلو3(-6R, 4S, 1Rمجم( ن-])50ساعات. )4 لمدة الغرفة حرارة

D14 امين -بيريدين2فلوروميثيل(- -)ثالثي5-يلمثيل[-4[ هيبت-4, 1

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 0.07 (m, 1 H) 0.78 (m, 1 H) 1.02 (m, 1 H)

1.15 (m, 1 H) 1.79 (m, 2 H) 2.14 (s, 3 H) 3.13 (m, 1 H) 3.25 (m, 1 H) 3.72 (m, 1 H)

5

10

15

20

3.91 (m, 1 H) 4.5 (d, 1 H) 6.77 (m, 1 H) 7.56 (m, 2 H) 7.75 (m, 2 H) 8.07 (m, 1 H)

8.32 (d, 1 H) 8.97 (d, 2 H). التفاعل مزيج . يقلبTEAمول( م0.369مل, 0.051ب) بإضافة يتبع ثم

DCMمل( 4ب) التفاعل مزيج الليل. يؤخذ طول الغرفة حرارة درجة عند

ومحلول مشبعNaHCO3 مل( محلول3ب) يعالج مخففDCMويرشح. صلبة مجم( كمادة160, ) خام مادة يصل عضوي لمذيب ملحي. تبخير

LCMS من المحلول (. يستعادAA معدة )تنقية معدLCMS ب تنقي صفراء

األطوار تفصلDCMمل( 50مل( ماء/30ب) الباقي ويعالج معد, يتبخر األطوار . تجففDCMمل( 50×2ب) خلف العضوي الطور ويستخلص

عالي فراغ تحت وقف لتعطي, بعد لتجفف وتتبخرNa2SO4 علي العضوية الكتلة: بيضاء. طيف صلبة كمادةE46 العنوان مجم( مركب40الليل, ) طول

.468 يطلبC24H22F3N6O(. M+1 )469الكهربي/+( كتلة/شحنة: )الرسم1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 0.07 (m, 1 H) 0.78 (m, 1 H) 1.02 (m, 1 H)

1.15 (m, 1 H) 1.79 (m, 2 H) 2.14 (s, 3 H) 3.13 (m, 1 H) 3.25 (m, 1 H) 3.72 (m, 1 H)

3.91 (m, 1 H) 4.5 (d, 1 H) 6.77 (m, 1 H) 7.56 (m, 2 H) 7.75 (m, 2 H) 8.07 (m, 1 H)

8.32 (d, 1 H) 8.97 (d, 2 H).-2-اوكسازول-3, 1-ميثيل-5-)3-ميثيل-3[{-6(-6R, 4S, 1R/ ن-]))47مثال-يل(ميثيل[-4[ هيبت-4, 1, 0] -ازابيسيكلو3-بيريدنيل[ كاربونيل{-2يل(-

(.E47) امين -بيريميدين2فلوروميثيل(- -)ثالثي5

5

10

15

20

-3, 1-ميثيل-5-)3-ميثيل-6مجم( 15) يذاب مل8لولبي أعاله وعاء في ,DMFمل( 0.5) فيD129 كاربوكسيليك بيريدين -حمض2-يل(-2اوكسازول-

(0.096مجم, 30.9 و)DIPEA مول( محلول م0.275مل, 0.048) يضافTBTUالغرفة. حرارة درجة عند دقيقة30لمدة الناتج المزيج ويقلب بالتتابع

-3(-6R, 4R, 1Rن]) ل مجم( محلول18.72) يضاف الوقت هذا بعد -بيريميدين2فلوروميثيل(- -)ثالثي5-يلميثيل[-4[ هيبت-4, 1, 0] ازابيسيكلو

لمدة التقليب ويحفظ التفاعل لمزيجDMFمل( 1.5) فيD33 امين تحت المزيج ويتبخرNaHCO3مل( 2) ليضاف المشبع ساعة. المحلول1.5

يرشح. وثمEtOACمل( 4ب) يذاب حيث بني صلبة مادة ليعطي أقل ضغط ينقي الذي البني الزيت علي ويحصل فراغ تحت العضوي المذيب يزال

1بصفر/ (, يخففNH25+M )بيوتاج سيليكاجيل علي كروماتوغرافي بعمود8CV: cy/EtOAC12 3/7, 3/7 إليCVمادة لتعطي وتتبخر األجزاء (. تجمع

أساسيE47( .GEN-QC) العنوان مجم( مركب11شاحبة, ) صفراء صلبةUPLC0.95 =2الغرفة حرارة دقيقة, ودرجة0.89=1الغرفة حرارة : درجة

.472 يطلبC23H23F3N6O2( M+1)473قمم: موجودة, تالحظ )روتاميرات

-2-يل(-2-اوكسازول-3, 1-ميثيل-5-)3-ميثيل-3[{-6(-6R, 4S, 1Rن-])) -)ثالثي5-يل(ميثيل[-4[ هيبت-4, 1, 0] -ازابيسيكلو3بيريدنيل[كاربونيل{-

ل) مثلج مبرد لمحلول هيدروكلورايد امين -بيريميدين2فلوروميثيل(- ,1-ميثيل-5-)3-ميثيل-3[{-6(-6R, 4S, 1Rمول( ن-])) م0.022مجم, 10.3

