Estudo de Preformulação. Definição Estudo das propriedades físico-químicas dos mais diversos...

Estudo de PreformulaçãoEstudo de Preformulação

DefiniçãoDefinição Estudo das propriedades físico-químicas Estudo das propriedades físico-químicas

dos mais diversos fármacos novos ou dos mais diversos fármacos novos ou utilizados na terapiautilizados na terapia

Influência na resposta:Influência na resposta: Físico-mecânicaFísico-mecânica DissoluçãoDissolução BiodisponibilidadeBiodisponibilidade Consequentemente – Eficácia de uma Consequentemente – Eficácia de uma

formulaçãoformulação

Estudo multidisciplinarEstudo multidisciplinar

Vários níveisVários níveis

MoléculaMolécula

PartículaPartícula

Bulk (* maior ênfase – rotina das Bulk (* maior ênfase – rotina das indústrias)indústrias)

Estudos preliminares - moléculaEstudos preliminares - molécula

LipofilicidadeLipofilicidade

Log de PLog de P

Pró-fármacosPró-fármacos

Base para avaliação da permeabilidade Base para avaliação da permeabilidade (I, II, III e IV FDA)(I, II, III e IV FDA)

Base para avaliação da permeabilidade Base para avaliação da permeabilidade (I, II, III e IV FDA) (I, II, III e IV FDA)

I – alta solubilidade e alta permeabilidadeI – alta solubilidade e alta permeabilidade

II – Baixa solubilidade e alta permeabilidadeII – Baixa solubilidade e alta permeabilidade

III - alta solubilidade e baixa permeabilidadeIII - alta solubilidade e baixa permeabilidade

IV -Baixa solubilidade e baixa IV -Baixa solubilidade e baixa permeabilidadepermeabilidade


LipofilicidadeLipofilicidade

EritromicinaEritromicina

Propil estolato sal de ác. LáuricoPropil estolato sal de ác. Láurico

4 x mais absorvida, não solúvel em água , 4 x mais absorvida, não solúvel em água , não hidrolisadanão hidrolisada


Log P = Coef de partição Log P = Coef de partição (realizado em octanol/água(realizado em octanol/água

Claritomicina X Eritromicina sulfatoClaritomicina X Eritromicina sulfato pH acima de 6.8 pH acima de 6.8 Claritromicina - Log P – 5x maiorClaritromicina - Log P – 5x maior Estabilidade em meio ácido 10 x maior “in Estabilidade em meio ácido 10 x maior “in

vivo”vivo” Balanço estabilidade/ lipofilicidade, Balanço estabilidade/ lipofilicidade,

decorrente da sua ionização, garante decorrente da sua ionização, garante maior absorçãomaior absorção


Ionização:Ionização: Influência a lipofilicidade, solubilidade e Influência a lipofilicidade, solubilidade e

até mesmo aspectos formulativosaté mesmo aspectos formulativos Eritromicina + peróxido de Benzoíla Eritromicina + peróxido de Benzoíla

formulada com carbopol. formulada com carbopol. Precipitação e aglomeração com carbopolPrecipitação e aglomeração com carbopol Incompatibilidade de cargas. Incompatibilidade de cargas. Recomenda-se uso de quitosanoRecomenda-se uso de quitosano


Dissolução X LipofilicidadeDissolução X Lipofilicidade

Solubilidade intrínsecaSolubilidade intrínseca Ionização do FármacosIonização do Fármacos Solubilização micelarSolubilização micelar Formação de saisFormação de sais Inclusos e complexosInclusos e complexos

SolubilidadeSolubilidade

boa solubilidade em meio aquoso boa solubilidade em meio aquoso Solubilidade intrínsecaSolubilidade intrínseca auxiliar na escolha de um meio auxiliar na escolha de um meio

discriminadordiscriminador teste de dissolução de suas formulações teste de dissolução de suas formulações

derivadasderivadas substância - solubilidade menor ou igual a substância - solubilidade menor ou igual a

