Slayt 1

MDr.Muhammed ahin

zetParaneoplastik semptomlar; tmr invazyonu veya metastazna bal olmakszntmoral doku kaynakl hormon, peptid, antikor, sitotoksik lenfosit ile otokrin ve parakrin salglarn etkileri sonucu geliir.RA, SLE, Sc, Dm gibi sistemik inflamatuar romatizmal hastalklar lenfoproliferatif bozukluklar bata olmak zere malignitelerin geliim riskini arttrr.mmunsupresif ajanlar ve dier biyolojik ajanlar da karsinojen etkilere sahiptir.Otoimmun bozukluklarda, devam eden inflamatuar aktivite malignite geliimi iin primer risk faktr olarak grlmektedir.RA ve dier otoimmun hastalklarda inflamatuar hcrelerden kaynaklanan tmor baml antjenlerin retimi artar.GiriRomatolojik hastalklar ve malignite birliktelii birka ekilde grlebilir;Malignite seyri srasnda kas-iskelet semptomlar ve sendromlar eklinde gelien paraneoplastik hastalklarSistemik inflamatuar ve otoimmn hastalklarn insidansn arttrd malignitelerDMARDlar ieren baz immnspresif ajanlarn riskini arttrd kanserler

Otoimmn hastalklar gen hastalarda gelimesine ramen, maligniteler yal hastalarda hastaln uzun dnemde seyri boyunca geliir.

KAS-SKELET PARANEOPLAZLERParaneoplastik Romatoid Sendromlar Ba Dokusu HastalklarVasklitlerArtropatilerKemik HastalklarDeri ve Kas Hastalklar

Ba Dokusu HastalklarPolimiyozit, dermatomiyozit, amyopatik Dm ve inklzyon cisimcikli miyozit eitli kanser tipleri ile birlikte grlebilir.Yakn zamanda yaplan bir kohort almasnda; Takipleri boyunca 154 Pm hastasnn hibirinde malignite geliimi olmazken, 63 Dm hastasnn 12sinde malignite geliimi grlmtr.Akcier, meme, over, nazofarinks kanseri ve lenfoma ile paraneoplastik miyozitler birlikte grlebilir.Paraneoplastik Dm vakalar ciddi deri lezyonlar ve diyafragmatik tutulumla ortaya kar ve konvansiyonel immnsupresif tedavilere yant vermez.Kanser hastalarnda grlen Lupus-benzeri sendromPoliserozitRaynaud FenomeniPozitif ANA testi bulgular ile gelir. Over Ca, Meme Ca, Mezotelyoma, Hairy Cell Lsemi ile birlikte grlr.

Skleroderma benzeri hastalk Akcier, deri, meme, over kanseri ile birlikte grlr.Anti-topoizomeraz tip-1 antikoru, birok paraneoplastik vakada saptanmtr.Ge balangl Raynaud Sendromu Gastrointestinal tmrler, akcier, over, renal karsinom ve lenfoproliferatif hastalklarla birlikte grlr.Semptomlar yal hastalarn parmaklarnda asimetrik tututum gsteren digital nekroz halinde geliir.Kryoglobulinemi, mmn-kompleks baml vazospazm, Hiperkoagulopati ve Vaskulitler tetikleyici faktrler olarak sralanabilir.

Vasklitik SendromlarParaneoplastik polimyaljia romatika unilateral semptomlar < 50mm/hr veya 100mm/hr sedimentasyon deerleri kortikosteroitlere cevap vermeme gibi atipik zelliklerle ortaya kar.kolon, bbrek, akcier Ca ve multipl myelom ile birliktelik gsterir.

Paraneoplastik eritema nodosum6 haftadan fazla devam eder.Kortikosteroid ve NSA tedavisine cevap vermez.Sadece altta yatan tmrn tedavisi ile remisyona girer. Poliarteritis nodosa, wegener granlomatozu, temporal arterit ve churg-strauss sendromu gibi vasklitlermyelodisplaziler, hairy cell lsemi ve lenfoproliferatif hastalklarn seyrinde geliir.Paraneoplastik vasklitler bozulmu retikloendotelyal fonksiyonun sonucu dolaan antijen ve immnkomplekslerin temizlenmesinin azalmas ile oluur.