[ هيبت-4, 1, 0] -ازابيسيكلو3-بيريدنيل[كاربونيل{-2-يل(-2-اوكسازول-3

5

10

15

20

DCMمل( 0.5) في امين - بيريميدين2فلوروميثيل(- -)ثالثي5-يل(ميثيل[-4

ويقلبHCLايثير( ايثيل ثنائي في1Mمول( ) م0.044مل, 0.044) يضاف صلبة ومادة فراغ تحت المذيبات تزال ساعة1 الغرفة. بعد حرارة درجة عند

يزال مائي, ثم الEt2Oمل( 0.7ب) ترشح عليها يحصل لزجة شاحبة صفراء UPLC العنوان مجم( مركب9بيضاء, ) صفراء مادة بودرة ليعطي بامتصاص

(GEN-QCدرجة :)حرارة ودرجة دقيقة0.89=1الغرفة حرارة أساسي (.M+1-HCL )473تالحظ: روتاميرات(, قمم )يوجد0.95=2 الغرفة

C22H23F3N6O2508 يطلب.-2-بيريميدنيل(-2-)3- -ميثيل3[{-6(-6R, 4S, 1R: ن-]))48مثال

-)ثالثي5-يل( ميثيل[-4[ هيبت-4, 1, 0] -ازابيسيكلو3بيريدنيل[كاربونيل{-امين. -بيريميدين2فلوروميثيل(-

يكون . المركب48كمثال هنا يوصف7مثال لمركب عالي مقياس تركيب مراحل5 في

,1, 0] -ازابيسيكلو3-اوكسو-2( -1R,6R) ايثيل ميثيل -ثنائي1, 1: 1مرحلة-كربوكسيالت,4[ هيبتان-4

) في صوديوم مكافئ( ايوديد1.5مول, م2.6جم, 391) جزئيا يذاب هواء تحت دقائق10 لمدة °س20 عند تقليب بعد لتر( اسيتونيتريل1.7

خاللTMS-CLمكافئ( 1.5مول, 2.5لتر, 0.232) نيتروجين. يضاف ساعة. محلول1 لمدة °س20 عند ناتج أصفر طمي ويقلب دقائق10

-اوكساثنائي3( -1R, SSمكافئ( )1مول, 1.73جم, 170كيم, مينا ل)مورد

5

10

15

20

يضاف مل( اسيتونيتريل340) في , واحد2[ هيكسان-3, 1, 0] سيكلو داخلية(, حرارة )درجة °س50ل المعلق °س. يسخن20 عند دقائق5 خالل

لتر(1.7ب) المزيج °س. يخفف50 عند دقيقة45 ساعات3 لمدة يحفظ ثم أقل. ثم ضغط تحت أحجام5مل( 850ل) ويركز س8↑20 عند ميثانول-TMSمكافئ( 0.5مول, 0.8لتر, 0.102ب) يتبع لتر( ميثانول1.7) يضاف

CLلتر( 1.7) يضاف أحجام, ثم5لتر(0.85ل) الناتج المزيج . يقلبMeTHF-2

لتر( يغسل1.7) يضافMeTHF-2أحجام. 5لتر( 0.85ل) المحلول ويركز °س20 عند لتر( مائي0.68) وزن/وزنNa2SO4 20% ب غامق أحمر محلول

وتغسل الطور ثنائي نظام ملون(. يفصل خفيف-غير أصفر يصبح )محلول 4لتر( 0.68ل) فراغ تحت يركز لتر( ماء, ثم0.68ب) العضوية الطبقة

-2(-1R, 2S) لميثيل محلول ويركزMeTHF-2لتر( 1.7) أحجام. يضافب) أحجام, يخفف5لتر( 0.85ل) كربوكسيالت )ايودوميثيل( سيكلوبروبان

.2Me-THFلتر( 0.51 ميثيلين( فينيل مكافئ( ن-)ثنائي1.2مول, 1.7جم, 503.2) يعلق

المزيج نيتروجين. يبرد تحت °س20 عندMe-THFلتر( 1.7) في جليسرين ثالث فيKOtB4مكافئ( 1مول, 1.74جم, 195.5) ويضاف °س لصفر لمدة صفر°س عند ويقلب أصفر-برتقالي محلول الطمي يصبح أجزاء

-)ايودوميثيل( سيكلوبروبان2(-1R, 2S) ل السابق دقيقة. المحلول30 درجة دقيقة, تحفظ25 لمدة وببطئ يضافMeTHF-2 في كربوكسيالت

لمدة °س صفر عند المزيج يقلب اإلضافة خالل °س5 من أقل الحرارة عندPH=7 (KH2PO4/Na2HPO4 مل( تخزين340ب) المزيج ساعة. يخمد2.5

الماء. يضاف طور °س. يفرغ20 عند الطور ثنائي نظام صفر°س. يدفئ سيتريك لتر( حمض1.36) /وزن % وزن30 صفر°س عند العضوي للطور

5

10

15

20

ساعة16 لمدة يقلب الطور ثنائي ونظام °س5صفر- الحرارة درجة يحفظ األطوار. وتفصل لتر/سيكلوهيكثان3.4) °س. يضاف20 عند دقيقة20

ايثيل لتر( اسيتات3.4) لتر( سيكلوهيكثان. يضاف3.4ب) الماء طور يغسل مشبعK2CO3لتر() 0.85 ب)PH=8.5 ل النظام يحمض الماء, وثم لطور الطور. تستخلص ثنائي نظام لتر/ماء. يفصل0.425ب) يخفف ثم مائي

