Endocrine Lecture

Endokrinološki aspekti kliničke biohemije

Prof.dr Adlija Čaušević

Farmaceutski fakultet Sarajevo

Homeostaza & kontrola• Zadovoljavajuća

kompenzacija– Uspostavljanje

homeosatze– Nemogućnost

kompenzacije– Patofiziologija

• bolest• smrt

Figure 1-5: Homeostasis

HomeostaHomeostazaza – fun – funkcija kcija hormonahormona (1) (1)

• Osmolalilitet (280-300 mosm/l)– Aldosteron, antidiuretski hormon, insulin

• ABS status (– Aldosteron, antidiuretski hormon, insulin

• <joni• Na+ (130-148 mmol/l) – aldosteron, kortizol, atrialni natriuretski hormon

– K+ (3.8-5.1 mmol/l) – aldosteron, kortisol– Ca2+ (2.25-2.75 mmol/l) – paratormon, kalcitriol, kalcitonin– Fosfati (0.65-1.62 mmol/l) - parathormon, kalcitriol, kalcitonin– Mg2+ (0.75-1.5 mmol/l) - parathormon, kalcitriol

• holesterolemija (4-6 mmol/l)– Hormoni testisa, tiroksin, trijodotiroksin

• Proteinemija (64-82 g/l, albuminemia 35-55 g/l)– Hormoni gonada, hormon rasta, trijoidotironin, kortizol

• Glikemija (3.9-6.7 mmol/l)– Insulin, glukagon, kortizol, adrenalin, hormon rasta

HomeostaHomeostaza i hormoniza i hormoni (2) (2)

• Energetski i metabolizam kiseonika(bazalni metabolizam = 1800 kcal/day, 7600 kJ/day)– ↑ - tiroksin, trijodotironin, epinefrin, norepinefrin,

glukagon, kortizol– ↓ - insulin

• Krvni pritisak (120/80 mmHg)– ↑ - angiotensin, epinefrin, norepinefrin, aldosteron,

glukokortikoidi– ↓ - Atrialni natriuretski faktor, NO, kinini, faktor

endotelne relaksacije

ENDOkrini sistem

• Koristi hemijske signale u komunikaciji ćelija vs ćelija

• Koordinira funkciju ćelija

• Odgovor na endokrini signal se javlja u roku par minuta do sati

Hemijski sistemi regulacije

• Feromoni: komunikacija na razini organizam vs organizam

• Hormoni: molekuli koji učestvuju u komunikaciji tipa ćelija vs ćelija– Nastajum u žlijezdama ili ćelijama

– Transportuju se krvlju

– Imaju udaljene receptore na nivou ciljanih tkiva

– Aktiviraju fiziološki odgovor

Parakrini i autokrini• Lokalna komunikacija • Signalne substance koje

difunduju prema cilju• Primjer: Citokini

– Autokrini–receptor na istoj ćeliji

– Parakrini–susjedne ćelije

Figure 6-1c: Direct and local cell-to-cell communication

• Signalne substance• Sintetišu se u

endokrinimm ćelijama

• Transportiraju se krvlju

• Receptori su im na ciljanim ćelijama

Komunikacija na daljinu: Hormoni

Figure 6-2a: Long distance cell-to-cell communication

Figure 6-2b, c: Long distance cell-to-cell communication

Signalni putevi

• Signal molekula (ligand)

