薬理・毒性学 II P3251

３回目︓鎮痛薬１ オピオイド

担当︓神経薬理学分野粂 和彦・大澤 匡弘・冨田 淳

資料︓ k-net.org/ncu/list.html2019/10/09

痛みとは・・・

■定義不快な感覚性・情動性の体験であり、それには組織損傷を伴うものと、そのような損傷があるように表現されるものがある。

2

痛みの種類•侵害受容性疼痛• 体性痛︓表面痛、深部痛• 内臓痛（臓器痛）︓深部痛•癌性疼痛•神経障害性疼痛

•急性痛、慢性痛

•持続痛、間欠痛

•部位︓頭痛、肩こり、腰痛

痛みの出現パターン持続痛と間欠痛に分けられる

持続痛 持続痛＋間欠痛 間欠痛

侵害刺激は脳の中で痛みとして

認識される

6

7

痛覚伝達系Scholz J, Woolf CJ, Nat Neurosci, 2002, 5, 1062-1067

痛覚伝達系

長く続く痛みは神経系にゆがみを与える

モルヒネ・剤形が豊富

・各種投与経路での換算が可能

・活性代謝物 (M-6-G) が産生される（腎機能低下の際には注意が必要）

・第一選択薬よく知られ、利便性が高く、安価であるため

・呼吸困難感の改善作用がある

11

12

オピオイド受容体のサブタイプオピオイド μ受容体 δ受容体 κ受容体受容体タイプ ７回膜貫通型 ７回膜貫通型 ７回膜貫通型

共役するGタンパク質 Gi/o Gi/o Gi/o細胞内情報伝達アデニル酸シクラーゼ ↓ ↓ ↓ホスホリパーゼC ↑ ↑ ↑

薬理作用鎮痛作用 ＋＋ ＋ ＋＋鎮静作用 ＋＋ ＋ ＋＋消化管運動抑制 ＋＋ ＋ ＋呼吸抑制 ＋ ー ー咳嗽反射抑制 ＋ ー（悪化） ＋情動性 ＋ ＋ ー（嫌悪）徐脈 ＋ ー（頻脈） ＋利尿作用 ー（抗利尿） ー ＋ 13

各オピオイドのオピオイド受容体タイプに対する結合親和性（結合しやすさ）

オピオイド μ受容体 κ受容体モルヒネ ＋＋＋ ＋

フェンタニル ＋＋＋

オキシコドン ＋＋＋

コデイン ＋

ペチジン ＋

トラマドール ＋（P）ペンタゾシン ＋＋（P）ブプレノルフィン ＋＋＋（P） ＋＋（P） ＋＋＋（P）ブトルファノール ＋＋＋（P） δ受容体 ＋＋＋（P）

(P)：部分作動薬であることを示す（天井効果が認められる）トラマドール自体にはオピオイド受容体への結合性は無く、代謝産物 [(+)-体] に結合性がみられる 14

内因性オピオイド•教科書には記載が少ない（p10、p120)•薬（薬理）から、身体の仕組みが解明された好例•アヘンは、太古の昔から、痛み止めとして使用•多幸感があることから依存性もあり、麻薬となる•その作用部位として、μ受容体が単離される•その受容体のアゴニストとして、エンドルフィン発見その後、エンケファリン、ダイノルフィンも

•内因性オピオイド（内因性麻薬）として、作用に注目•苦しい時に分泌←ランナーズハイ、幽体離脱体験など

•同様の発見史︓ベンゾジアゼピン受容体→GABAも

μ

μ

μ

16

モルヒネによる鎮痛作用発現機序上行性痛覚伝達経路の抑制 下行性痛覚抑制経路の促進

大縫線核

中脳水道周囲灰白質μ

μ

17

モルヒネによる鎮痛作用発現機序下行性痛覚抑制経路の促進

大縫線核

中脳水道周囲灰白質μ

μ

18

どうして上行性は抑制されて、下行性は亢進する・・・︖

19

シナプスでのモルヒネの作用機序・μオピオイド受容体刺激

カルシウム流入抑制

カリウムチャネル開口

神経伝達物質放出抑制

シナプス後神経過分極

神経伝達の抑制

モルヒネを投与するとどうなるか︖延髄の抑制作用

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・呼吸抑制（Chain-stokes 呼吸）

・鎮咳作用

・嘔気・嘔吐作用

モルヒネを投与するとどうなるか︖■脊髄運動系の興奮作用

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・Straub’s の挙尾反応

■瞳孔収縮

■消化管運動抑制

・動眼神経核の興奮作用

・小腸神経叢のアセチルコリン遊離抑制

モルヒネの適応■鎮痛

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■鎮咳

■麻酔前投薬

■止寫

■呼吸困難感の改善

モルヒネの中毒■耐性

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・継続的な薬物の使用により効果が低下する

・初回の投与量と同じ薬効を示すために、大量の薬物が必要になる

モルヒネの中毒■身体依存

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・薬物の中断による意にそぐわない身体症状と症候（離脱症状）