العضوية األطوار تغسل ايثيل لتر( اسيتات3.4ب) للخلف المائية الطبقة لتر(3.4) يضاف أحجام10لتر( 1.7ل) لتر( ماء, يركز0.51) المتحدةب) أخري مرة أحجام, يخفف10لتر( 1.7ل) المحلول ويركز تولوين (.HCL% 37 حفاز مل, كمية0.85) يضاف المحلول لتر( تولوين. لهذا0.85

°س,40 عند المحلول ساعة. يبرد20 لمدة °س105ل المحلول يسخن عند يبرد وثم دقيقة30 لمدة ° س40 عند أحجام4لتر( 0.68ل) يقل °15 عند الطمي الصلبة. يقلب المادة ساعة: ترسيب1 خالل °س15

لتر(0.425×2ب) الصلبة المادة يرشح. تغسل وثم ساعة16 لتقريبا-1, 1دقيقة. 30و ساعة20 لمدة س40 عند فراغ فرن في هيبتان, يجفف

-4[ هيبتان-4, 1, 0] -ازابيسيكلو3-اوكسو-2(-1R, 6R) ايثيل ميثيل ثنائيبيضاء. صلبة كمادة عليه جم( يحصل194سين/مقابل, )مزيج كربوكسيالت

1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ppm 6.86 - 7.39 (1 H, 2 m), 3.81 (1 H, 2 dd), 2.20

- 2.33 (1 H, 2 m), 1.74 - 2.11 (1 H, 2 m), 1.42 (9 H, s), 1.4 - 1.6 (1 H, m), 0.90 - 1.12

(1 H, 2 m), 0.69 - 0.88 (1 H, 2 m)

-3ميثيل(- -)هيدروكسي4(-6R, 4S, 1R) ايثيل -ديمثيل1, 1: 2مرحلة-كربوكسيالت.3[ هيبتان-4, 1, 0] ازابيسكلو

5

10

15

20

-3-اوكسو-2(-6R, 1R) ايثيل ميثيل -ثنائي1, 1مكافئ( 1جم, 150) لتر(0.450) في يذاب -كربوكسيالت4 هيبتان-10, 1, 0] ازابيسيكلو

درجة °س. تبرد2 عند دقائق5 لمدة يقلبMeOHلتر( 1.05و) تولوين جزءين. فيKOHمكافئ( 1مول, 1.06جم, 60) ويضاف °س15ل الحرارة

) °س, يضاف10ل المحلول ساعة. يبرد3 لمدة °س20عند المحلول يقلب-10 حول الحرارة درجة يحفظTMSCLمكافئ( 4مول, 2.84لتر, 0.36

عند يقلب ( الطميKCL) بيضاء صلبة مادة دقيقة. ترسب40 خالل °س15 .1 ليكون ويوجد العضوي الطورPH الليل. يقيس طول الغرفة حرارة درجة

. يقلPH=5.5 ليصل أجزاء أربعة فيNaHCO3 صلبة جم( مادة240) يضاف لتر(0.6ل) الحجم ويقلTHFلتر( 1.5) احجام. يضاف4لتر( 0.6ل) الحجم

مل60)ملحوظة: الصلبة المادة أقل. ترشح ضغط تحت بتقطير أحجام4×3ب) الدخل( ويغسل % من10 يزال ترشيح, لذلك قبل يجمع للطمي

لتر( أحجام0.337ل) المحلول سحابه. يقل المرشح . يظهرTHFلتر( 0.3 .THFمكافئ( 6مول, 3.83مل, 422.55و) أقل ضغط تحت بتقطير2.2

BF3داخلية حرارة درجة يحفظ حينما تقليب تحت % مزال( يضاف10 يعتبر مول,2.59لتر, 0.648ل) لمحلول ببطء الناتج المحلول °س. يضاف25ل الحرارة درجة يحفظTHFلتر( 0.405ب) ( يخففTHF في4Mمكافئ( )4

عند المزيج ( يقلبTHFلتر( 0.337ب) الخط )يغسل °س30-25 عند MeOHلتر( 0.54ب) ببطء المزيج ساعة(. يخمد17) الليل طول °س30

5

10

15

20

هذا ساعة. بعد1 لتقريبا °س50 عند المحلول °س. يقلب30-25 عند أقل. ثم ضغط تحت بتقطير5.5 مل( أحجام42.5ل) المحلول الوقت, يقل

°س20 عند المزيج °س. يقلب15-10 عندHCL 3Mلتر( 0.541) يضاف الطور األطوار. يغسل تفصل لتر( تولوين0.54) ويضاف ساعة1 لمدة

6Mمل( 405ب) المائية الطبقة تحمض لتر( تولوين0.54×3ب) المائي

NaOHحتى PH=9يتوالي يضاف °س25عند أساسي مائي . لمحلول ( لتر,d, 0.25=0.92% وزن/حجم, 50ل) ومحلولTHFمل( 67.5

لPH كربونات. يضبط ثنائي ترت-بيوتيل مكافئ( ثنائي0.93مول, 0.626PH=8.56لتر( 0.135_ بإضافةM NaOHدقيقة30 لمدة الناتج الطمي . يقلب

