Medical Science Review

44 Vita Vol.32 NO.1 2015 / 1•2•3

2. 肝がんに対する放射線治療

放射線医学総合研究所 重粒子医科学センター病院第1治療室 医長　安田茂雄（やすだ・しげお）

　　　　 医員　磯崎由佳（いそざき・ゆか）

　第2治療室長　山田 滋（やまだ・しげる）

　　センター長　鎌田 正（かまだ・ただし）

　肝細胞がんのほとんどは、C型あるいはB型ウィルス

の持続感染による慢性肝疾患、とりわけ肝硬変に発生

するため、がんの診断時には既に肝機能の低下を伴っ

ていることが少なくない。また、硬変肝には同時性、異

時性の多発がんがみられるため、再治療が必要になる

ことが多い。よって、肝細胞がんの治療には腫瘍の制御

とともに可能な限り肝機能を温存することが求められ

る。重粒子線治療は侵襲の小さい治療の一つとして肝

細胞がんに用いることができる。

（1）臨床試験から先進医療へ

　肝細胞がんに対する炭素イオン線治療は、1995年に

臨床試験として開始した。初めの第I/II相試験では、15

回/5週間の治療において安全性と有効性を確認しなが

ら線量増加が行われた6）。次の第I/II相試験では、線量

増加とともに治療期間の短縮も試みられ、12回/3週間

から4回/1週間に短縮できた。この結果を受けて行われ

た4回照射の第II相試験で、安全性と高い治療効果を確

認できた7）。全ての試験において、多くは他の治療の無

効例もしくは再発例か、既存の治療法では十分な治療

　放射線治療は、1960年代に全肝照射による重篤な肝

障害が報告されて以来1）、照射線量が低く抑えられた結

果、十分な抗腫瘍効果が得られず、肝がんの治療には

長年にわたってほとんど用いられてこなかった。しか

し、肝臓の放射線障害は照射された体積に依存するた

め、部分的な肝照射では重い障害を避けて、がんの制

御に有効な線量を照射することが可能である2-4）。近年、

各種画像診断の進歩および3次元治療計画により腫瘍

の進展範囲に合わせた照射野の設定が容易にかつ正確

に行えるようになった。さらに、定位照射など高線量域

をより限局させる照射法の開発や腫瘍の呼吸性移動を

考慮した治療法の開発など技術的な進歩に加え、肝の

肝細胞がんに対する重粒子線治療

1. はじめに

3. 肝細胞がんに対する重粒子線治療

放射線に対する耐容性の知見も示され、肝腫瘍に対し

て高線量の照射を安全に行うことが可能となり、高エ

ネルギーX線を用いた肝細胞がんの治療で高い局所制

御率および良好な生存期間が報告されている5）。一方、

X線に比べて線量集中性に優れる陽子線や炭素イオン

線などの荷電粒子線を用いた治療でも、肝細胞がんに

対する優れた局所効果や良好な長期成績が示されてい

る6-13）。

　炭素イオン線などの重イオン線は、優れた線量集中

性に加えて、陽子線やX線よりも高い生物学的効果を

有するため14-17）、肝細胞がんに対しても根治性と低侵襲

性とを兼ね備えた新しい治療法として期待される。以

下、肝細胞がんに対して当施設で行っている炭素イオ

ン線治療について述べる。

45Vita Vol.32 NO.1 2015 / 1•2•3

Medical Science Review

A B

効果が期待できないと判断された症例であった。その

後、さらに短期の2回／2日間照射の第I/II相試験を行

い8）、現在は先進医療として短期照射を用いた治療を提

供している。

（2）治療の実際

　重粒子線の優れた線量集中性を十分に生かす目的

で、固定具の作製と金属マーカーの肝内刺入を行って

いる。マーカーは、長さ5mm、直径0.5mmの金コイルで、

腫瘍周辺部に1ないし2本を超音波ガイド下で刺入し、

腫瘍の位置のランドマークとして治療時の位置決めの

際に用いている（図1）。この後、固定具を装着して治療

計画用CTを撮像し、コンピューターを用いて3次元治

療計画を行う。計画通りの照射を実現するため、治療

前にリハーサルを行い、マーカー、脊椎、肋骨、横隔膜

などを指標としてX線透視による位置合わせを行い、照

射位置を確定しておく。毎回の照射直前にもX線透視

下で位置の確認を行い、誤差2mm以内の精密照射を行

っている。治療時には、体表面にセンサーをつけて胸郭

の動きを観測し、呼気に合わせて照射する呼吸同期照

射法を用いている18）。治療は、腫瘍の位置に応じて仰臥

位または伏臥位の体位で行い、垂直および水平方向か

らの直交2門照射が基本である（図2-B）。肝細胞がんに