・反復使用により薬物存在下への恒常性維持により、突然の薬物中止により、使用薬物の効果と逆の作用が見られる。

（例︔疼痛、下痢、鼻漏、発汗、身震いをふくむ自律神経症状と、中枢神経症状が離脱症候群）

モルヒネの中毒■精神依存

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・薬物を渇望する心地よい感覚を得るために薬物を使用し続けることを望む

・中脳辺縁ドパミン神経系の活性化が関与（ドパミンの放出を起こす薬物は精神依存性を有する）

ドパミンA10 神経系

腹側被蓋野

側坐核

前頭前野

線条体

黒質

腹側被蓋野

側坐核

他のオピオイド■コデイン

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・初回通過効果を受けにくい

・鎮痛・鎮咳作用はモルヒネと比べ弱い

・安価であり、発展途上国では、がん疼痛治療に用いられる

■オキシコドン他のオピオイド

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・主な作用は、モルヒネと同様

・テバイン系誘導体

・主作用や副作用の強さは、モルヒネとフェンタニルの中間ぐらい

オキシコドンモルヒネ フェンタニル

テバイン

■フェンタニル他のオピオイド

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・長時間型の貼付剤がある

・便秘・傾眠の発生頻度が低い

・鎮痛作用はモルヒネの60倍。神経遮断性麻酔としてドロペリドールと併用

メサドン・鎮痛効力はモルヒネと同等

・活性代謝物が少ない（腎機能低下）・脂溶性が高く、長時間作用する

・NMDA受容体遮断作用

・QT延長による致死的不整脈の発生

メサドン療法

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トラマドール・コデインの合成アナログ

・μオピオイド受容体への結合親和性が低い（代謝物が親和性あり）

・経口投与時の鎮痛効果はコデインと同様

30

（コデインと同じ分類）

■タペンタドール・μオピオイド受容体刺激・ノルアドレナリン再取り込み阻害・セロトニン再取り込みへの作用低下

CH3

HO HNCH3

CH3

OH

NCH3

CH3CH3 CH3

(+)-トラマドール タペンタドール

O

薬 物 Ki (μM)

ノルアドレナリン セロトニン ドパミン

(±)-トラマドール 1.8 1.9 37(+)-トラマドール 6.9 0.87 N.D.(–)-トラマドール 0.59 4.8 N.D.(±)-M1 2.4 11 35(+)-M1 42 7.5 N.D.(–)-M1 1.8 43 N.D.ニソキセチン（NET阻害薬） 0.0017 0.37 N.D.フロキセチン（SSRI） 0.53 0.026 N.D.イミプラミン（TCA） 0.0066 0.0021 N.D.タペンタドール 0.48 2.37 N.D.

モノアミン再取り込み阻害作用

タペンタドールのNA再取り込み阻害作用は、5-HT再取り込み阻害作用に対して約５倍程度選択性があり、トラマドールおよび(±)M1代謝物より約4～5倍程度強い。一方、タペンタドールの5-HT再取り込み阻害作用は、トラマドールよりやや弱い。ただし、NET選択的阻害薬やSSRI、三環系抗うつ薬と比較すると、NA/5-HT再取り込み阻害作用は、数百～1,000倍程度弱いものでしかない。

