Fait clinique

Douleurs osseuses épiphysaires et tacrolimus aprèstransplantation rénale : à propos de 2 cas

Tacrolimus pain syndrome in renal transplant patients: report of 2 cases◊

Michel Franco *,a, Aude Blaimont a, Laetitia Albano a, Jean-Christophe Bendini b,Elisabeth Cassuto a, Philippe Jaeger a

a Service de néphrologie, hôpital Pasteur, 30, avenue de la-Voie-Romaine, 06202 Nice cedex, Franceb Service de médecine nucléaire, centre A. Lacassagne, avenue de Valombrose, 06000, Nice, France

Reçu le 21 octobre 2002 ; accepté le 14 janvier 2003

Résumé

Nous rapportons 2 cas de greffés rénaux sous tacrolimus ayant présenté un syndrome douloureux des genoux au premier et troisième moisde greffe. Le tacrolimus est un immunosuppresseur agissant, comme la cyclosporine, par inhibition de l’activité phosphatasique de lacalcineurine. Ce syndrome semble similaire à celui décrit en 1989 avec la cyclosporine. La scintigraphie osseuse montre des hyperfixations desépiphyses douloureuses, et l’imagerie par résonance magnétique des modifications du signal en faveur d’un œdème médullaire. Si les tauxrésiduels de tacrolimus ne sont pas trop élevés, la diminution de posologie ne semble pas toujours nécessaire. L’évolution est favorable enquelques mois. La surveillance radiologique doit éliminer une ostéonécrose. Les hypothèses pathogéniques sont évoquées. L’utilisation dutacrolimus étant encore récente, il est utile que les observations similaires soient rapportées.© 2003 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Abstract

We report 2 renal transplant patients who experienced onset of severe bilateral knee pain 1 and 3 months after transplantation, respectively,while on tacrolimus therapy. Tacrolimus, like cyclosporine A, is an immunosuppressive agent that inactivates the enzyme calcineurinphosphatase. A bone pain syndrome was reported in 1989 in organ transplant recipients treated with cyclosporine A. Our cases suggest thattacrolimus may induce the same syndrome. Technetium 99 m bone scanning shows increased uptake in the affected areas, and magneticresonance imaging changes are consistent with bone marrow edema. The tacrolimus dosage need not be reduced unless trough levels are toohigh. The symptoms resolve completely within a few months. Imaging studies should be done to rule out avascular necrosis. Thepathophysiology of this syndrome is discussed. Because tacrolimus was introduced recently, similar cases should be published.© 2003 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Tacrolimus ; Greffe rénale ; Arthralgie

Keywords: Tacrolimus; Renal transplant; Arthralgia

Un syndrome douloureux articulaire survenant aprèstransplantation d’organe, surtout rénale, chez des patientstraités par cyclosporine A (CsA) a été rapporté en 1989 [1],sous l’acronyme « Sappic » (syndrome algique poly-

articulaire probablement induit par la CsA). Il se caractérisepar la survenue précoce après greffe (en général durant les6 premiers mois) de douleurs bilatérales des genoux, che-villes et/ou pieds, avec impotence fonctionnelle marquée, etévoluant vers la guérison en quelques semaines ou mois. Derares cas similaires ont été rapportés depuis 1998 avec letacrolimus [2–6]. L’effet immunosuppresseur des 2 produits

* Auteur correspondant.Adresse e-mail : nephrologie@chu-nice.fr (M. Franco).

◊ Pour citer cet article, utiliser ce titre en anglais, et sa référence dans lemême volume de Joint Bone Spine.

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© 2003 Elsevier SAS. Tous droits réservés.doi:10.1016/S1169-8330(03)00263-1

passe par l’inhibition de la calcineurine ; on peut donc consi-dérer qu’il s’agit d’un effet secondaire commun à cette classethérapeutique [3]. Nous rapportons 2 cas de ce syndromechez 2 greffés rénaux sous tacrolimus.