يقلب ةىِخا. ثمFyQHTM )0.135GJV( 6 9= إليPH ويضبط °س25 عند×2ب) عضوية الغير األمالح تغسل يرشح وثم ساعات3 لمدة الطمي ثنائي نظام . يفصلMTBEلتر( 1.08ب) المرشح . يخففMTBEلتر( 0.27

وثمNaCL % وزن/وزن20لتر( 0.54ب) العضوي الطور الطور. يغسل لتر( هيبتان1.35) مل(. )يضاف337.5) أحجام2.5ل أقل ضغط تحت يركز ويركز لتر( هيبتان0.675ب) أحجام, يخفف5لتر( 0.675ل) المحلول ويقل

لمركب مجم( ذرع135أقل. ) ضغط تحت بتقطير أحجام5لتر( 0.675ل)ساعة.1 في °س20 عند الطمي ويبرد °س40 عند يضاف العنوان

ب) الصلبة المادة تغسل ويرشح األقل علي ساعات4ل الطمي يقلبو ساعة1 لمدة °س40 عند مفرغ فرن في ويجفف بارد لتر( هيبتان0.27

-)هيدروكسي4(-6R, 4S, 1R) ايثيل ميثيل -ثنائي1, 1جم(98دقيقة. )30 كمادة عليه يحصل -كربوكسيالت3- [ هيبتان4, 1, 0] -ازابيسيكلو3ميثيل(-

بيضاء. صلبة

5

10

15

20

1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ppm 4.67 (1 H, br. s.), 3.6 - 3.9 (2 H, m), 3.2 - 3.5

(3 H, m), 1.89 (1 H, m), 1.54 (1 H, m), 1.37 (9 H, br. s.), 0.90 (2 H, m), 0.58 (1 H, m),

-0.09 (1 H, q)

-)ثالثي5}] -)ثنائي4( -6R, 4S, 1R) ايثيل ميثيل -ثنائي1, 1 :3مرحلة-3[ هيبتان-4, 1, 0-ازابيسيكلو]3-بيريدنيل[امينو{ميثيل-2فلوروميثيل(-كربوكسيالت

-4(-6R, 4S, 1R) ايثيل ميثيل -ثنائي1, 1مكافئ( 1جم, 200) وعاء في يذاب -كربوكسيالت3[ هيبتان-4, 1, 0] -ازابيسكلو3ميثيل)- )هيدروكسي

مكافئ( ثالثي4مول, 3.5لتر, 0.49و) ايثيل لتر( اسيتات0.41) في) وعاء, يذاب ثاني °س. في10 أسفل الناتج المحلول ويبرد ايثالمين

عند معقد كبريت تريوكسيد مكافئ( بيريدين1.97مول, 1.73جم, 276 الناتج المحلول ويضاف سيولفوكسيد ميثيل لتر( ثنائي1.2) في °س20

°س.15 أسفل الداخلية الحرارة درجة يحفظ دقيقة40ل وعاء أول في نقط بعناية لتر( ماء1) دقيقة.يضاف35 لمدة °س10 عند التفاعل مزيج يقلب الحرارة درجة المزيج, تحفظ ليخمد °س13 عند دقيقة35 خالل نقط

خامد التفاعل مزيج باكسوثرميك(. ينقي )يخمد °س15 أسفل الداخلية

5

10

15

ب متعلق سيولفيد ديمثيل غاز يمتص حينما دقيقة30 ساعة1ل بنيتروجينNaCLOالديهيد, تفرغ ليستخلص ايثيل لتر( اسيتات1.6) يضاف مائي %10 مائي سيرتيك بحمض العضوية الطبقة المائية. تغسل الطبقة

الطبقة مائي. تركزNaCL % وزن/وزن10لتر( 1لتر(, ب)1×2) وزن/وزن ويركزCH3CNلتر( 1.2) , يضاف أحجام3لتر( 0.6ل) فراغ تحت العضويةأحجام.3لتر( 0.6ل) اخري مرة الديهيد محلول

-)ثالثي5مكافئ( 2.38مول, 2.09جم, 340) المحلول, يضاف لهذا مكافئ3.97مول, 3.49لتر, 0.2ب) ويتبع امين -بيريميدين2فلوروميثيل(-

°س20 عند الناتج المحلول أكثر. يقلبCH3CNلتر( 0.6اسيتك( و) حمض ويقلب الترسيب °س. ليكمل20 عند لتر( ماء2) الليل. يضاف طول

ويغسل يرشح °س. الطمي20 عند دقيقة20و ساعة2 لمدة الناتج التعليق الفرن في لتر(, يجفف2×0.6 )CH3CN/4: 1ماء/ بمزيج مرتين رطب كيك ,6R) ايثيل ميثيل -ثنائي1, 1جم( 368األقل. ) علي ساعة16ل °س40 عند

4S, 1R- )43-بيريدنيل[امينو{ميثيل(-2فلوروميثيل(- -)ثالثي5}] -)ثنائي- كمادة عليه يحصل يحصل -كربوكسيالت3[ هيبتان-4, 1, 0] ازابيسكلو

بيضاء. صلبة1H NMR (600 MHz, Acetone-d6) ppm 8.34 (2 H, m), 7.67 (2 H, m), 7.0 - 7.2 (1 H,

m), 6.6 - 6.9 (3 H, m), 6.31 (1 H, m), 4.4 - 4.7 (1 H, m), 3.72 - 4.00 (1 H, 2d), 3.32 -