麻薬拮抗性鎮痛薬

■ペンタゾシン

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・μオピオイド受容体に対して、部分作動薬となる

・鎮痛作用（術後痛など）・依存性が強い（医療従事者）κオピオイド受容体作動薬、μオピオイド受容体部分作動薬・モルヒネと拮抗（モルヒネ投与時には併用禁忌）

麻薬拮抗性鎮痛薬■ブプレノルフィン

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・鎮痛作用（術後痛など）

・依存性が強い

Κオピオイド受容体作動薬、μオピオイド受容体部分作動薬・モルヒネよりも強い鎮痛作用

・蛋白結合率が高い

麻薬拮抗薬

■ナロキソン

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・オピオイド性鎮痛薬による副作用の改善

・オピオイド受容体に結合するが、アゴニスト作用のない薬物

（呼吸抑制、覚醒遅延）

部分作動薬を理解するために必要な知識固有活性（内活性）とは？薬物が受容体と結合した際に生じる刺激（細胞内情報伝達系の活性化による薬理反応）の大きさ

＜基本的な概念＞

最も大きい最大反応を示す薬物の固有活性は１（完全作動薬）であり、内因性のアゴニストや一部の薬物が入る

固有活性が０以上１未満の薬物を部分作動薬と呼ぶ

薬物による受容体活性化能（固有活性）＜異なる内活性を示す薬物の用量反応曲線＞

異なる固有活性を持つ薬物の併用完全作動薬

1 1 1 1 1

完全作動薬＋部分作動薬

1 1 0.5 0.5 0.5=5 =3.5

完全作動薬＋拮抗薬

1 1 0 0 0=2

内活性が低い薬物が、内活性の高い薬物と併用して用いられると、見かけ上作用が抑制されているように見える。

■ヒドロモルフォン

・μオピオイド受容体アゴニスト

・1920年にドイツで合成

・世界各国で中～高度のがん疼痛に使用

・徐放剤と速放剤の２つが揃っている

・モルヒネの1/5量で換算される

・オピオイドスイッチングで有効

（オキシコドンから）

ヒトμオピオイド受容体に対する親和性（in vitro）

［社内資料：ヒトμオピオイド受容体に対するヒドロモルフォン及び代表的強オピオイドの親和性］［Volpe DA, et al.：Regul Toxicol Pharmacol 2011；59（3）：385-390］

■ ヒトμオピオイド受容体に対するKi値

方 法：ヒトμオピオイド受容体を発現させたChem-5細胞の膜標品およびμオピオイドリガンドである[3H]-DAMGOを用いて結合実験を実施した。試験物質として、ヒドロモルフォン（0.01～1000nmol/L）、モルヒネ（0.01～1000nmol/L）、オキシコドン（1～100000nmol/L）、およびフェンタニル（0.01～1000nmol/L）を評価し、μオピオイド受容体に対する親和性を示すKi値を求めた。Ki値は3例の平均値で表した。

各値は3例の平均値を示す。

試験物質 Ki値（nmol/L）

ヒドロモルフォン 0.3654

モルヒネ 1.168

オキシコドン 25.87

フェンタニル 1.346

代表的な強オピオイド

HO MeOHO

合成麻薬

抽出

抽出 Thebaine(Paramorphine)

Hydromorphone Morphine Oxycodone Fentanyl

構造式：モルヒネとヒドロモルフォン

Morphine

6７

８

Hydromorphone

6７

８

ヒドロモルフォン塩酸塩はモルヒネから誘導された半合成麻薬。

Felden L, et al. Br J Anaesth:107(3)、319-328(2011)

α2C-AR

5-HT1A/1B/75-HT2/3 ＞

抑制性GABA介在神経抑制性GABA介在神経

一次感覚神経

Glu/SP

NA5-HT

−

下行性5-HT神経による疼痛促進系

下行性NA神経による疼痛抑制系促進

SERT NET

5-HT2/3

＋

−

5-HT1A−

α2A-AR

−

−

−

μ-OR

μ-OR

タペンタドール

脊髄後角神経（二次ニューロン）脊髄後角神経

（二次ニューロン）

痛みシグナル

神経損傷

＋

＋

Cl-GABAA-R

脊髄後角

ミクログリア

α2A-AR

神経障害性疼痛改善作用

アストロサイトの活性化抑制

Sakakiyama et al: J Pharmacol Sci124: 244-257 (2014)

■神経障害性疼痛改善のメカニズム

■推定代謝経路

［社内資料：ヒト血漿及び尿を用いた代謝物プロファイルの検討］

ヒト血漿中代謝物としての代謝物量の相関を矢印の太さで図示

ヒドロモルフォン グルコース抱合

グルクロン酸抱合

ヒドロモルフォン-3-グルコシド

ヒドロモルフォン-3-グルクロニド

HO O OH

H NCH3

H

O O OH

H NCH3

H

HOH OH

H

H OH

HO

OHH

O O OH

H NCH3

H

HOH OH

HH OHCO2H

OHH

ヒドロモルフォンの代謝とμ受容体に対するアゴニスト活性

■ヒトμオピオイド受容体に対するアゴニスト活性

各値は実験3回分の結合増強作用曲線から算出したEC50と95％信頼区間を示す。

試験物質および陽性対照物質 EC50（nmol/L）［95％信頼区間］ヒドロモルフォン 0.543［0.464, 0.636］ヒドロモルフォン-3-グルコシド 135［118, 154］ヒドロモルフォン-3-グルクロニド（H3G）

1240［1090, 1410］

DAMGO 1.08［0.953, 1.22］

［承認時評価資料：ヒトμオピオイド受容体に対するヒドロモルフォン及び代謝物のアゴニスト活性］

■代謝による構造変化

活性あり

活性なし（毒性？）

Ouzzine et al., Front Cell Neurosci, 2014, 8, Article 349.