• Receptor

• Intraćelijski signal

• ciljani protein

• odgovor

Figure 6-3: Signal pathways

• Membranski asocirani enzimi– Spoljne reakcije– Interne reakcije

• Receptori se vezuju za specifični ligand– primjer: Hormoni

Figure 5-6: Cell membrane receptor

• Ligand vođeni kanali• Receptor enzimi• G-protein-vezani• Integrinski

Klase membranskih receptora

Lokacije receptora

• Citozolni ili nuklearni– Lipofilni ligand ulazi u

ćeliju

– Često aktivira gen

– Sporiji odgovor

• Ćelijska membrana– Lipofobni ligand ne

može ući u ćeliju

– Receptora na površini

– Brzi odgovorFigure 6-4: Target cell receptors

KLASIFIKACIJA HORMONA

• Proteinski i polipeptidni

• Amini

• Steroidi

PEPTIDNI HORMONI

• Sastavljeni od specifičnih amino kiselina

• Sintetišu se kao velike prekurzor molekule

• Skladište se u membranski ovijenim kompartmanima

• Hidrofilni su

Proteinski i Polipeptidni Hormoni: Sinteza i oslobađanje

Figure 7-3: Peptide hormone synthesis, packaging, and release

• površinski receptor

• Hormon se vezuje

• Transdukcija

• Aktivacija enzima

• Otvoreni kanali

• Sistem drugih glasnika

• Sinteza

Proteinski i polipeptidni Hormonski Receptori

Figure 7-5: Membrane receptors for peptide hormones

cAMP messenger scAMP messenger siistemstemHormoni:• ACTH • Angiotensin II • Kalcitonin• Kateholamini (β receptori)• CRH (Kortikotropin-oslobađajući hormon)• FSH • Glukagon• HCG (Humani korioni gonadotropin)• LH (Luteinizirajući hormon)• PTH • Sekretin• TSH • Vasopresin

FosfolipidniFosfolipidni messenger s messenger siistemstemHormoni:• Angiotensin II • kateholamini• GRH • GNRH • Oxitocin• TRH • Vasopresin

HORMONI AMINI

• Izvode se iz amino kisleine tirozin

• Uključuju hormone tiroideje i kateholamine

• Skladište se do lučenja

Receptori– površinski– Intracelularni

• Mala veličina,prisustvo OH grupe

• Benzinski prsten

• Primjeri– Tiroksin– Epinefrin

Hormoni amini

STEROIDNI HORMONI

• Prekursor: Holesterol

• Lipofilni

• Odmah se oslobađaju iz ćelija nakon sinteze

• Citopalzmatski ili nuklearni receptori(uglavnom)

• Aktiviraju DNK za sintezu proteina

• Sporije djelovanje,duže vrijeme poluraspada

• Primjeri: kortizol, estrogen i testosteron

Steroidni Hormoni

Steroidni Hormoni: djelovanje

Figure 7-7: Steroid hormone action

Summary of the Endocrine System

Figure 7-2-1: ANATOMY SUMMARY: Hormones

KKompleompleksna ksna negativ negativnana feedbackfeedback kontrola kontrola

Kontrolni centri CNS

Nervni putevi

HipotalamusHormoni hipotalamusa

AdenohipofizaHormoni Adenohipofize

Periferne žlijezde

Hormoni perifernih žlijezda

Tkivo

PositivPositivnini feedback feedback• Samo par slučajeva• Javlja se onda kada biološko djelovanje hormona

izaziva dodatnu sekreciju hormona• Sekrecija LH zasnovana na stimulativnom efektu

estrogena prije ovulacije-LH stimulira ovarije da produkuju više estrogena i stimulira hipofizu da produkuje LH. Kada LH dokuči odgovarajuću koncentraciju, javlja se negativni feedback.

Oslobađanje hormonaOslobađanje hormona

• Cikličke varijacije-sezona, razvoj, starenje, cirkadijalni ritmovi,spavanje itd.– STH (hormon rasta) – razvoj, u ranoj fazi spavanja, ↑ – ↓ u kasnijoj fazi spavanja– Hormoni gonada – razvoj i starenje, sezonske

promjene,lunarni ciklusi– ACTH, glukokortikoidi. – cirkadijalni ciklus

• Refleksno oslobađanje pod uticajem stresa i novih situacija– Stres hormoni – kortikoidi, renin-angiotenzin-

aldosteron sistem, prolaktin

Transport hormonTransport hormonaa• Hormoni rastvorljivi u vodi (peptidi i

kateholamini) – otopljeni u plazmi,difuzija sa kapilara u intersticij i na ciljane ćelije

• Topivi u mastima (steroidni hormoni) i hormoni tiroideje – cirkuliraju u krvi vezani za proteine plazme (manje od 10% su slobodni). – Tiroksin – više od 99% vezan za plazma proteine.– Hormoni vezani za proteine su biološki neaktivni sve dok

ne disociraju od istih.

““Clearance” Clearance” Putevi:

• Metabolička destrukcija(tkiva)-enzimi

• Vezivanje u tkivu

• Ekskrecija putem jetre u žuč (steroidni hormoni),

• Ekskrecija putem bubrega u urin (peptidni hormoni i kateholamini = rastvorljivi u vodi-kratko vrijeme poluraspada

Hipotalamus

• Integrira funkcije koje održavaju hemijske i temperaturne homeostaze

• Funkcionira sa limbičkim sistemom

• Kontrolira oslobađanje hormona iz prednjeg i zadnjeg režnja hipofize

Figure 11-3: Autonomic control centers in the brain

HiPOTALAMUS

Sintetizira i oslobađa hipofiziotropne hormone:– Tirotropin oslobađajući hormon (TRH)– kortikotropin-oslobađajući (CRH)– Gonadotropin-oslobađajući hormon (GnRH)– Hormon rasta oslobađajući hormon (GHRH)– Inhibirajući hormon hormona rasta (GHIH)– Prolaktin oslobađajući faktor (PRF)– Prolaktin-inhibirajući hormon (PIH)

