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Bilirrubina
pigmento amarelo
1g Hb → 35 mg bilirrubina IX-
a produzida nos tecidos periféricos é transportada para o fígado pela
albumina plasmática, através de ligações não covalente (a bilirrubina é pouco
solúvel em água)
Síntese da Bilirrubina
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A formação da bilirrubina depende da biossíntese e degradação dos grupos
heme, presentes principalmente nas hemácias.
A maior fonte de heme para degradação é proveniente da morte de eritrócitos
(por hora são destruídos entre 1 a 2*108 eritrócitos, fornecendo 6g de
hemoglobina por dia para degradar).
Síntese da Bilirrubina
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Na degradação da hemoglobina, a componente proteica (globina) é
degradada nos seus aminoácidos constituintes para reutilização, enquanto o
heme (que é vermelho-escuro) é degradado em células fagocíticas, com
maior proporção no baço, fígado e medula óssea.
Síntese da Bilirrubina
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Os passos de degradação do heme nestas células são os seguintes:
Degradação do heme pelo complexo
enzimático heme oxigenase (HO).
Aqui ocorre abertura do anel de tetrapirrol da
porfirina, por quebra da ponte alfa-metenilo
entre os pirróis I e II. Ocorre com duas
oxigenações e usa NADPH como poder
redutor para libertar Fe2+, CO e biliverdina,
um pigmento verde.
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Redução da biliverdina pela enzima
biliverdina redutase.
Esta enzima catalisa a adição de um
hidrogénio fornecido pelo NADPH para
reduzir a ligação dupla entre os pirróis III e
IV, formando-se a bilirrubina, um pigmento
amarelo que será encaminhado para o fígado
para a sua posterior transformação.
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A bilirrubina é uma molécula apolar e insolúvel no plasma sanguíneo.
Para que seja encaminhada para o fígado, liga-se à albumina sérica,
aumentando muito a sua solubilidade no sangue.
Esta proteína tem dois locais de ligação para a bilirrubina, de alta e
baixa afinidade. Assim, excessos de bilirrubina difundem-se nos tecidos.
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PAPEL DO FÍGADO
O fígado tem um papel central no metabolismo e excreção da bilirrubina. A
bilirrubina não conjugada é captada pelos hepatócitos, que adicionam 2
moléculas de ácido glicurônico à bilirrubina por molécula, tornando-a
hidrossolúvel.
Esta forma, dita conjugada ou direta, é secretada ativamente pelos
hepatócitos para o interior dos canalículos biliares existentes entre eles. É a
forma encontrada na bile.
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FASES DO PROCESSO
O metabolismo hepático da bilirrubina envolve 3 fases:
captação
conjugação
excreção
Esta última é o passo limitante e o mais susceptível de falha em caso de
doença hepatocítica.
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Captação
A bilirrubina é removida da albumina na superfície sinusoidal dos
hepatócitos por um sistema de alta capacidade.
Mesmo em condições patológicas, este não é um fator limitante.
É um sistema de transporte facilitado que permite equilibrar a concentração
de bilirrubina dentro e fora do hepatócito.
Como a bilirrubina que entra é logo ligada a proteínas chamadas ligandinas, a
concentração de bilirrubina livre no citoplasma é sempre baixa, de modo que o
equilíbrio é favorável à entrada de mais bilirrubina.
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Conjugação
Ocorre no retículo endoplásmico liso do hepatócito.
Catalizada pela enzima UDP-glicuronil-transferase, em 2 passos, formando
primeiro monoglicuronato, depois diglicuronato, que é a forma
predominante.
A quantidade insuficiente desta enzima no recém-nascido causa a icterícia
fisiológica do 2o ao 5o dia após o nascimento
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Secreção
É um processo de transporte ativo com consumo energético
O passo limitante de todo o processo.
Ocorre a nível da membrana do hepatócito que constitui a parede dos
canalículos biliares.
Quando este processo está diminuido, a bilirrubina que continua sendo conjugada
no citoplasma do hepatócito não pode ser excretada na bile e termina por passar
para o sangue, um processo chamado regurgitação. Normalmente, toda bilirrubina
excretada na bile está na forma conjugada.
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O excesso de bilirrubina no plasma sanguíneo
designa-se por hiperbilirrubinemia.
Quando ultrapassa a concentração de 2.5 mg/dl
de plasma, a bilirrubina difunde-se nos tecidos,
causando icterícia.
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ICTERÍCIA
Pré-hepática (excesso de produção de bilirrubina para o fígado excretar,
como pode ocorrer na anemia hemolítica)
Hepática (hepatite, cancro do fígado)
Pós hepática (obstrução do ducto biliar, cancro do pâncreas, pedras na
vesícula biliar).
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Bile Mistura aquosa de compostos
orgânicos e inorgânicos, produzida
no fígado e secretada e armazenada
na vesícula biliar
Composição
Água, ácidos e sais biliares, pigmentos,
lipídeos (AG, colesterol e gorduras
neutras)
Função
Emulsionar gorduras e alcalinizar o pH
intestinal
Os ácidos biliares são formados pelo fígado a partir do colesterol e de várias
reações
O ácido cólico é o ácido biliar encontrado em maior quantidade na
bile
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Os sais biliares compõem 80% da bile. Eles são sintetizados no
fígado e, posteriormente, são transportados até o duodeno, através
do ducto biliar, ou são armazenados na vesícula biliar.
