Dm fisiopatologia
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Diabetes Mellitus:Fisiopatogenia
MPSS Ivan Alatorre
Hospital Civil de Guadalajara “Dr. Juan I. Menchaca”
Unidad de Rehabilitación Cardíaca
Temario1. Introducción.2. Genética y herencia en la DM2.3. Fisiología:1. Insulina.2. Otras hormonas pancreáticas.3. En ayuno.4. Posprandial.5. Efectos cardioprotectores potenciales de la Insulina.
4. Resistencia a la insulina.5. Disfunción de células B.6. Hiperglucemia posprandial.7. Hiperglucemia secundaria a fármacos.8. Nuevas perspectivas1. DM y edulcorantes artificiales
9. Conclusiones
Introducción
La DM2 se caracteriza por hiperglucemia, resistencia a la insulina y un deterioro relativo de la secreción de insulina.
Es una enfermedad de patogenia compleja de múltiples agravantes.
Usualmente muchas enfermedades concomitantes que explican la etiopatogenia.
McCulloch, D., Robertson, R., (2014) UpToDate
Bases genéticasExisten pocas causas monogénicas de DM.
Hay polimorfismos indiviuales de contribuyen solo en poco grado a riesgo o protección vs DM.
Influencia genética: Raza. Gemelaridad. Familiares de primer grado. Genes relacionados: desarrollo
pancreático, síntesis, secreción o acción de insulina.
Leahy, J. Archives of Medical Research 2005; 36: 197–209
Bases genéticasRazas (2 a 6 veces mas prevalente): Afroamericanos. Americanos nativos. Hispanos. Indios Pima
Gemelaridad:En gemelos monozigotos (100% genes) con un sujeto afectado, el 35-58% de los casos el otro desarrollará la enfermedad.En gemelos dizigotos (50% genes) con un sujeto afectado, el 17-20% de los casos el otro desarrollará la enfermedad.
Stumvoll, M., et al Lancet 2005; 365: 1333–46
HerenciaFamiliares de primer grado.RR de 5 a 10 veces vs sujetos sin historia familiar de DM2.15-25% desarrollarán DM.
En caso de padres diabéticos: 1 padre afectado: 38% de riesgo (80
años). 2 padres afectados: 60% de riesgo
(60 años).
Stumvoll, M., et al Lancet 2005; 365: 1333–46
Fisiología
Insulina Otras hormonas pancreáticas
En ayuno. Posprandial.
Efectos cardioprotectores potenciales de la Insulina.
InsulinaEn 1889, Joseph Von Mering y Oskar Minkowski encontraron que la remoción de páncreas en perros resultaba en diabetes fatal.
En 1910, Edward Albert Sharpey-Schafer hipotetizó que la diabetes se producia por un químico producido por el páncreas.
Lo llamo Insulina, del Latin insula (isla) que se refiere a los islotes de Langerhans pancreáticos.Polonsky, K. (2012) N Engl J Med;367:1332-
40.
InsulinaProinsulina: Péptido C. Insulina: cadena A y B (51 aa).
Producida por células b.
Funciones: Anabólica. Inhibe glucogenogénesis y
glucogenólisis. Promueve glucólisis. Estimula síntesis de proteínas y
acidos grasos.Polonsky, K. (2012) N Engl J Med;367:1332-40.
Otras hormonas pancreáticas
Islotes de Langerhans: Células a = Glucagon. Células b = Insulina. Células d = Somatostatina. Células F = Polipéptido pancreático Células G = Gastrina.
Aumenta la glucosa (en ayuno)
Disminuye la glucosa (posprandial)
Inhibe Glucagon e Insulina
Inhibe páncreas exócrino
Estimula secreción de HCl (estómago)
En AyunoLa principal fuente de glucosa es el hígado: Glucogenólisis: ruptura del glucógeno (forma almacenada de
glucosa). Gluconeogénsis: producción de glucosa de novo.
Glucagon
Insulina
Davis, S., Insulin 2008;3:132–140.
PosprandialLa principal fuente de glucosa es la vía enteral.
Glucosa
Estimula Insulin
a
• Favorece uso de glucosa en tejidos.• Inhibe la producción hepática de
glucosa.• Inhibe glucagón.• Favorece síntesis de grasa y
proteínas y reproducción celular.
Davis, S., Insulin 2008;3:132–140.
Insulina en el estado posprandial1. Glucosa de la
dieta.2. Supresión de
Glucagon.3. Acción parácrina.4. Suprime
glucogenolisis y gluconeogénesis.
5. Favorece captación periférica de glucosa
Davis, S., Insulin 2008;3:132–140.
Resistencia a la insulinaLa insulina es la hormona reguladora de la glucemia.
Normalmente y viceversa:Acción Secreción
Desviación de la Hipérbola:Cuando la función de las células B es inadecuadamente baja para cierta sensibilidad a la insulina.
Stumvoll, M., et al Lancet 2005; 365: 1333–46
Resistencia a la insulinaPor lo tanto, la resistencia a la insulina es cuando los efectos biológicos de la insulina con menos que los esperados tanto para la utilización periférica de glucosa y la supresión de la producción hepática de insulina.