3.47 (1 H, 2d), 2.22 (1 H, m), 1.71 (1 H, m), 1.41 (9 H, s), 1.05 (2 H, m), 0.68 (1 H,

m), -0.07 (1 H, m)

-2ميثيل(- فلورو ثالثي-{(4-[5(-1R ، 4S ، R6ايثيل) -ديميثيل1،1 :4 مرحلة-كربوكسيالت3هيبتان-]4.1.0[-ازابيسيكلو3ميثيل(-}امينو]بيريدنيل

5

10

15

20

-4(-1R ، 4S ، R6ايثيل) -ديميثيل1،1مكافئ( 1جم,300) ل معلق لمحلول[ -ازابيسيكلو3ميثيل(-}امينو]-بيريدنيل2ميثيل(- فلورو -)ثالثي5[{)ثنائيجم,600) يضافTHFلتر(1.05) في -كربوكسيالت3هيبتان-]4.1.0 جزء يضاف بوروهيدريد اسيتوكسي ثالثي مكافئ(صوديوم5.5مول,2.83°س.)25 تحت الحرارة درجة تحفظ األقل(حينما علي أجزاء5) واحد

عند يضاف ثم اسيتك مكافئ(حمض7.86 مول,4.4لتر,0.45 45و ساعات4 لمدة ويقلب °س40 ل بلطف المزيج °س.يسخن15

لتر(ماءوالمزيج3 دقيقة,يضاف)30 خالل °س10 ل التبريد دقيقة.بعدمجم,300يضاف) °س.ثم20 ل الخامد المزيج ويدفئ الخامد وثم °س20 عند تقريبا ساعة17ل يقلب الناتج .الطمي وزن(الزرع0.001

في ,يجففTHF ماء/1:4مل( 2X 900) بمزيج الصلبة المادة يرشح.تغسل ، 1Rايثيل) -ديميثيل1،1جم( 178 ساعة.)22 لمدة °س40 عند مفرغ فرن

4S ، R6-)4-]5)}-3ميثيل(-}امينو]-بيريدنيل2ميثيل(- فلورو ثالثي--كربوكسيالت3هيبتان-]4.1.0[ازابيسيكلو

1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ppm 8.28 (1 H, br. s.), 7.61 (1 H, d), 7.3 - 7.5 (1

H, m), 6.59 (1 H, d), 4.0 - 4.3 (1 H, m), 3.6 - 3.9 (1 H, m), 3.2 - 3.5 (4 H, m), 1.83 (1

H, m), 1.59 (1 H, m), 1.34 - 1.14 (9 H, 2s), 0.96 (2 H, m), 0.63 (1 H, dt), -0.13 (1 H,

m)

5

10

15

-2-بيريميدينيل(-2-)3-ميثيل-3-[{6(-1R ، 4S ، R6))[ :ن-5 مرحلة -)ثالثي5-]-يل(-ميثيل4هيبت-]4.1.0 [-ازابيسيكلو3-}كربونيل]بيريدنيل

-بيريميدين2ميثيل(- فلورو

]-4(-1R ، 4S ، R6ايثيل) -ديميثيل1،1مكافئ( جم,ا150) ل أ(لمحلول[-ازابيسيكلو3ميثيل(-}امينو]-بيريدنيل2ميثيل(- فلورو ثالثي-{(5

) يضاف °س25 عندDCMمل(300) في -كربوكسيالت3هيبتان-]4.1.0 ساعات,يبرد5 لمدة °س25 عند بقوة المزيح نقط.يقلب6M HCLلتر(0.75

تقريباPH) دقيقة15 خالل6M NaOH لتر(0.75) ب ويحمض °س10 ل دقائق5 لمدة بقوة يقلب الطور ثنائي .نظامDCMلتر(1.2) (.يضاف12

الطبقات .تغسلDCMلتر(0.75) ل للخلف المائية الطبقة ويفصل.تستخلص-3-(1R ، 4S ، R6ن-) ل المتحد .المحلول لتر(ماء0.75) ب المتحدة

-2ميثيل(- فلورو -)ثالثي]-ميثيل5-]-يلميثيل3هيبت-]4.1.0[ازابيسيكلوهوائي. ضغط عند3 لتر(حجم45). ل يركز بيريميدين كربوكسيليك بيريدين -حمض2-بيريميدميل(-2-)3-ميثيل-6 ل ب(لتعليق

1.1جم,مول,147, نقي % وزن65 مانشيستر,تقريبا عضوية )مواد سيكلو لثنائي بمحلول دقائق,يتبع5 خاللDCMلتر(0.27) مكافئ(في

5

10

15

DCMلتر(0.27) مكافئ(في1.1,مول,DCC جم91.5) كاربوديميد هيكسيل

يضاف ساعات.ثم3 °سلمدة22 عند الناتج المزيج دقيقة.يقلب15 خالل-5-] -يلميثيل3هيبت-]4.1.0[(1R ، 4S ، R6 ن-)لتر(0.45) السابق المحلول

2مول,0.79مل,109.5) ب ,يتبع -بيريميدين2ميثيل(- فلورو )ثالثي 20 ل °س22 عند الناتج المزيج دقيقة.يقلب14 خالل مكافئ(يضاف

لتر(0.225*2) ب الصلبة المادة .تغسل المزيج األقل.يرشح علي ساعةDCMلتر(0.525ب) الناتج العضوي المحلول ويغسل المرشحة المواد .تجمع