HiPOTALAMUS

• Sintetizira hipofiziotropne hormone u ćelijska tijela neurona lociranih u hipotalamusu

• Transportira hormone duž aksona i skladišti ih u nevnim završecima

• Sekrecija hormona je pulsnog karaktera

HiPOTALAMUS: Sekrecija hipofiziotropnih hormona

• Pod utjecajem emocija

• Može biti pod utjecajem metaboličkog stanja individue

• Isporuka prema hipofizi putem sistema hipotalamus hipofiza

• Obično uključuje sekvencu od tri hormona

Negative Feedback Controls: Long & Short Loop Reflexes

Figure 7-14: Negative feedback loops in the hypothalamicanterior

pituitary pathway

Feedback Lupe

Figure 6-26: Negative and positive feedback

Negative Feedback Controls: Long & Short Loop Reflexes

Figure 7-15: Control pathway for cortisol secretion

Endocrine Control: Three Levels of Integration

Figure 7-13: Hormones of the hypothalamic-anterior pituitary pathway

ANTERIOR HIPOFIZA

LUĆI tropične hormone pulsatilno.

ANTERIOR PITUITARY

ANTERIOR HIPOFIZA

HORMONI

Hormon rasta (GH, Somatotropin): odgovoran za regulaciju ćelijskog rasta, važan u metabolizmu

Tiroid stimulirajući Hormon (TSH): stimulira sekreciju hormona tiroideje & rast tiroidne žlijezde

Adrenokortikotropni hormon: stimulira sekreciju kortizola od strane adrenalnog korteksa & promovira rast adrenalnog karaktera.

ANTERIOR HIPOFIZA

Folikulo stimulirajući hormon (FSH): žene: stimulira rast i razvoj ovarijalnih folikula, promovira sekreciju estrogena putem ovarija

Muškarci: potreban za produkciju sperme

Luteinizirajući Hormon (LH): žene: odgovoran za ovulaciju,stvaranje corpus luteum u ovarijima, i regulaciju sekrecije putem ovarija ženskih spolnih hormona.

Muškarci: stimulira ćelije u testisima da luče testosteron

Prolaktin: žene: stimulira razvoj dojke i produkciju mlijeka. Muškarci: uključeni u funkciju testisa

ANTERIOR hipofiza

Sinteza različitih hormona u raznim ćelijskim populacijama.

kortikotropni - ACTH

Laktotropni - Prolaktin

Somatotropni - GH

Tirotropni - Tirotropin

Gonadotropni - FSH, LH

• Stimulacija hipotalamusa–iz CNS • Stimulacija hipofize–od trofičnih hormona hipotalamusa• Stimulacija endokrine žlijezde–trofični hormoni

hipofize

Endokrina kontrola: Tri nivoa integracije

Patologija: pretjerana i nedovoljna produkcija

Figure 7-19: Negative feedback by exogenous cortisol

Pathologies: Due to Receptors

Figure 7-20: Primary and secondary hypersecretion of cortisol

Patologija-na nivou receptora

Hiperprolaktinemija-cesta pojava i cest uzrok infertilnosti kodOba spola.

Rana indicija kod žena amenoreja,galaktorejaMuškarci-bez znakova

Uzroci hiperprolaktinemije:

a) Stresb) Lijekovi/estrogenic) Akutni napadi epilepticnid) Primarni hipotiroidizam(kada raste TRH, stimulirana sekrecija prolaktina)e) Druga obolenja hipofize

Iskljucenjem ovih:prolaktinoma ili idiopatska hipersekrecija dopamina, hipotalamikog faktora koji inhibira oslobađanje prolaktina

Kako diferencirati uzroke hiperprolaktinemije:

1.Imaging

2. Dinamicki testovi(rast prolaktina nakon administriranja TRH ili metoklopramida prisutankod idiopatske hiperprolaktinemije, ne i kod tumora hipofize)

Kod malog broja slucajeva rast prolaktina uslijed prisustva kompleksamakroprolaktin

Tumori hipofize:

1.Funkcionalni2.Nefunkcionalni

Najviše 50% PRL lucećih,GH lucecih 15%,ACTH(10%),FSH/LH(4 %)

Najviše se koriste dinamicki funkcionalni testoviGH i ACTH lucece celije osjetljive na Insulin stres test.