対する2回照射法のスケジュールは、準備のための第一

次入院（マーカー刺入、固定具作製、治療計画用CT撮

像）および治療のための第二次入院（リハーサル、治療）

がそれぞれ4日前後である。

（3） 短期重粒子線治療

　2回/2日の短期照射は、2003年4月に臨床試験として

開始し、2006年4月以降は先進医療として提供してい

る。2014年2月までにこの治療を受けた照射野外に活

動性病変のない肝細胞がん症例は160例である。年齢は

44-93歳（中央値73歳）で、男性104例、女性56例であ

った。肝障害度はChild-Pugh grade A 146例、B 14例、

最大腫瘍径は1.3-14.0cm（中央値3.8cm）であった。60

例では肝細胞がんに対する治療歴があった。重粒子線

治療の総線量は32.0-48.0GyEであった。観察期間は

6-120か月（中央値32か月）である。

　治療に関連した死亡、および治療が直接引き起こし

た肝不全は認めていない。肝および周辺正常組織にお

ける重粒子線治療の有害事象は、National Cancer

Institute – Common Toxicity Criteria（NCI-CTC

Version 2.0）を用いて評価した。さらに、肝においては

治療前後のChild-Pughスコアの変化の程度も検討し

た。NCI-CTC ver.2.0に基づく肝有害反応は早期（治療

開始後3か月以内）、晩期（治療開始後3か月以降）とも

Grade 3は4例のみで、多くはGrade 1以下であった

（表1）。Child-Pughスコアの上昇も多くの症例において

1点以下に留まり（表2）、肝機能の変化は軽微であった。

図1　 肝腫瘍近傍の金属マーカー A　CT　B　X線写真 肝後区域の腫瘍の近傍に留置された金属マーカー（矢印）は腫瘍の位置のランドマークとして治療時の位置決めに用いる。

Medical Science Review

46 Vita Vol.32 NO.1 2015 / 1•2•3

A B

C D図2　 肝細胞がんの重粒子線治療前後のCT

A 治療前　　B 線量分布図　　C治療後1年　　D治療後2年 肝S3の径50mmの肝細胞がんに腹側および右側方から直交2門で炭素イオン線照射（45Gy/2回）を施行。線量分布図の赤い線で囲まれた領域は処方線量の90％以上の高線量域、緑の線の内側は50％以上の線量域を示す。照射後、腫瘍は照射された周囲肝組織の萎縮を伴って縮小している。

その他,皮膚、呼吸器、消化管などの肝臓の周辺臓器に

おいても重篤な有害事象はみられず、いずれも許容範

囲内と判断された。

　重粒子線治療後、多くの症例では腫瘍は数か月から

1年の経過で徐々に縮小していく。最終的に腫瘍が完全

に消失するのは一部の症例に限られ、多くはそれ以下

の縮小効果で制御が得られている（図2）。従って、肝細

胞がんの重粒子線治療における抗腫瘍効果は縮小効果

よりも局所制御でみる方が適している。重粒子線治療

による局所制御率は、1年93%、3年81%、5年80％であ

った。腫瘍のサイズによる局所制御率の差は認めなか

った。線量別の局所制御率は、45.0GyE以上の高線量群

で は1年98％、3年89％、5年89％で あ る の に 対 し、

42.8GyE以下の低線量群ではそれぞれ90％、76％、74

％で、高線量群が良好であった（図3）。

　重粒子線治療後の累積生存率は、45.0GyE以上の高

線量群で1年99％、3年72％、5年58％であった（図4）。

径が5cmを超える大きな腫瘍で肝機能良好例（Child-

Pugh grade A）の累積生存率は、1年94％、3年64％、

5年48％で、肝切除の治療成績19）とほぼ同等であった

（図5）。

　同じ荷電粒子線治療である陽子線治療との比較を

表3に示す。局所制御率はほぼ同等であるが、治療スケ

ジュールは大きく異なり、炭素イオン線治療の治療期

間は2日で陽子線治療よりも短い。

47Vita Vol.32 NO.1 2015 / 1•2•3

Medical Science Review

表1　 重粒子線治療後の有害事象 NCI-CTC ver.2.0による評価

表2　治療前後のChild-Pugh scoreの変化

表3　肝細胞がんの粒子線治療

施設国立がんセンター

東病院 7)筑波大学8)

放射線医学

総合研究所

患者数 単発 40 単発 31

多発20

単発 70

多発2

最大腫瘍径（中央値）

(範囲) （mm）

45

(25-82)28

(8-93）

33

(13-95)