1N HCL1 لتر(0.525) ,ثمN NaOH(,0.525)1 لترN HCL (لتر( )0.525,ثم) لتر( .يضاف0.45) حجم3 تحت تركز ثم لتر(ماءو0.525لتر(و)0.525

-بروبانول.2لتر( 1.05 -بروبانول2 لتر( 0.75) .يضاف أحجام5( لتر0.75) أسفل المزيج يركز

يبرد نقي.ثم محلول علي °س( ليحصل81) تدفق عند المزيج ويدفئ ساعة.ترشح17 لتقريبا يقلب وثم دقيقة30 خالل °س22 أسفل المحلول

في °س40 عند يجفف وIPA لتر( 0.225*2) ب وتغسل الصلبة المادة - - ميثيل6[(-3(-1R,4 s , 6 R)) [, ن- المركب ساعة.عنوان6.5 لمدة فراغ

-4هيبت-]4.1.0[ -ازابيسيكلو3-}كاربونيل] – بيريميدينيل2 - )3) علي -بيريميدين,يحصل2ميثيل(- فلورو -)ثالثي5-]يل(ميثيل

بيضاء. صلبة جم(كمادة1461H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) ppm 8.87 (1 H, d), 8.55 (1 H, d), 8.05 (1 H,

br. s.), 7.52 (1 H, d), 7.41 (1 H, m), 6.49 (1 H, d), 4.57 (1 H, d), 3.82 (2 H, m), 3.43 (1

H, dd), 2.55 (2 H, s), 1.85 (2 H, m), 1.0 - 1.2 (2 H, m), 0.87 (1 H, td, 4.4 Hz), 0.43 (1

H, q)

5

10

15

20

، 1R) ديميثيل- 1.1جم( 1.6) ل جم5 قياس علي تؤدي أيضا العملية هذه4S ، R6(-4(-}]5أمينو] –بيريدنيل2ميثيل- فلورو - ثالثي{ - )3 ميثيل-

-2ميثيل(- فلورو ثالثي-)5-]ميثيل-يل(4- [ هيبت4.1.0[ ازابيسيكلو.]نوسي تجربة خالل المجسمة الكيمياء يعزل.تبرهن امين بيريدين

45 كمخطط بأسفل موضح48 مثال لتركيب المخطط

4 مخطط أعاله المذكورة لتلك مماثلة أساليب باستخدام تصنع59 حتي49 أمثلة. 47 إلى1 ألمثلة -1.3.4 – - ميثيل5) – 3- - ميثيل-)3 -{(1R ، 4S ، R6،6])) : ن49 مثال

[ – ازابيسيكلو3-} - بيريدنيل[ الكربونيل2 - يل( - 2- اوكساديازول - بيريميدين2 - ميثيل( فلورو -)ثالثي5 - يل( ميثيل[ -4- هيبت] 4.1.0

امين

No. Reactants Characterising data

E50 D25 and 2-chloro-6-(trifluoromethyl)pyrazi

ne

N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-methyl-3-(2-pyrimidinyl)-2-pyridinyl]carbonyl}-3-azabicyclo[4.1.0]hept-4-yl)methyl]-6-(trifluoromethyl)-2-pyrazinamine

MS: (ES/+) m/z: 470 (M+1). C23H22F3N7O requires 469.

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 8.84 - 8.91 (m, 2 H), 8.32 - 8.36 (m, 1 H), 7.99 - 8.16 (m, 2 H), 7.76 - 7.83 (m, 1

H), 7.47 (t, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 4.42 (d, 1 H), 3.57 - 3.76 (m, 3 H), 3.37 - 3.41 (m, 1 H), 2.38 (s, 3 H), 1.60 - 1.81 (m, 2 H), 1.06 - 1.15 (m, 1 H), 0.97 - 1.03 (m, 1 H), 0.71 - 0.80

(m, 1 H), 0.21 - 0.29 (m, 1 H)

5

10

No. Reactants Characterising data


Characterising data

E51 D14 and 3,6'-dimethyl-2,3'-bipyridine-2'-

carboxylic acid (synthesis similar to

D93)

N-({(1R,4S,6R)-3-[(3,6'-dimethyl-2,3'-bipyridin-2'-yl)carbonyl]-3-azabicyclo[4.1.0]hept-4-yl}methyl)-5-


1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8.44 (d, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.68 - 7.82 (m, 2 H), 7.63 (dd, 1 H), 7.54 (t, 1 H),

7.22 - 7.41 (m, 2 H), 6.58 (d, 1 H), 4.19 (d, 1 H), 3.67 - 3.78 (m, 1 H), 3.55 - 3.68 (m, 1 H), 3.31 - 3.45 (m, 1 H),

3.09 - 3.16 (m, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 1.67 - 1.83 (m, 2 H), 0.85 - 1.06 (m, 2 H), 0.50 - 0.59 (m, 1 H), -0.42 -

-0.31 (m, 1 H)

E52 D14 and 6-methyl-3-(4-methyl-1H-pyrazol-

1-yl)-2-pyridinecarboxylic

acid (synthesis similar to D71)

N-[((1R,4S,6R)-3-{[6-methyl-3-(4-methyl-1H-pyrazol-1-yl)-2-pyridinyl]carbonyl}-3-azabicyclo[4.1.0]hept-4-


MS: (ES/+) m/z: 471 (M+1). C24H25F3N6O requires 470.