Pacijentu se apliciraju TRH, GnRH i insulin,svi hormoni ispitaju nakon0,30,60, minuta, GH još 90 i 120 minuta

Davanje insulina-.kontraindikacije koronarno obolenje ili epilepsijaNo, ovaj zadnji test se sada rijetko koristi.

HIPOPITUITARIZAM

-rijetko stanje sa jedna ili više funkcija hipofize ugroženaTumori, infarkti,traume , kongenitalne malformacije, infekcije,Poreećaji na razini hipotalamusa

Klinicke prezentacije ovisne od godina starosti pacijenta:

Djetinjstvo- Mali rastReproduktivne godine kod žene-amenoreja, infertilnostMuškarci.- Smanjen libido,nedostatak muških sekundarnih Karakteristika

Stariji pacijenti-hipoglikemija,hipotemija(nedostatak ACTH,TSH)

Nedostatno lucenje GH-rijedak uzrok poemećaja u rastu

Zašto je neko niskog rasta:

a) Oba roditelja su niski rastomb) Nasljedna obolenja(ahondroplasia)-patuljast rastc) Loša prehranad) Sistemska obolenja poput obolenja bubega, GI poremećaji ili respira torna obolenjae) Fiziološki faktori ( emocionalna deprivacija)f) Hormonalni poremećaji

Testovi :

Nedostatak hormona rasta –od rođenja ili pak zbog kasnijeg poremećajana razini hipofize

Testovi stimulacije:

1.Serum GH raste kao posljedica odgovora na vježbanje-preliminarni testIli test sa klonidinom

2.Zadnjih godina i test na urinu

Odgovor kod nedostatnog lucenja GH:a.Nedostatan odgovor na stres na vježbanjeb.Nedostatan odgovor na klonidin(stimulator GH sekrecije)

Odgovor na stimulaciju traži prisustvo spolnih hormona( potrebno u pubertetu davati testosteron ili estrogen prije ispitivanja rezervi za GH)

Višak hormona rasta

Kod djece okarakteriziran brzim i lineranim rastom(gigantizam)Najcešće posljedica GH lućećeg tumora hipofize

Drugi uzroci previsokog rasta:

1.Hipertiroidizam2.Nasljedni poremećaji-Klinefelter sindrom(47 XXY kariotip)Relativni nedostatak testosterona3.Kongenitalna adrenalna hiperplazija(može biti asocirana i sa kratkim rastom.

AKROMEGALIJA

Povećan sekrecija GH kasnije, naješći uzrok adenom hipofize

Dijagnostika:

1.OGTT-pa mjerenje koncentracije GH(test izbora)Pacijenti ne pokazuju supresiju kao odgovor na hiperglikemijuPonekad prisutan i rast

2.Određivanje IGF1(inzulinu slican faktor rasta)-monitoring tretmanaakromegalije

3.Određivanje IGF vezujućeg proteina 3?

STRAŽNJI REŽANJ HIPOFIZE

Sastavljen od krajeva aksona iz ćelijskih tijela u hipotalamusu(supraoptički i paraventrikularni)

Aksoni iz hipotalamusa u hipofizu putem hipotalamo hipofiznog trakta

Sintetiziraju se u ćelijskim tjelešcima neurona supraoptičkih i paarventrikularnih nukleusa

Hormoni se sintetišu u hipotalamusu i transportiraju duž aksona na završetke.

Hormoni se skladište u vezikulama sve do oslobađanja u cirkulaciju.

Osnovni hormoni: Vazopresin & Oksitocin

Figure 7-12: Synthesis, storage, and release of posterior pituitary hormones

Oksitocin:

Sintetizira se kao prekurzor prerepro-oksifizin

djelovanje primarno na dojku i uterus

povećava kontrakciju glatkog mišića vas defererens

Vazopresin

Osmolalitet plazme ., .monitoring osmoreceptori hipotalamus

Rast osmolaliteta plazme stimulira sekreciju vazopresina.

Male promjene iznad normalnog plazma osmotskog pritiska( 285 mosm/kg) stimuliraju oslobađanje vazopresina.

Sekrecija vazopresina stimulirana:

1. veliki pad volumena krvi

2. pad krvnog pritiska

Djelovanje vazopresina:

Smanjuje se ekskrecija vode putem bubrega (V2 receptori)

Konstrikcija krvnih sudova (V1 receptori)

Rast ACTH (V1B receptori)

Endocrine Lecture

Documents

Transcript of Endocrine Lecture