1. Observations

Le Tableau 1 résume les principales caractéristiques despatients. Les gonalgies bilatérales persistaient au repos etentraînaient une impotence sévère nécessitant d’utiliser descannes à la marche. À l’examen on ne notait que des douleursà la pression des épiphyses osseuses des genoux et des tarses(patient 2), sans raideur articulaire. Le traitement comportaitaussi une corticothérapie, associée à un apport calcique etvitaminique D, et de l’azathioprine (ou du cellcept* pour lepatient 2). Les examens biologiques montraient : une ab-sence de syndrome inflammatoire ; une hypophosphorémie,avec élévation modérée de la parathormone (PTH) et uneélévation discrète de l’activité phosphatase alcaline. Aucundes patients n’avait subi de parathyroïdectomie. Chez lepatient 2 on notait une élévation de l’excrétion urinaire de lapyridinoline à 8,5 nmole/mmole créatinine urinaire (N 2,3–5,4) et de la concentration sérique de l’ostéocalcine à 34 g/l(N 5–35), traduisant un remodelage osseux accéléré. Ladensitométrie osseuse lombaire et fémorale était normale. Latacrolémie résiduelle était à la limite supérieure de la zoneconseillée en phase initiale du traitement (8–15 g/l). Laradiographie des genoux, normale au début dans les 2 cas,montrait chez le patient 2 après quelques semaines, unedéminéralisation mouchetée des condyles fémoraux. Lascintigraphie osseuse montrait dans les 2 cas des foyersd’hyperfixation des condyles fémoraux, des plateaux tibiaux(Fig. 1), et des tarses. L’imagerie par résonance magnétique(IRM) de la patiente 1, effectuée 1 mois après la scintigra-phie, montrait un discret œdème des condyles fémoraux ;chez le patient 2 elle montrait des foyers mal limitésd’œdème médullaire, en hyposignal sur les séquences T1(Fig. 2) et en hypersignal sur les séquences T2 avec satura-tion du signal de la graisse (Fig. 3). Il n’y avait pas d’imaged’ostéonécrose ni de fracture trabéculaire sous-chondrale.Les douleurs ont été améliorées par la calcitonine de saumon(80 u/j pendant 15 j) chez la patiente 1, et par une perfusionde 60 mg de pamidronate chez le patient 2. À noter que ladiminution des posologies de tacrolimus n’a pas amené derégression significative des douleurs. La guérison est surve-

nue après 3 mois. La radiographie des genoux du patient 2était normalisée au cinquième mois après le début des dou-leurs.

2. Discussion

Les douleurs ostéo-articulaires de ces 2 patients sont simi-laires à celles décrites au cours du « Sappic », dont l’inci-dence varie de 1,5 à 14 % [7–12]. Sous tacrolimus, l’inci-dence de ces douleurs n’est pas précisée à notreconnaissance. Nos 2 cas ont été observés sur une période de

Tableau 1Caractéristiques des 2 patients

Âge Durée Délai post Douleurs Ca Ph Ph Alc PTHi Creat Tacrolémie GuérisonSexe Dialyse greffe (mois)

(mois) (mois)1 57, F 28 1 genoux 2,7 0,64 207 200 83 15 32 49, M 29 3 genoux 2,6 0,5 118 100 120 12 3

tarses

Valeurs normales : calcémie 2,4–2,6 mmole/l ; phosphorémie 0,8–1,3 mmole/l ; phosphatase alcaline totale < 117 U ; parathormone intacte < 65 ng/l ;créatininémie 50–120 mole/l ; tacrolémie résiduelle 8–15 g/l

Fig 1. Cas No 2 : scintigraphie osseuse (face antérieure) : hyperfixation enfoyers des 2 genoux.

Fig 2. Cas No 2 : IRM du genou droit, incidence sagittale pondérée en T1 :plage d’hyposignal du condyle interne.