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 8.06 (br. s., 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.52 - 7.62 (m, 2 H), 7.40 -

7.46 (m, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 6.51 (d, 1 H), 4.40 (d, 1 H), 3.50 (d, 2 H), 3.28 (d, 2 H), 2.14 - 2.35 (m, 3 H), 2.07 (s, 3

H), 1.51 - 1.74 (m, 2 H), 1.01 - 1.10 (m, 1 H), 0.84 - 0.95 (m, 1 H), 0.60 - 0.69 (m, 1 H), -0.18 - 0.00 (m, 1 H)

- 2( - - بيريميدنيل2 - )6- - ميثيل1R ، 4S ، R6–(3 )}-5])) : ن53 مثال - يل( ميثيل[ -4- هيبت ]4.1.0[ - ازابيسيكلو3- }بيريدنيل[( الكربونيل

امين بيريميدين- 2- (ميثيل فلورو -)ثالثي5

-6ميثيل( أوكسي[ - بروبيل -سيكلو1R ، 4S ، R6(–3])) : ن54 مثال ،4- هيبت[ 4.1.0] - ازابيسيكلو3 - بيريدنيل( الكربونيل( - 2- ميثيل

امين بيريميدين - هيدروكلوريد2- - ميثيل5يل[ ميثيل( -

- بيريدنيل[(2- - ميثيل6-)ايثوكسي(-3{[-1R ، 4S ، R6–(3])) : ن55 مثال - ميثيل5 - يل( ميثيل[ - 4- [ هيبت4.1.0 [ – ازابيسيكلو3- } الكربونيل

امين بيريميدين - هيدروكلوريد2-

- بيريدنيل[(2- - ميثيل6-)ايثوكسي(-3{[-1R ، 4S ، R6–(3])) ن56 مثال - )ثالثي5 - يل( ميثيل[ - 4- [ هيبت4.1.0 [ – ازابيسيكلو3- } الكربونيل

امين بيريميدين - هيدروكلوريد2( - ميثيل فلورو

N

NN

O

N

O

H

H

Chiral

5

10

15

20

–2- - )بروبيلوكسي3- - ميثيل3[( -R6 -{(1R ،4S،6])) : ن57 مثال - يل( ميثيل[4هيبت- 4[ - 0.1.4] - ازابيسيكلو3 - }بيريدنيل[الكربونيل) امين بيريميدين هيدروكلوريد 2-(ميثيل فلورو -)ثالثي5-

-3- - ميثيل3[(-R6-{[1R ،4S،6–ن-])) ميثيل -دي6.5 : 58 مثال -4-[ 0.1.4] - ازابيسيكلو3 - }بيريدنيل[( الكربونيل-)2(– )بروبيلوكسي امين بيرازين - هيدروكلوريد2يل( ميثيل[ -

–3.1- - ميثيل4 –)3- - ميثيل3[( -R6[{-1R ، 4S ، 6])) : ن59 المثال [4.1.0] - ازابيسيكلو3 - بيريدنيل[ الكربونيل( -2- يل( - 2اوكسازول-

بيريميدين هيدروكلوريد-)2 –ميثيل فلورو -)ثالثي5- يل( ميثيل[ -4هيبت- امين

NN

N

N

O

N

O

F

F

F

H

H Chiral

5

10

15

20

و1اإلنسان- اوراكسين عند مضاد عامل تقارب مدي :تحديد60 مثال باستخدام مستقبالت2

cell culture الخلية استنبات

Adherent Chinese Hamster Ovary (CHO) ملتصق صيني هامستر مبيض خاليا

cellsاوريكسن أو1اوريكسين- المتؤتلف األنسان عن ثابت بشكل ,يعبر Rat ( RBL)مستقعد لفأر الدم سرطان خاليا أو - مستقبالت2- شخص

Basophilic Leukaemiaأو1مستقعد- فأر اروكسين عن ثابت بشكل يعبر الفا أساسي وسط ألقل االستنبات في تحفظ مستقبالت2- فأر اروكسين

جنين % مصل10 ب (,يكمل22571-020 إينفيتروجن,تصنيف)جيبكو/ )حياةdecomplemented foetal bovine serum مكتمل غير بقري

جينيتيسين ميكروجرام/مل400 ( و10106-078 رقم التكنولوجيا,تصنيفG418أحادية كطبقات تنمو (.خاليا345810 رقم حيوية,تصنيف كيمياء )معيار °س.37 عند الكربون أكسيد %:هواء:ثاني5%:95 تحت

,اوركسين2 الشخص ,اوركسين1 الشخص اوريكسين مستقبالت متابعات خلية في تنشر المثال هذا في تستخدم2 الفأر وأرويكسين1 الفأر

ضد تختبر األمثلة .بعض585 إليPP 573 92(,1998) ال ساكيوراي,تي,ات باستثناء سيوبرا ال ساكيوراي في نشر كما1 الشخص اوريكسين مستقبل

. جليسرين وليس االنين يكون280 موقع عند الباقي األمينو حمض أن ™ فليبر باستخدامi[+Ca2] قياس ل )كثافة384 نقية سوداء قاعدة ذات حائط ألواح في الخاليا تزرع

وتحفظ بأعلى وصف كما استنبات وسط حائط(في لكل خلية20.000 يوم °س(.في37 عند الكربون أكسيد %:هواء:ثاني5%:95) الليل طول