Artopatiler Karsinomatz poliartritRA nn atipik prezentasyonuGenellikle yal hastalarda Tutulum daha ok alt ekstremitelerdeiddetli balangl seronegatif asimetrik hastalktr.Tutulan eklemlerde tmr invazyonu grlmez. Ayrca direkt grafileri normal olma eilimindedir.

RA-benzeri paraneoplaziler Meme, kolon, akcier, over, mide, zefageal Ca ve lenfoproliferatif hastalklarla birlikte grlr.

Hipertrofik osteoartropatiParmaklarda clubbingAr ilikGerginlik eklinde bulgu verir.Akcier kanseri, akcier metaztaz ve plevral mezotolyoma ile sklkla birliktedir.

Tmr baml HOA patogenezinde, vaskler endotelyal ve trombosit trevi byme faktr rol oynar.Tmrn tedavisi ile dolamdaki byme faktrleri azalr ve HOA semptomlar zlr.Rekrren polikondiritBurun, kulaklar, trakeobronial blge ve eklem kkrdann inflamasyonu ile seyreder.Myelodisplastik sendrom ile birliktelik gsterir.Tip 2 kollajene kar oluan otoantikorlar patogenezinde rol alr.Relapsing seronegatif simetrik sinovit ile pitting dem (RS3PE) ou yal erkek hastalardan oluur.T hcreli lenfoma, myelodisplazi, kolon, akcier, mide, prostat, endometrium Ca ile birlikte grlr.

Palmar fasiit ve poliartritScaklk art ve eritemle seyreden globler iliklerden Dupuytren kontraktrne kadar deien klinik ekilleri vardr.Romatoid faktr ve antinkleer antikorlar negatiftir.Over, endometriyal, mide, meme, prostat Ca, kronik lenfositik lsemi ve Hodgkin hastal ile birliktelik gsterir.

Metabolik SendromlarHiperrisemi ve gutYaygn karsinom ve lenfoproliferatif hastalklarla birlikte grlr.Malignitelerin sitotoksik tedavileri srasnda hiperrisemi meydana gelebilir.Gutun iddeti malignitenin boyutu, karacier tutulumu ve hiperkalseminin varl ile artar.Refleks sempatetik distrofiAkcier, intestinal, over, pankreas Ca ve kronik myeloid lsemi ile birlikte grlr.Altta yatan travma, inme ve MI gibi bir durum yoksa malignite iin tarama yapmak gerekir.

Deri ve Kas HastalklarEozinofilik fasiitSkleroderma benzeri Periferik eozinofiliAni balangl ve aklanamayan el arsnflamatuar fasiitDijital kontraktrn elik ettii palmar fibromatozis eklinde bulgular verir.zellikle lenfoproliferatif hastalklarla birliktelii vardr.

PanniklitSubkutan ya dokusunun inflamasyonudur.Pankreatik adenokarsinom ile birlikte grlr.

Pankreatik Artrit SendromuFibrojenik byme faktr ve sitokinlerin etkisi ilePeriartikler ya nekrozuna sekonderTripsin, lipaz ve serbest ya asitlerinin lokal reaksiyonu patogenezde rol alr.

Eritromelalji EritemYanc arEkstremitelerde scaklk artMyeloproliferatif hastalklarla birliktedir.Patogenezde arteriovenz antlar Lkosit, trombosit ve hemoglobin artlarTedavide Aspirinin etkinlii yksektir.

ROMATOLOJK HASTALIKLARA SEKONDER GELEN MALGNTELER

Genetik faktrler, virsler (EBV, Retrovirus..) ve sigarann neden olduu doku nekrozunu gibi ortak etyolojik etkenler otoimmun romatolojik hastalklar ile malignitelere neden olur.Ancak hangisinin primer etken olduunu belirlemek zordur.