Local da síntese de sais biliares
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Degradação do Colesterol
Conversão em ácidos
biliares Excretado nas
fezes (aproximadamente
metade) Em torno de 1g de
colesterol/dia é eliminada
nas fezes
Secreção do colesterol na
bile transporte até o
intestino para eliminação
Eliminação do colesterol
Síntese de Sais Biliares
Secreção de Colesterol na Bile
+ 50% + 50%
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Fígado
Colesterol
HO
H3C
H3C
H3C CH3
CH3
HO
H3C
H3C
H3C
OH
HO
HO
H3C
H3C
H3C
OH
Colil CoA
Quenodesoxi Colil CoA
O
C SCoA
O
C SCoA
Propionil CoA
O2
2 CoASH
Propionil CoA
2 CoASH
NADPH
O2
NADPH
12 -hidro-
xilase
O2
NADPH
no retículo
endoplasmático,
peroxissomo e
mitocôndria
Colesterol 7 -
hidroxilase
Vitamina C
O2
NADPH
Citocromo P 450
HO
H3C
H3C
H3C CH3
CH3
7 -colesterol OH
7
HO
H3C
H3C
H3C CH3
CH3
OH
12
HO
3 ,7 , 12 -trihidrocoprostanol
Formação do Colil e
desoxicoli-CoA
Sais biliares
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Sais biliares derivados do quenodesoxicolil -CoA
HO
H3C
H3C
H3C
O
C O
Ácido litocólico ác. biliar secundário
Intestino
Fígado
HO
H3C
H3C
H3C
OH
Quenodesoxi Colil CoA
O
C SCoA
Ác. tauroquenodesoxicólico ác. biliar primário
NH – CH2 –CH2 – SO3
HO OH
H3C
H3C
H3C
O
C
NH3 – CH2 –CH2 – SO3
+ -
Taurina
CoASH
OH Ác. glicoquenodesoxicólico ác. biliar primário
NH – CH2 –
O
C O
HO
H3C
H3C
H3C
O
C
NH3– CH2 –
O
C O +
Glicina
CoASH
O
HO OH
H3C
H3C
H3C
O
C
Ác. quenodesoxicólico ác. biliar primário
CoASH
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Colil CoA
HO
H3C
H3C
H3C
OH
HO
O
C SCoA
Fígado Sais biliares derivados do colil -CoA
HO
HO
H3C
H3C
H3C
O
C
Ácido desoxicólico ác. biliar secundário
O
Intestino
HO OH
HO
H3C
H3C
H3C
O
C O
Ác. cólico ác. biliar primário
CoASH
O
C
HO
HO OH
H3C
H3C
H3C
NH – CH2 –
O
C O
Ác. glicocólico ác. biliar primário
NH3– CH2 –
O
C O +
Glicina
CoASH
Ác. taurocólico ác. biliar primário
NH – CH2 –CH2 – SO3
HO OH
HO
H3C
H3C
H3C
O
C
NH3 – CH2 –CH2 – SO3
+ -
Taurina
CoASH
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A conjugação dos ácidos
biliares com a glicina e a
taurina reduz os valores de
pKs destes ácidos,
tornando-os ionizados no
pH intestinal. Formam sais
biliares e este são
detergentes mais efetivos
(natureza anfipática
aumentada).
Importância da Conjugação dos Ácidos Biliares
Síntese de Sais Biliares
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HA H+ + A-
BH+ B + H+
3 4 5 6 7 8 9 10 11
pKa
pH < pKa Ph > pKa
Quando o pH é menor que o pKa, as formas protonadas HA e BH+
predominam
Quando o pH é maior que o pKa, as formas
não-protonadas A- e B predominam
Quando o pH é igual ao pKa, HA=A+ e BH+= B
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A conjugação dos ácidos biliares com a glicina e a taurina reduz
os valores de pKs destes ácidos, tornando-os ionizados no pH
intestinal. Formam sais biliares e este são detergentes mais
efetivos (natureza anfipática aumentada).
Importância da Conjugação dos Ácidos Biliares
Síntese de Sais Biliares
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Emulsificação de lipídeos pelos ácidos biliares
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Função digestiva da bile: sais biliares
extraído de: Vander, Sherman & Luciano, 2002
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Sais biliares e a emulsificação das gorduras
extraído de: Vander, Sherman & Luciano, 2002
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Os sais biliares primários sofrem desconjugação e desidroxilação de C7, sendo degradados em ácidos biliares primários e secundários
Degradação de Sais Biliares pelas Bactérias Intestinais Formas de Eliminação do Colesterol
> 95%
< 5%
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Deficiência na secreção de sais biliares e fosfolipídios na bile
• Mal absorção de sais biliares do intestino • Obstrução do trato biliar • Disfunção hepática severa, etc.
Precipitação do colesterol na vesícula formando cálculos de colesterol = colelitíase.
Colelitíase
Conteúdo de colesterol na bile (superior ao que pode ser solubilizado pelos sais biliares e fosfolipídios presentes).
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Formação de cálculo biliar
Colelitíase
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Quando mais colesterol do que
pode ser solubilizado pelos sais
biliares entra na bile, o
colesterol precipita-se na vesícula
Colelitíase