1.0 mg/mL na escala de pH de 1 a 71.0 mg/mL na escala de pH de 1 a 7 problema potencial de biodisponibilidadeproblema potencial de biodisponibilidade

Aparato para o teste de avaliação de Aparato para o teste de avaliação de solubilidade intrínsecasolubilidade intrínseca

Dissolução X LipofilicidadeDissolução X Lipofilicidade

VantagensVantagens

Produtos mais Produtos mais purospuros

Solúveis (em geral)Solúveis (em geral)

Biodisponibilidade Biodisponibilidade e seu controlee seu controle

Desvantagens Desvantagens

CristalinidadeCristalinidade

HidrataçãoHidratação

EstabilidadeEstabilidade

Objetivos de boa formulação Objetivos de boa formulação farmacêuticafarmacêutica

RobustezRobustez

EstabilidadeEstabilidade

ProdutividadeProdutividade

DissoluçãoDissolução

BiodisponibilidadeBiodisponibilidade

Parâmetros a serem Parâmetros a serem avaliadosavaliados

Garantir uma robustez e validaçãoGarantir uma robustez e validação Caracterização da matéria-primaCaracterização da matéria-prima Cristalinidade e polimorfismoCristalinidade e polimorfismo HigroscopiaHigroscopia Densidade real/aparenteDensidade real/aparente Fluxo e características dos pós Fluxo e características dos pós

(geometria/diâmetro)(geometria/diâmetro) Solubilidade e dissoluçãoSolubilidade e dissolução EstabilidadeEstabilidade

Preformulação – Avaliação da partículaPreformulação – Avaliação da partícula

Cristalino X AmorfoCristalino X Amorfo Cristais – menor solubilidade Cristais – menor solubilidade Maior estabilidadeMaior estabilidade Geometria e granulometria mais uniformeGeometria e granulometria mais uniforme Boa compactabilidade;Boa compactabilidade; Densidade real maiorDensidade real maior Maior tapped e bulk densityMaior tapped e bulk density Sofrem transições polimórficas Sofrem transições polimórficas

(excipientes)(excipientes)

Cristalino X AmorfoCristalino X Amorfo

RESTRIÇÕES:RESTRIÇÕES: Polimorfismos e formação de Polimorfismos e formação de

clatratos ou solvatos;clatratos ou solvatos; Solvatos - solventes estequiométricosSolvatos - solventes estequiométricos Clatratos- aleatório-não reprodutívelClatratos- aleatório-não reprodutível Maior número de moléculas de Maior número de moléculas de

solvente menor solubilidadesolvente menor solubilidade Interconversão durante o Interconversão durante o

processamentoprocessamento

Cristalinidade e polimorfismoCristalinidade e polimorfismo

DefiniçãoDefinição Propriedades de substâncias orgânicas Propriedades de substâncias orgânicas

cristalizarem com diferentes formascristalizarem com diferentes formas Energia de rede cristalina - determina Energia de rede cristalina - determina

diferentes estabilidades do cristal diferentes estabilidades do cristal Consequência - Diferentes solubilidades, Consequência - Diferentes solubilidades,

higroscopia e estabilidade.higroscopia e estabilidade. A estruturas fundamental do cristal A estruturas fundamental do cristal

determinar diferentes habitosdeterminar diferentes habitos..