治療 陽子 陽子 炭素イオン

線量 / 回数 76GyE/20回 66GyE/10回 45.0,48.0GyE/2回

局所制御 2年

96% 3年

94.5%

5年

87.8%

3年

89%

5年　89%

生存率 3年

66% 3年

49.2%

5年

38.7%

　　　単発3年　57.3% 5年　38.7%

3年

77%

5年　58%

Grade

早期 遅発性

0 1 2 3 4 0 1 2 3 4

肝 88 41 26 4 0 64 57 28 4 0

皮膚 1 156 3 0 0 11 146 1 0 0

呼吸器 127 33 0 0 0 90 66 2 0 0

消化管 160 0 0 0 0 158 0 0 0 0

骨 160 0 0 0 0 153 0 5 0 0

NCI-CTC version 2.0による評価．早期は治療開始後3か月以内，遅発性は治療開始後3か月以降の最も

強い有害反応で評価した．

早期は治療開始後3か月以内，遅発性は治療開始後3か月以降の最も

悪い値で評価した．

治療後のスコア-治療前のスコア

≦0 +1 +2 +3

早期 138 19 2 0

遅発性 110 26 6 0

Medical Science Review

48 Vita Vol.32 NO.1 2015 / 1•2•3

図3　 重粒子線治療後の線量別局所制御率 局所制御率は45.0GyE以上の高線量群が42.8GyE以下の低線量群と比較して良好であった。

0

. 2

. 4

. 6

. 8

1

0 2 4 6 8 1 0 年

P=0.0145

線量 1年 3年 5年

45.0,48.0GyE（n=72） 98% 89% 89%

≦42.8 GyE（n=88） 90% 76% 74%

図5　 巨大肝細胞がん症例の重粒子線治療後の累積生存率

腫瘍径が5cmを超え、かつ肝機能良好（Child-Pugh grade A）例の累積生存率は、 1年94％、3年64％、5年48％で、肝切除の治療成績とほぼ同等であった。

（＊肝切除の成績は日本肝癌研究会の第19全国原発性肝癌追跡調査報告19）による）

0

. 2

. 4

. 6

. 8

1

0 2 4 6 8 1 0

n=34

生存率 1年 3年 5年

炭素イオン線治療

>5cm &

Child

A（n=34）

94% 64% 48%

肝切除

　5-10cm（n=3,869）

　>10cm （n=1,244）

86%

78%

66%

57%

52%

45%

年

図4　高線量群の重粒子線治療後の累積生存率

0

. 2

. 4

. 6

. 8

1

0 1 2 3 4 5 6 年

1年 3年 5年

99% 72% 58%

n=72

49Vita Vol.32 NO.1 2015 / 1•2•3

Medical Science Review

4. 重粒子線治療が適している症例とは

5. おわりに

　肝臓は高線量の照射を受けた領域は萎縮するが、肝

予備能が保たれている症例では照射を受けていない領

域が代償性に腫大し、肝機能が保たれる13）。よって、中

等度以上の肝機能を有し（Child-Pugh grade A もしく

はB）、病変が限局している症例が重粒子線治療の良い

適応である。肝予備能が著しく低下している症例、病

変が広範囲に浸潤している症例は重粒子線治療を行う

ことは困難である。病変が多発している症例では、他治

療との併用も含めて治療適応を検討する。3cmを超え

る病変は、肝切除以外の既存の治療では制御が難しい

ことから、切除ができない症例や切除拒否例に対する

治療として重粒子線治療は有用である。3cm以下の病

変は、手術あるいは経皮的局所治療で高い局所制御率

が得られるので、何らかの理由でこれらが受けられな

い例が重粒子線治療の適応と考えられる。病変が門脈

や下大静脈などに近接している症例や横隔膜直下で肺

に近接している症例も治療可能である12）。一方、病変が

消化管に近接している場合は、放射線障害の観点から

治療は困難である。また、コントロール困難な腹水を有

する症例は、腹水が重粒子線治療の飛程に影響して正

確な照射を行うことが困難であるため、重粒子線治療

には適さない。

　腫瘍の大きさに関わらず、安全で高い効果を発揮で

きる重粒子線治療は、肝細胞がんの治療法の選択肢の

一つとして、集学的治療の中で有効に利用できる治療

であると考えられる。

Medical Science Review

50 Vita Vol.32 NO.1 2015 / 1•2•3

文献1）�Ingold�DK,�Reed�GB,�Kaplan�HS,�et�al.�

Radiation�hepatitis.�Am�J�Roentgenol�1965;93:200-208.

2）�Yasuda�S,�Ito�H,�Yoshikawa�M,�et�al.�Radiotherapy�for�large�hepatocellular�carcinoma�combined�with�transcatheter�arterial�embolization�and�percutaneous�ethanol�injection�therapy.�Int�J�Oncol�1999;15:467-473.