・消化管蠕動運動抑制

・耐性がつかない

オピオイドの便秘

・浸透圧性下剤

・大腸刺激性下剤

（便が硬いとき）

（蠕動運動が低下しているとき）

ラクツロース（糖類下剤）酸化マグネシウム（塩類下剤）

ピサコジルピコスルファートナトリウムセンナセンノシド

・ドパミン受容体拮抗薬

・オピオイド受容体拮抗薬

・末梢性オピオイド受容体拮抗薬ナルデメジンメチルナルトレキソン

■教科書で不足してる件

■教科書が間違えてる件

P.128-129

52

■COX-1とCOX-2の違いCOX-1 COX-2

生理作用

特徴

問題点

発現部位

胃粘膜保護、血小板凝集、利尿、胃腎血流の維持など

炎症反応、血管新生、骨吸収、創傷治療、腎血流用

生体恒常性を維持 炎症のみに発生

胃障害、腎機能障害 心血管障害

胃、腎臓、血小板など

腎臓、内皮細胞、中枢神経系、骨

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■心臓に疾患のあるヒトには・COX-2への作用がないもの

※COX-2は、炎症誘導型だけではない！

■モルヒネの数種薬理作用の ED50の比較モルヒネの50％鎮痛用量に対する各作用の用量比率

出現するモルヒネの作用（鈴木勉、武田文和 オピオイド治療ー課題と新潮流、エルゼビア・サイエンス ミクス, 2001, p25-34）

非麻薬性鎮痛薬

■作用点

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・炎症部位でのプロスタグランジン産生抑制・シクロオキシゲナーゼ（COX)阻害・オピオイド受容体への作用はない

■非ステロイド性抗炎症薬 (NSAIDs)消炎・解熱・鎮痛作用を有するステロイド性鎮痛薬よりも作用が緩和

例︓アスピリン、インドメタシン、ジクロフェナク など

シクロオキシゲナーゼ

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・プロスタグランジンを生成する酵素（アラキドン酸カスケード）

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プロスタグランジン

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・痛みを伝える神経の感受性を上げる（痛み伝達物質が、神経を興奮させやすくする）・白血球（炎症性メディエーターを生成する）の遊走を抑制する・脊髄において痛みを伝える神経伝達物質として作用する

がん疼痛の治療■WHO方式がん疼痛治療（５原則）

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１）経口的に（by the mouse）

２）時刻を定めて規則正しく（by the clock）

３）除痛ラダーにそって効力の順に（by the ladder）

４）患者ごとの個別的な用量で（for the individual）

５）その上で細かい配慮を（with attention to detail）

がん疼痛の治療■WHO3段階除痛ラダー

60

解熱鎮痛薬

■体温の調節機構

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・弱い鎮痛作用と、解熱作用（体温調節中枢への作用）

・熱産生

・熱の放散

・体温調節中枢

体温調節中枢

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・体温調節中枢（視床下部視索前野）

http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/news_data/h/h1/news6/2011/110531_1.htm

体温調節中枢

63

http://www.rakura.net/jiritsu/temperature.html1

体温調節中枢

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・感染性物質による発熱とプロスタグランジンhttp://www.terumo-taion.jp/health/temperature/06.html

解熱鎮痛薬

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■鎮痛作用

・弱い鎮痛作用と、解熱作用（体温調節中枢への作用）

・NSAIDsと同様にシクロオキシゲナーゼ(COX)の阻害によるプロスタグランジン産生抑制

・COXの種類COX-1︓刺激がなくても発現

胃粘膜保護や腎血流量の調節（生体にとって必須の反応）

COX-2︓炎症が起こった際に局所的に誘導病的な状態での炎症反応の原因

解熱鎮痛薬

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■鎮痛作用

・弱い鎮痛作用と、解熱作用（体温調節中枢への作用）

・視床でのプロスタグランジン産生抑制

視床

解熱鎮痛薬

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■サリチル酸誘導体アスピリン、サリチル酸Na、エテンザミドなど・神経痛、筋肉痛、関節炎、頭痛、歯痛に有効・解熱、鎮痛・抗炎症︓末梢のPG産生抑制・抗リウマチ作用

○抗血栓︓血小板にあるCOXを阻害するため、血液凝固因子であるTXA2合成抑制

○副作用︓ライ症候群、アスピリン喘息など

解熱鎮痛薬

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■ピラゾロン誘導体アンチピリン、イソプロピルアンチピリン、スルピリン

・解熱、鎮痛、消炎、抗リウマチ作用

○副作用︓顆粒球減少症（重篤）ピリン疹

エテンザミド、アセトアミノフェン、アリルイソプロピルアセチル尿素、無水カフェイン

解熱鎮痛薬

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■アニリン誘導体アセトアミノフェン

・解熱、鎮痛作用（抗炎症作用がない）○中枢でしかCOXを阻害していない可能性

・NSAIDsとは作用機序が異なるため併用可能・弱オピオイドや強オピオイドと併用されるただし、ほとんどすべてが肝臓で代謝され、活性化されるので肝障害がおこることがある

☆小児の鎮痛薬として用いられる