PolimorfismoPolimorfismo

Monotropos – uma forma cristalinaMonotropos – uma forma cristalina

Enantiotropos – mais de uma forma Enantiotropos – mais de uma forma cristalinacristalina


Relação direta com o processo de fabricaçãoRelação direta com o processo de fabricação

Fusão do polímorfo metaestável/precipitação na Fusão do polímorfo metaestável/precipitação na forma mais estávelforma mais estável

Secagem – Dissolução parcial do metastável e Secagem – Dissolução parcial do metastável e precipitação (Relativo a umidade – no processo precipitação (Relativo a umidade – no processo de granulação e revestimento)de granulação e revestimento)

Polimorfo metaestável – (armazenagem a seco, Polimorfo metaestável – (armazenagem a seco, baixa temperaturas e em cristais grosseiros)baixa temperaturas e em cristais grosseiros)

Polimorfismo - EstavudinaPolimorfismo - Estavudina

3 polimorfos3 polimorfos I, II e III – diferentes PF.I, II e III – diferentes PF. 171.6, 168.9 e 141.9171.6, 168.9 e 141.9ooC;C; Polimorfo III hidratado Polimorfo III hidratado

(3:1 de água).(3:1 de água). I – cristais em forma de I – cristais em forma de

bastão;bastão; II – agulhas curtas ou II – agulhas curtas ou

bastão;bastão; III – Irregular; III – Irregular;

consequência na consequência na moagem.moagem.



Forma I: menos solúvelForma I: menos solúvel

Forma II: Se converte Forma II: Se converte na forma III em soluçãona forma III em solução

Forma III : mais solúvelForma III : mais solúvel em isopropanolem isopropanol


Condições Forma I88,8mg/ml/

cm2/seg

Forma II106,8mg/ml/

cm2/seg

Forma III90,6mg/ml/

cm2/seg

50 ºC por 4 semanas I II III

60 ºC por 24h à vácuo I II III

80 ºC por 24h à vácuo I II I


Determinação de Determinação de polimorfismopolimorfismo

Microscopia Microscopia eletrônica de eletrônica de Varredura (SEM)Varredura (SEM)

Difração de raios-X Difração de raios-X (XRD)(XRD)

Análise TérmicaAnálise Térmica

Polimorfismo - Polimorfismo - naproxenonaproxeno


Geometria da partículaGeometria da partícula

Influência direta no fluxoInfluência direta no fluxo Partículas esferóides – melhor fluxo;Partículas esferóides – melhor fluxo; Mistura X segregaçãoMistura X segregação Cristais X amorfosCristais X amorfos Divisão do materialDivisão do material Processo de fabricaçãoProcesso de fabricação


Lactose anidra:Lactose anidra: Agregados de cristais muito pequenos na Agregados de cristais muito pequenos na

forma de agulhasforma de agulhas

Hidrato: Cristais médios cúbicos;Hidrato: Cristais médios cúbicos;

FastFlo ou similares:FastFlo ou similares: Agregados arredondados coesos de Agregados arredondados coesos de

pequenos cristaispequenos cristais


Distribuição de tamanhoDistribuição de tamanho Influencia todos os fenômenos de Influencia todos os fenômenos de

misturamistura Consequentemente a segregaçãoConsequentemente a segregação Influencia ainda uniformidade do Influencia ainda uniformidade do

processo de enchimento Volumétrico processo de enchimento Volumétrico (Sólidos orais(Sólidos orais))


Distribuição de tamanho:Distribuição de tamanho:

uso de moinhos de martelouso de moinhos de martelo alimentação sufocada x livrealimentação sufocada x livre

Distribuição de tamanhoDistribuição de tamanho

Peneiras classificadorasPeneiras classificadoras uso na rotina de uso na rotina de

trabalhotrabalho Para pós grosseiros Para pós grosseiros

(850-425μm)(850-425μm) Medianos (425-250μm): Medianos (425-250μm):

100g de pó por 20min100g de pó por 20min Pós finos (125-180μm): Pós finos (125-180μm):

25g de pó por 30 min25g de pó por 30 min

Distribuição de tamanhoDistribuição de tamanho

Microscopia + análise de imagem: método Microscopia + análise de imagem: método absoluto (uso de software)absoluto (uso de software)

Correlação distribuição granulométrica e Correlação distribuição granulométrica e BiodisponibilidadeBiodisponibilidade

Outras técnicas:Outras técnicas: Difração de Raios-X Difração de Raios-X Análise TérmicaAnálise Térmica

Densidade realDensidade real

Indica a porosidade do materialIndica a porosidade do material Noção da eficiência de misturaNoção da eficiência de mistura É o menor volume que pode ocupar É o menor volume que pode ocupar

uma determinada massa de pó: uma determinada massa de pó: Tamanho dos punçõesTamanho dos punções

Determinação com uso de Determinação com uso de picnômetro em não solvente.picnômetro em não solvente.