3）�Cheng�JC,�Chuang�VP,�Cheng�SH,�et�al.�Local�radiotherapy�with�or�without�transcatheter�arterial�chemoembolization�for�patients�with�unresectable�hepatocellular�carcinoma.�Int�J�Radiat�Oncol�Biol�Phys�2000;47:435-442.

4）�Guo�WJ,�Yu�EX.�Evaluation�of�combined�therapy�with�chemoembolization�and�irradiation�for�large�hepatocellular�carcinoma.�Br�J�Radiol�2000;73:1091-1097.

5）�Sanuki　N,�Takeda�A,�Oku�Y,�et�al.�Stereotactic�body�radiotherapy�for�small�hepatocellular�carcinoma:�A�retrospective�outcome�analysis�in�185�patients.�Acta Oncologica,�2014;�53:�399–404.

6）�Kato�H,�Tsujii�H,�Miyamoto�T,�et�al.�Results�of�the�first�prospective�study�of�carbon�ion�radiotherapy�for�hepatocellular�carcinoma�with�liver�cirrhosis.�Int�J�Radiat�Oncol�Biol�Phys�2004;59:1468-1476.

7）�Kato�H,�Yamada�S,�Yasuda�S,�et�al.�Phase�II�study�of�short-course�carbon�ion�radiotherapy�(52.8GyE/4-fraction/1-week)�for�hepatocellular�carcinoma.�Hepatology�2005;42(Suppl.1):381A.

8）�Kato�H,�Yamada�S,�Yasuda�S,�et�al.�Two-fraction�carbon�ion�radiotherapy�for�hepatocellular�carcinoma:�Preliminary�results�of�a�phase�I/II�clinical�trial.�J�Clin�Oncol�2005;23(Suppl.):338s.

9）�Kawashima�M,�Furuse�J,�Nishio�T,�et�al.�Phase�II�Study�of�Radiotherapy�Employing�Proton�Beam�for�Hepatocellular�Carcinoma.�J�Clin�Oncol�2005;23:1839-1846.

10）�Fukumitsu�N,�Sugahara�S,�Nakayama�H,�et�al.�A�prospective�study�of�hypofractionated�proton�beam�therapy�for�patients�with�Hepatocellular�carcinoma.�Int�J�Radiat�Oncol�Biol�Phys�2009;74:831-836.

11）�Sugahara�S,�Oshiro�Y,�Nakayama�H,�et�al.�Proton�beam�therapy�for�large�hepatocellular�carcinoma.�Int�J�Radiat�Oncol�Biol�Phys�2010;76:460-466.

12）�Imada�H,�Kato�H,�Yasuda�S,�et�al.�Comparison�of�efficacy�and�toxicity�of�short-course�carbon�ion�radiotherapy�for�hepatocellular�carcinoma�depending�on�their�proximity�of�the�porta�hepatis.�Radiother�Oncol�2010;96:231-235.

13）�Imada�H,�Kato�H,�Yasuda�S,�et�al.�Compensatory�enlargement�of�the�liver�after�treatment�of�hepatocellular�carcinoma�with�carbon�ion�radiotherapy:�Relation�to�prognosis�and�liver�function.�Radiother�Oncol�2010;96：236-242.

14）�Blakely�EA,�Ngo�FQH,�Curtis�SB,�et�al.�Heavy�ion�radiobiology:�Cellular�studies.�Adv�Radiat�Biol�1984;11:295-378.

15）�Castro�JR.�Future�research�strategy�for�heavy�ion�radiotherapy.�In：�Kogelnih�HD,�editors.�Progress�in�Radio-Oncology.�Monduzzi�Editore,�Bologna;1995.643-648.

16）�Kanai�T,�Furusawa�Y,�Fukutsu�K,�et�al.�Irradiation�of�mixed�beam�and�design�of�spread-out�Bragg�peak�for�heavy-ion�radiotherapy.�Radiat�Res�1997;147:78-85.

17）�Kanai�T,�Endo�M,�Minohara�S,�et�al.�Biophysical�characteristics�of�HIMAC�clinical�irradiation�system�for�heavy-ion�radiation�therapy.�Int�J�Radiat�Oncol�Biol�Phys�1999;44:201-210.

18）�Minohara�S,�Kanai�T,�Endo�M,�et�al.�Respiratory�gated�irradiation�system�for�heavy-ion�radiotherapy.�Int�J�Radiat�Oncol�Biol�Phys�2000;47:1097-1103.

19）�日本肝癌研究会:�第19回全国原発性肝癌追跡調査報告（2006〜2007）.�日本肝癌研究会事務局，2014.