Sjgren SendromuSjgren sendromuna sekonder gelien lenfoproliferatif hastalklar, kronik otoimmn hastalklardaki malignite risk artnn n nemli rneidir.Lenfoma riski 44 kat artar.

Bu bir paraneoplastik sendrom deildir. Aksine tkrk ve lakrimal bezlerin kronik ve ar artm B hcre stimlasyonu ile bozulmu apopitozisine bal tmrogenez ve klonal B hcre art nedeniyle olur.Epstein-Barr virs , kronik B hcre proliferasyonu ve lenfoma geliiminden sorumlu tutulmaktadr.Ayrca, SS hastalarndaki kromozomal translokasyonlar da lenfoma riskini arttrr.Primer SS vakalarnn %4-10 unda non-hodgkin lenfoma dk dereceli B hcreli lenfoma MALT lenfomaWaldenstrm makroglobulinemisiKronik lenfositik lsemiMultipl myelom geliir. Primer SS-MALT lenfoma birliktelii olan 7 hastann 3 nde B hcre inhibitr anti-CD20 antikoru olan Ritksimabn etkin olduu gsterilmitir.

Romatoid ArtritRAda lenfoproliferatif bozukluklar ve akcier kanseri riski artarken, kolorektal malignite riski azalr.Tmr riski, RAda artm inflamatuar aktivite varlnda, dk hastalk aktivitesine gre daha fazla bulunmutur.Ayrca RAda kanser riski ya ve uzun sreli hastalkla ilikili bulunmutur.Yeni yaplan bir kohort almasnda; RAl hastalarda lenfoma riski 1,5-4 kat yksek bulunmutur.Felty Sendromlu hastalarda lenfoma riski 12 kat artm bulunmutur.Ayrca, B hcre stimlasyonuna neden olan kronik EBV enfeksiyonu da RA veya SS ile birlikte olan lenfoma patogenezinde rol alr.Takipte olan 516 RAl hasta zerinde yaplan almada, 13 kiide malignite geliimi grlm.Ortalama kanser tespit ya 61,8Takipte ex olan 5 hastadan 4 altta yatan maligniteye bal Ortalama survi 4,7 yl

6 hastada akcier Ca, 2 hastada follikler tiroid Ca, dierleri kutanz B hcreli lenfoma, meme Ca, bilier Ca, kolorektal Ca ve over CaAkcier Ca olan RAl 6 hastadan 5i sigara kullanm +Karsinojen ajan kullananlardan 1 tanesi siklofosfamid, 8 tanesi metotreksat veya anti-TNF ajan kullanm +

Sistemik Lupus EritematozusSLEde lenfoma, sarkomlar ve eitli kanser tiplerinde art grlr.Non-Hodgkin lenfoma, akcier, deri, hepatobilier CA riskleri artar. Buna karn genital sistem maligniteleri azalr.Malignite riski SLEnin klinik aktivitesi ve organ tutulumlarndan bamszdr.EBV, SLEye bal malignitelerde de risk faktr olarak kabul edilir.leri ya ve uzun sreli hastalk seyri artm kanser riski ile ilikili olabilir.SLEli 860 hastann 1970-2004 seneleri arasnda takibiyle yaplan almada, 37 hastada malignite gelimi. Lupusun ilk 5-10 ylnda kanser prevelans en yksekMeme Ca, kolorektal Ca, serviks Ca, lenfoproliferatif hastalklar ve akcier Ca geliimi Non-Hodgkin lenfoma riski en yksek Kansere bal mortalite %11