5

10

15

20

) عالمي بمخزن مرات ثالث الخاليا وتغسل يهمل االستنبات التجربة,وسطNaCL ,145 mM,KCL ,5mM,20 ,هيبسmM,5.5,جلوكوز mM ,MgCL2, mM 1),;

CaCl2,2mM2.5 بالبروبنيسيد ( يضاف mMس37 عند األلواح تحضن .ثم° ل الخلية مدخل ليسمحµM FLUO-4AM 2 بصبغ الظالم في دقيقة60 لمدة

FLUO-4AMل الخاليا بين االسترات بواسطة غالبا تحول ,حيث to FLUO-

ثالث خاليا ,تغسل الحضانة .بعد الخاليا ترك علي قادرة غير تكون ,حيث4 يترك للتخزين ميكرولتر30 و الخلية خارج صبغ ليزيل عالمي بتخزين مرات

الغسل. بعد حائط كل في

5-10*1.66 من النهائي الفحص تركيز مدي في لالختراع المركبات تختبر

M11-10*1.58 إلي Mميثيل ثنائي في تذاب لالختراع .مركبات هذه التخزين .محاليل10mM ل التخزين تركيز عندDMSO سيولفوكساميد

مركب للوح تنقل تخفيف لكل ميكرولتر ا وDMSO ب مسلسال تخفف ميكرولتر50) تخزين ,محلول للخاليا مركب تقديم قبل .فورا384 للحائط

التخزين للخاليا,لوح مضاد عامل تحفيز اللوح.ليسمح لهذا /حائط( يضاف لتركيز بصقل (يخففh اريكسينA)A الشخص الريكسن محلول يحتوي يكونh اريكسينA ل النهائي التركيز يستخدم.هذا ما قبل فقط نهائي

نظام فيh اريكسينA المضاد العامل لقدرة المحسوبEC80 لل مكافئ منحنى تركيز فيh اريكسينA باختبار عليها يحصل القيمة هذا.هذه االختبار

التجربة. يوم األقل(نفس علي متطابقات16) االستجابة مركب.ثم باختبار °س37 عند دقيقة10 لمدة المحملة الخاليا تحتضن ثم

λE , نانومترλex=488) مضاءة خلية جزئية( إلظهار )أجهزة ™ فيبر في األلواح توضع

M=540توكر أي نانومتر()سيوليفان, EMدال, ILل .قياس [Ca2+]iباستخدام

5

10

15

20

بروتوكوالت ,توقيعDG(ed) :لمبرت )فليبر(.في فلوروميرك مصور لوح قارئكالسيوم.

األساس خط إضاءة (.قارئ1999, 136-125هيومانا, نيوجيرسي:ضغط

EC80 A ل ميكرولتر10 محلول يضاف ثانية,وثم10 إلي5 فترة خالل يؤخذ

دقيقة.45 فترة خالل الضوء خالل يقرأ .ثمh اريكسينبيانات تحليل ضوء – اإلضاءة شدة كقمة فليبر باستخدام وظيفية استجابات تقاس

علي ممنوعة غيرA الريكسين مستحثة الستجابة كنسبة ويعبر أساسي نموذج باستخدام تنفذ الباراميتر تقديرات و ثابت منحنى اللوح.تكرار نفس

. , جيرمينWP )بووين اكسل مايكروسوفت و منطقية باراميترات أربعة ذوJCفارماكول.علوم البيانات,يقصد جداول باستخدام خطي غير انحدار

لقيم (IC50) المضاد العامل قرابة مدي قيم (.تحول16: 413-417, 1995pKi تشنج –برساوف تشنج تصحيح باستخدام وظيفية( YCبرساوف,

WHالمنع ثابت بين .العالقة (kiوتركيز) منع % نسبة50 يسبب المانع (IC5

(.22 :3108-3099 , 1973حيوي,فارماكول. انزيمي.كيمياء (لتفاعل0fpKi

مضاد لعامل تركيز هوEC50 مضاد, عامل تركيز هو]مضاد عامل[ حيث =n و مضاد عامل جرعة استجابة منحنى من يشتق % نشاط50 يعطي

تشنج- لمعادلة المعادلة تنهارn=1 .عندما الجرعة استجابة منحنى ميلأكثر. مألوف بريسوف .كل60 مثال لطريقة كما تختبر50 و49 ,47 إلي1 األمثلة مركبات

اريكسين مستقبل عند10.1 إلي7.9 من fpKi قيم تعطي المركبات

5

10

15

20

االنين ذات أو سيوبرا ال ات ساكوري في نشر )كما1- مستنسخ شخص 904 إلي5.8 (ومن الجليسيرين ليس و280 موقع عند امينو حمض باقي.2- مستنسخ شخص اريكسين مستقبل عند

: كالتالي fpKi قيم يعطي الذي المثال لهذا كما تختبر التالية لألمثلة مركبات 2 اريكسين مستقبل1 اريكسين مستقبل مثال

519.27.8529.29.4 5.48 من أقل536.0549.38.4559.17.0569.56.4579.57.2589.08.9596.05.8

5

10

المركبات الجديدة · Web viewمعدل التدفق = 1.5 مل / دقيقة ] . مدي...

Documents

Transcript of المركبات الجديدة · Web viewمعدل التدفق = 1.5 مل / دقيقة ] . مدي...