Densidade aparenteDensidade aparente

Dependente da técnica:Dependente da técnica:

Preparação do granuladoPreparação do granulado Do fármacoDo fármaco LiofilizaçãoLiofilização Cristalização, Cristalização, precipitaçãoprecipitação

Tapped density e bulk densidadeTapped density e bulk densidade

Propriedades do BulkPropriedades do Bulk

Propriedades que necessitam de Propriedades que necessitam de grandes quantidades de material grandes quantidades de material para sua medida.para sua medida.

Derivam-se das propriedades das Derivam-se das propriedades das partículaspartículas

Propriedades do BulkPropriedades do Bulk

Área superficial (volume e geometria da Área superficial (volume e geometria da partícula)partícula)

Influencia todos fenômenos físico-químicos Influencia todos fenômenos físico-químicos correlatoscorrelatos

Compressibilidade x compactabilidadeCompressibilidade x compactabilidade FluxoFluxo HigroscopiaHigroscopia Solubilidade e dissoluçãoSolubilidade e dissolução EstabilidadeEstabilidade

Compressibilidade x compactabilidadeCompressibilidade x compactabilidade

relacionam-se diretamente ao relacionam-se diretamente ao desempenho do material sob compressãodesempenho do material sob compressão

compressibilidade - habilidade de um pó compressibilidade - habilidade de um pó de diminuir no volume sob a pressão de diminuir no volume sob a pressão

compactabilidade - habilidade de um pó compactabilidade - habilidade de um pó de ser comprimido gerando uma de ser comprimido gerando uma formulação com dureza e friabilidade formulação com dureza e friabilidade adequada adequada

FLUXO DA MISTURA DE PÓSFLUXO DA MISTURA DE PÓS

Carga elétricaCarga elétrica DensidadeDensidade Umidade absorvidaUmidade absorvida Geometria e Geometria e

tamanho da tamanho da partículapartícula

Equipamento Equipamento Sotax para medida Sotax para medida de fluxo de pósde fluxo de pós

Compressibilidade X fluxoCompressibilidade X fluxo

material compressibilidade fluxo

Emcompress 15% excelente

Lactose. H2O 19% aceitável

Talco 49% muito ruim

Lactose Fastflo 12% excelente

HigroscopiaHigroscopia

Em excesso – adesão aos punçõesEm excesso – adesão aos punções Aumenta o limite elástico;Aumenta o limite elástico; acima de 3,0%acima de 3,0% Resistência a consolidação Resistência a consolidação 0,5 – 3,0%0,5 – 3,0% Efeito de lubrificaçãoEfeito de lubrificação Incrementar processo de consolidaçãoIncrementar processo de consolidação..

HigroscopiaHigroscopia

Fármacos problemáticosFármacos problemáticos

AtenololAtenolol Extratos secos vegetaisExtratos secos vegetais Ácido ascórbicoÁcido ascórbico RanitidinaRanitidina

SolubilidadeSolubilidade

Determinar possíveis interações entre a Determinar possíveis interações entre a droga e o solventedroga e o solvente

liberação, biodisponibilidade e absorçãoliberação, biodisponibilidade e absorção temperatura, pH, velocidade de temperatura, pH, velocidade de

dissolução, pKadissolução, pKa H2O; NaCl 0,9%; 0,01M HCl; 0,1M HCl e H2O; NaCl 0,9%; 0,01M HCl; 0,1M HCl e