Sistemik SklerozSklerodermal hastalarda organ, doku ve B hcre maligniteleri riski fibrozis nedeniyle artmtr.Akcier, zafagus, deri, meme Ca ve non-Hodgkin lenfoma ile birliktelik grlr.Skleroderma hastalarnda 1,5-10,7 kat malignite riski art grlmtr.leri yata tan konulmas ve uzun hastalk sresi SScli hastalarda malignitenin major risk faktrdr.218 SScli hastann takip edildii almada 3 vakada B hcreli lenfoma geliimi grlm.Lenfoma insidans 1,9-2,5 kat artm B hcreli lenfoma, SScun balangcndan sonra 2 sene iinde SScnin diffz kutanz subtipinin grld 10 hastada kanser geliimi +Ortalama malignite tan ya 61,5SSc tans sonras malignite geliimine kadar geen sre ortalama 6,6 yl5 hasta altta yatan malignite nedeniyle ex Ortalama survi 4,9 yl

3 hastada non-Hodgkin lenfoma, 2 hastada akcier Ca, 2 hastada meme Ca, 1 hastann bacanda leimyosarkom, 1 hastada serviks Ca ve 1 hastada deri Ca Sadece 1 hasta siklofosfamid tedavisi +MMNSPRESFLER, BYOLOJK AJANLAR VE TMR GELMArtrit ve otoimmn hastalklarn tedavisinde birok immnspresif ila ve biyolojik ajan kullanlr.Bu ajanlardan bazlarnn direkt veya dolayl yolla malignite geliimi ile birliktelii bulunmutur.Siklofosfamidin mesane zerine toksik hasar malignite geliiminden sorumludur.

Uzun sreli tedaviler de tmr geliimi iin risk faktr tekil eder.Tm immnspresif tedaviler ve biyolojik ajanlar arasnda sadece Siklofosfamidin kesinlikle kanserojen olduu bulunmutur.Metotreksat, Azathiopurin ve Anti-TNF ajanlar hakknda ise ihtilaf szkonusudur.RA tedavisinde kullanlan eski ilalardan Siklofosfamid ve Klorambusilin malignite riskini arttrd grlrken, yeni ilalardan Metotreksat ve Leflunomid iin ayn risk art grlmemitir.

Geleneksel mmnspresif lalarRAda Siklofosfamid kullanm ile mesane, deri Ca ve lenfoproliferatif hastalklarn geliim riski 1,5-4 kat artar.Yksek total doz, uzun sreli tedavi, sigara kullanm da ek risk faktrleridir.Siklofosfamidin RAdaki karsinojen etkileri SLE ve SScde grlmemitir.Metotreksat, RAdaki altn standart tedavilerden biridir.Mtxn solid tmr geliim riskini arttrdna dair gl kantlar olmamasna ramen, lenfoma riski artna neden olabilecei dnlmektedir.RAnn kendisi de az da olsa lenfoma riskini arttrdndan Mtx kullanmnn ne kadar faydal olduu tartmaldr.

RAda Azathioprin kullanm ile lenfoma ve solid tmr geliimi riski art olduu dnlmekteydi. Ancak yeni almalar bunu dorulamamaktadr.Benzer ekilde SLEde Azathioprin kullanmnn da lenfoma riskini arttrmad grlmtr. 1980lerden bu yana RA tedavisinde kullanlan Siklosporin Ann, takipte olan hastalarda kullanm yeterli sayda olmad iin malignite geliimine etkisi gzlemlenememitir.Leflunomid kullanan vakalarda da hibir malignite geliim riski grlmemitir.

Biyolojik AjanlarTNF inhibitrleri bata olmak zere birok biyolojik ajann lenfoma gibi malignitelerin riskini arttrd dnlmektedir.Eski almalarda anti-TNF ajanlarn hematolojik malignite riskini hafif ekilde arttrd grlmtr.Biyolojik ajanlar ileri derecede aktif RAl hastalara uygulandndan, direkt etkileriyle malignite riskini arttrp arttrmad anlalamamtr.68000 RA hastasnn takip edildii almada 6604 hasta 1999-2006 yllar arasnda biyolojik ajan verilerek takip edilmi.26 vakada lenfoma geliimi +Biyolojik ajan kullanan RAl hastalarda lenfoma geliim riski DMARD kullananlara gre daha yksek Bununla birlikte 1998-2001 yllar arasnda Anti-TNF tedavisi alan RAl hastalarla karlatrldnda tedavi sresinin artmas ile birlikte anlaml lenfoma riski art olmamtr.Bylece lenfoma riskinin ounlukla erken dneme dayand sylenebilir.Son yllarda; RAda Anti-TNF kullanmnn, lenfoma oluumunda major risk art ile birliktelii olmad sylenmektedir.Bylece Anti-TNF tedavisinin deilde RAnn kendisinin lenfoma riski artndan sorumlu olduu sylenebilir.