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3 ans, parmi 90 greffés rénaux sous tacrolimus, soit 2,2 %.Nous avons retrouvé dans la littérature 6 cas de douleursépiphysaires rapportées au tacrolimus après greffe rénale[2–6]. Les manifestations cliniques sont stéréotypées : débutprécoce au cours des premiers mois de greffe (premier audixième), douleurs bilatérales des genoux (6/6), chevilleset/ou pieds (4/6) avec incapacité à la marche ; pour l’instantaucun cas de localisation à la hanche n’a été rapporté,contrairement au « Sappic », où 2 auteurs seulement l’ontsignalée [9,10]. L’examen ne note que des douleurs des zonestouchées et parfois un œdème péri-articulaire. Il ne semblepas y avoir de profil biologique particulier par rapport auxgreffés asymptomatiques. L’hypophosphorémie est fré-quente après greffe rénale, liée à l’hyperparathyroïdie rési-duelle ou à une dysfonction tubulaire du greffon. Les tauxrésiduels de tacrolimus sont de 8 à 15 g/l les premiers mois,et de 3 à 8 g/l ensuite. La diminution des posologies detacrolimus ou de CsA peut entraîner une amélioration desdouleurs [3–5,8,12], mais ceci est inconstant [11,13]. Lestaux élevés en phase postgreffe précoce pourraient expliquerle début habituel des symptômes à ce stade [8,9] ; la diminu-tion rapide de la corticothérapie, rendue possible par l’utili-sation de ces immunosuppresseurs, serait un facteur favori-sant [8]. Le diagnostic est étayé par la scintigraphie osseuseet par l’IRM, malgré l’absence de critère spécifique. Lascintigraphie montre des hyperfixations articulaires dans80 % des cas de « Sappic » et dans les 6 cas associés autacrolimus ; l’hyperfixation est soit locorégionale, évoquantune algodystrophie [1,4,9], soit en foyers épiphysaires mul-tiples comme dans nos cas [3,10,13]. Il existe parfois aprèsgreffe rénale une hyperfixation plus diffuse, sans rapportavec les zones douloureuses [8,10]. L’IRM révèle des foyersen hyposignal sur les séquences T1 et en hypersignal sur lesséquences T2 en saturation de graisse, en faveur d’un œdèmemédullaire, sans spécificité étiologique [10,11]. Ces foyerssont mal limités, sans liseré de séparation en hyposignal T1,qui évoquerait une ostéonécrose. L’IRM peut parfois visua-liser en région sous-chondrale des bandes d’hyposignal T1 etT2, correspondant à des microfractures trabéculaires [10].

Celles-ci ont été suspectées être une cause du « Sappic » [10],mais elles ne sont pas retrouvées par d’autres auteurs dont lespatients ont eu une IRM [11,12]. L’évolution de ces foyersd’œdème est régressive en moins d’un an [10,12]. La mise endécharge des articulations est la première mesure utile. Sielle est possible, la diminution des posologies de tacrolimusou de CsA peut être tentée, sans modifier en général lesmodalités des autres immunosuppresseurs utilisés. Les résul-tats des divers traitements sont inconstants : calcitonine,bisphosphonates, calcitriol, antagonistes des canaux calci-ques du groupe des dihydropyridinolines ; ces derniers en-traînent parfois une sédation rapide des douleurs [3], maisceci est inconstant [2,5,11]. L’utilisation d’un vasodilatateur,l’ilomédine, a été proposée [7] ; cette molécule a semblédonner des résultats intéressants dans des cas d’œdème mé-dullaire « idiopathique » [14]. L’évolution est favorable enquelques mois (1 à 10). La physiopathologie de ce syndromedouloureux induit par les inhibiteurs de la calcineurine estdiscutée. Leur rôle est supporté par les éléments suivants :syndrome peu connu avant l’utilisation de la CsA ; améliora-tion possible des douleurs en diminuant les posologies ;fréquence plus forte en cas de surdosage en CsA [8]. L’ostéo-dystrophie rénale préexistante est probablement un facteurimportant : en effet ce syndrome est rare chez les greffésautres que rénaux traités par CsA ; d’autre part des cas sontrapportés chez des greffés rénaux en dehors d’un traitementpar CsA [15]. L’accélération du remodelage osseux par lesinhibiteurs de la calcineurine pourrait favoriser des mi-crofractures trabéculaires qui seraient une cause de réactionalgodystrophique secondaire [13]. La similitude avec l’algo-dystrophie est souvent rapportée [7,9], malgré la rareté dessignes fluxionnaires ou vasomoteurs typiques, peut-être atté-nués par la corticothérapie. Certaines formes d’algodystro-phie sont associées à diverses ostéopathies (hyperparathyroï-die, ostéomalacie) et se localisent alors surtout aux membresinférieurs. D’autre part les effets vasculaires et la neurotoxi-cité de cette classe thérapeutique peuvent être des facteursfavorisants ce syndrome [3,7].

En conclusion, cet effet indésirable rare chez les greffésrénaux sous tacrolimus ou CsA mérite d’être connu : lemoment de survenue par rapport à la greffe, l’allure cliniqueet l’imagerie permettent de faire le diagnostic. Le suivi radio-graphique est nécessaire pour éliminer une ostéonécrose, enparticulier s’il existe une localisation à la hanche, ce qui estrare. L’utilisation du tacrolimus étant récente, il paraît utilede rapporter les observations similaires.

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Fig 3. Cas No 2 : IRM du genou gauche, incidence coronale pondérée en T2avec saturation du signal de la graisse : hypersignal du condyle fémoral et duplateau tibial externes.

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