0,1M NaOH0,1M NaOH


Determinar potenciais problemas de Determinar potenciais problemas de biodisponibilidade de uma formulaçãobiodisponibilidade de uma formulação

Estrutura químicaEstrutura química CristalinidadeCristalinidade habitohabito Tamanho da partículaTamanho da partícula Área superficialÁrea superficial


processo - um soluto sólido de processo - um soluto sólido de razoáveis características de razoáveis características de solubilidade entra em soluçãosolubilidade entra em solução

O teste de dissolução O teste de dissolução in vitro in vitro deve deve simular a condição sinksimular a condição sink in vivo in vivo

grande volume de meio de grande volume de meio de dissolução dissolução

Soluto não atinja mais do que 10-Soluto não atinja mais do que 10-1515 - solubilidade máxima - solubilidade máxima

EstabilidadeEstabilidadeKraft > poliéster > Alumíno Kraft > poliéster > Alumíno

PVC > PVDC > ACLAR > Alu-AluPVC > PVDC > ACLAR > Alu-AluPET > PE > Vidro - estratégia de mercadoPET > PE > Vidro - estratégia de mercado

Estudo de casos – sólidos orais:Estudo de casos – sólidos orais: Ranitidina (HCl).................................33,5 KgRanitidina (HCl).................................33,5 Kg Celulose microcristalina......................14,0 KgCelulose microcristalina......................14,0 Kg Lactose...............................................10,0 KgLactose...............................................10,0 Kg PVP K30.............................................2,0 KgPVP K30.............................................2,0 Kg Aerosil.................................................0,4 KgAerosil.................................................0,4 Kg Estearato de magnésio.......................0,3 KgEstearato de magnésio.......................0,3 Kg Explosol..............................................2,0KgExplosol..............................................2,0Kg

Secagem em leito 40Secagem em leito 40oo C – granular com isopropanol C – granular com isopropanolou etanol Comprimidos de 150 mg –20 000 comp.ou etanol Comprimidos de 150 mg –20 000 comp.Revestir com metocel 1,20 Kg e PEG 6000 0,04 KgRevestir com metocel 1,20 Kg e PEG 6000 0,04 Kgem isopropanol em isopropanol Alternativas ? amarela; degrada e Alternativas ? amarela; degrada e

amolece.amolece.

EstabilidadeEstabilidade Metil dopa: granular com etanol/agua 70:30Metil dopa: granular com etanol/agua 70:30e manitol na fase interna. Adicionar metabissulfitoe manitol na fase interna. Adicionar metabissulfitoe EDTA .2Na (0,5% cada) na água do líquido dee EDTA .2Na (0,5% cada) na água do líquido deGranulação PVP K25 3,0%. Ou 2,5% (com com a Granulação PVP K25 3,0%. Ou 2,5% (com com a

metiformina) Cuidados adicionais com a metiformina) Cuidados adicionais com a dissolução.dissolução.Íntima dependência com a matéria-prima. Uso de Íntima dependência com a matéria-prima. Uso de

silicatos e tensoativos.silicatos e tensoativos. Orfenadrina;cafeina;Orfenadrina;cafeina;dipirona – prémix 5,0% ou dipirona – prémix 5,0% ou

mistura em leito; Os dois primeiros formam mistura em leito; Os dois primeiros formam mistura eutética; granular em separado.mistura eutética; granular em separado.

Cafeina e paracetamol; granular em separado.Cafeina e paracetamol; granular em separado. Sulfato Ferroso;Sulfato Ferroso; Vitamina C ;Vitamina C ; Efervescentes de AAS ; escurece e amolece. Efervescentes de AAS ; escurece e amolece.

Quelato - magnésio do material de embalagem. Quelato - magnésio do material de embalagem. Tipo de polieteileno e alumínio. Papel no filme de Tipo de polieteileno e alumínio. Papel no filme de alumínioalumínio

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