• Insulina (hiperinsulinismo)• Glucosa (por aumento en la
producción y disminución en la captación periférica).
• Ácidos grasos libres (por falta de supresión de lipólisis).
Usualmente asociado a Obesidad.Stumvoll, M., et al Lancet 2005; 365: 1333–46
Resistencia a la insulinaLa RI es usualmente compensada con un aumento en la secreción de insulina por un aumento en la masa de células b.
Este suceso se llama Compensación b Celular.
Esta compensación permite alcanzar la normoglucemia ante un fondo de resistencia a la insulina.
Sin embargo, en la DM ocurre un descenso temprano en la masa de células b.
Disfunción de células BSe refiere a anormalidades en la secreción de insulina.
La hiperglicemia crónica condiciona niveles mas elevados de insulina.
Existen anormalidades de tipo: Toxicidad por glucosa. Lipotoxicidad. Polipeptido amiloide
(amilina).Stumvoll, M., et al Lancet 2005; 365: 1333–46
Toxicidad por glucosaDaño irreversible a componentes celulares.
Factores precipitantes: Producción de especies reactivas del oxígeno (ROS). Disminución de los sistemas Catalasa y Superóxido Dismutasa
(SOD).
Stumvoll, M., et al Lancet 2005; 365: 1333–46
LipotoxicidadAumento de acidos grasos libres por lipólisis aumentada.
Factores determinantes: Apertura de canales de K+. Expresión de proteína UCP-2 ( ATP). Apoptosis inducida por ceramidas.
Stumvoll, M., et al Lancet 2005; 365: 1333–46
Polipéptido amiloide
Acúmulos intracelulares de amiloide (derivado de la amilina).
La función de la amilina es inhibir la acción de la insulina.
Mecanismo citotóxico, presente hasta en un 80% de los pacientes con DM2 postmortem.
Stumvoll, M., et al Lancet 2005; 365: 1333–46
Hiperglucemia posprandialLa hiperglucemia posprandial es un evento temprano en la DM2.
Confiere un mayor riesgo cardiovascular.
Sin embargo, la insulina confiere un efecto cardioprotector.
Existe un fallo en el estimulo de la glucemia posprandial que se correlacion con la duración de la DM.
Duración de la
DM
Respuesta de la
célula BDavis, S., Insulin 2008;3:132–140.
Hiperglucemia posprandial y riesgo CVLos mecanismos que aumentan el riesgo CV: Ocurre una oxidación de partículas de LDL, proporcionalmente
al nivel de hiperglucemia. Favorece la producción de radicales libres de oxígeno. Favorece un estado protrombótico. Favorece vasoconstricción ( CAMs). Estado proinflamatorio (TNF-a, IL-1, NF-kB, AP1). Asociado al grosor de íntima media.
Davis, S., Insulin 2008;3:132–140.
Hiperglucemia secundaria a fármacosUn gran número de medicamentos pueden alterar la glucemia, por diversos mecanismos como: Disminuir la secreción de insulina. Aumenta la producción hepática de glucosa. Resistencia a la insulina.
DM y edulcorantes artificialesUn estudio reciente demostró que ratones alimentados por 11 semanas con edulcorantes artificiales desarrollaron Intolerancia a la glucosa debido a disbiosis intestinal.
El transplante fecal de ratones intolerantes a ratones sanos con microbiota sana convirtió a estos últimos en intolerantes.
Estos efectos fueron derogados con el uso de antibióticos posteriormente.
Se descubrieron vías metabólicas microbianas asociadas a suceptibilidad para enfermedades metabólicas.
Suez, J., et al. Nature 2014; 514: 181-186
ConclusionesLa etiopatogenia de la DM2 es heterogénea y compleja, teniendo varias vías interrelacionadas con un fondo genético de base.
Los factores medioambientales juegan un papel importante en el desarrollo de la enfermedad.
Nuevas perspectivas se abren frente a lo ya conocido de la diabetes mellitus.
Bibliografía Polonsky, K. (2012) The Past 200 Years in Diabetes. N Engl J Med
2012;367:1332-40. Stumvoll, M., et al (2005) Type 2 diabetes: principles of pathogenesis and
therapy, Lancet; 365: 1333–46 Leahy, J. (2005) Pathogenesis of Type 2 Diabetes Mellitus. Archives of
Medical Research; 36: 197–209 McCulloch, D., Robertson, R., (2014) UpToDate: Pathogenesis of type 2
diabetes mellitus, revisado el dia 25 de octubre del 2014. Davis, S., (2008) Postprandial Physiology and the Pathogenesis of Type 2
Diabetes Mellitus Insulin;3:132–140. Stumvoll, M., et al (2008) Type 2 diabetes: pathogenesis and treatment,
Lancet; 371: 2153-56 Suez, J., et al (2014) Artificial sweeteners induce glucose intolerance by
altering the gut microbiota. Nature; 514: 181-186