Dier biyolojik ajanlardan Abataceptin de lenfoma veya dier kanser riskini arttrdna dair bulgular yoktur.Rituksimab gibi baz biyolojik ajanlarn malignite riskine faydal etkileri vardr. Rituksimab, MALT lenfoma geliim riskini azaltr.

Tocilizumab, golimumab ve certolizumab pegolun kanser riski ile balantl olduuna dair veriler bulunmamaktadr.ROMATOLOJK HASTALIKLARDAK TMR BAIMLI ANTJENLER nflamatuar hcre yzeyinde kanser hcrelerinden bamsz olarak baz tmr baml antijenler retilir.Ntrofil ve makrofajlarn zerinde CEA baml antijenler (CD66b ve CD66c) tespit edilmitir.RAda sinovyal dokuda normale gre artm CD66 retimi grlr. Tmr baml antijenlerdenCEA, kolorektal ve gastrik karsinomlardaCA 15-3, meme CadaCA 19-9, pankreas CadaCA 125, over CadaCA 72-4, gastrik ve over musinoz Cada artar. CD66 ailesi, CA19-9, CA125, CA15-3 gibi tmr baml antijenlerin karbonhidrat paralar ile hcre yzeyine balanr. Bylece tmr hcrelerine olduu gibi inflamatuar lkositlere de tutunma zellii gsterir.RA, SLE VE SSc deki znebilir Tmr Baml AntijenlerRAda CEA ve CA 19-9 retimi art tespit edilmitir.SSc ve SLEli hastalarda ise CA 125, CA 15-3, CA 19-9 retimi art tespit edilmitir.RA, SLE ve SScli hastalarn tmr baml antijenler ynnden incelendii aratrmada, RAl hastalarda CA125, CA19-9 ve CA15-3 seviyelerinin anormal yksek olduu RAda serum CEA ile IgM RFnin anlaml birliktelii SScli hastalarda CA19-9, CA125 ve CA15-3 seviyelerinin anormal yksek olduu SLEli hastalarda CEA, CA19-9, CA125, CA72-4 seviyeleri anlaml yksek grlmtr.

SScli hastalarda serum CEA, CA15-3 ve CA19-9 seviyeleri ile bbrek tutulumu arasnda anlaml birliktelik grlmtr.Serum CA15-3 seviyeleri eklem tutulumu, ANA pozitiflii ve CRP seviyeleri ile ilikilidir.SLEde serum CA72-4 seviyeleri santral sinir sistemi tutulumu ve SLEDA kompozit aktivite indeksi ile ilikilidir.

SONUHasta bakm ve modern tedavilerdeki gelimeler, otoimmn romatizmal hastalklarn surveyini arttrmtr. Bylece takip sreleri uzayan hastalarda oluan kronik ko-morbiditeler ve maligniteler major sorun haline gelmektedir.Malignitelere sekonder gelien birok paraneoplastik romatoid bozukluk olduu gibi; Romatolojik hastalklara sekonder gelien birok malignite birliktelii de gsterilmitir.Genetik etkenler, virsler, B hcre aktivasyonu gibi patojenik faktrler otoimmn hastalklara bal karsinogenezden sorumlu tutulmaktadr.

Bunun yan sra romatolojik hastalklarn tedavisinde kullanlan ajanlarn bir ksm da malignite geliiminde sorumlu tutulmaktadr.Tm bu bilgiler dorultusunda, malignite geliim riski tayan romatoloji hastalarndaagressif tedavi sk hasta takibi erken tan aralarnn kullanm nem kazanmaktadr.