DISTRIBUCIÓN Profesora: Angélica López. ¿Hasta dónde? Primera distribución – Hígado –...
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DISTRIBUCIÓNProfesora: Angélica López
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¿Hasta dónde?
• Primera distribución – Hígado– Riñón– Encéfalo (inmediato)
• Segunda distribución– Músculo– Vísceras– Piel– Grasa
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Limitaciones
• Velocidad de difusión–Si la difusión del químico es lenta a
través de la membrana, la velocidad de entrada a tejidos también se limita–Aplica en compuestos altamente
solubles en agua
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Limitaciones
• Velocidad de perfusión–Si la velocidad del químico a través
de la membrana es rápida, la velocidad de entrada a tejido también es rápida.–Aplica en compuestos liposolubles
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Proteínas
• Albumina– Ácidos débiles
• Glucoproteínas– Bases débiles
• Otras (unión menor grado)– Globulinas– Fibrinógenos
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distribución• Equilibrio – Sangre-órgano – Sangre-espacios intersticiales e intracelulares
• Tiempo– Minutos hasta horas
• En tejido depende de:– Liposolubilidad– Gradiente de pH– Unión a proteína
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Fracción a unirse
• Concentración• Afinidad a la proteína• Número de sitios de unión• Fenómeno saturable (# de sitios de
unión)
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Complejo proteína-fármaco
• Fármaco libre –Equilibrio–Terapéutico–Afecta por:• Enfermedades–Disminuye la unión– Incrementa la unión
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Mecanismos de transporte
• Variaciones de concentración del tóxico en plasma–Fijación tisular–Acumulación en grasa–Acumulación en hueso–Redistribución
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Sistema Nervios Central (SNC)
• Distribución a través de sangre • Barreras funcionales entre sangre y espacio
intersticial– BHE, células del endotelio encefálico – Unión oclusiva continua– Impiden paso de moléculas polares, iones y
proteínas– Transporte transcelular
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Líquido Céfalo Raquídeo (LCR)
• Distribución por sangre• Barrera funcional entre sangre y LCR–Células epiteliales presentan unión oclusiva–Permite el paso de fármacos:• Liposolubles– No ionizados– libres
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METABOLISMOTransformación del fármaco para una mejor eliminación
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Biotransformación
• Generación de metabolitos inactivos (polares, fácil excreción) o tóxicos.
Fase I. Funcionalización Fase II. Biosíntesis o conjugación
Introducción de grupo funcional
Enlaces covalentes, entre grupo funcional del fármaco o metabolito con derivados endógenos
Perdida de actividad Inactivación
No hay alteración del fármaco original
Fácil de excretar
Fácil de excretar Enzimas citosólicas
Combinación endógena para formar conjugados hidrosolubles
Profármacos
Enzimas de retículo endoplásmico (microsómicas)
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Sitios de biotransformación
• Hígado• Riñón• Vías del GI• Pulmón
En célula:• Retículo endoplásmico• Citosol• Mitocondrias• Cubierta nuclear• Membrana plasmática
Activ
idad
+
-
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Reacciones
•Oxidativas•Hidrólisis•Conjugación
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EXCRECIÓN Eliminación del fármaco del organismo
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Vías de excreción
• Renal• Heces• Pulmón• Bilis
• Piel• Sudor• Lágrimas• Saliva
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Excreción renal
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Vía renal
• Filtración glomerular– glomérulo– Moléculas unidas a proteína o de mediano tamaño (<
20,000Da) que pasan por poros intracelulares– Elimina 20% del fármaco
• Secreción tubular activa– Túbulo renal proximal– En contra de gradiente de concentraciones– Elimina 80% fármaco– Transporte activo
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Vía renal
• Resorción tubular pasiva– Túbulo renal distal– Formas no ionizadas– Ácidos o bases débiles– A favor de gradiente de concentraciones– Compuestos polares no se reabsorben– Orina alcalina = excreción de ácidos– Orina ácida = excreción de bases
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Vía biliar y otras
• Biliar– Secreción activa– Metabolitos– Alto peso molecular– Polares– No ionizables
• Heces– Fármacos no ingeridos– metabolitos
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otras
• Pulmonar– Gases– Vapores, anestésicos
• Saliva– Difusión pasiva– Concentraciones similares a las observadas en
plasma
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Toxicodinámica
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Definición
• Estudio de efectos bioquímicos y fisiológicos de los tóxicos y sus mecanismos de acción.
• Obtención de conocimientos fundamentales de la regulación bioquímica y fisiológica
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Mecanismos de acción
• Receptor– Sitio en donde interactúa el tóxico– Macromolécula de unión• Proteínas; procesos de transporte, estructurales• Hormonas• Factores de crecimiento• Neurotransmisores• Enzimas de vías metabólicas• Ácidos nucleícos
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Mecanismos de toxicidad
• Afectaciones
–Comprometer la integridad de la estructura celular –Comprometer la función celular–Reversibles e irreversibles
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Mecanismos básicos de toxicidad
Acciones sobre
Estructura celular
Función celular
Destrucción o muerte celularLesiones en membrana celular
Daños en orgánulos subcelulares:•Retículo endoplásmico•Mitocondrias•Ribosomas•Lisosomas•Citoesqueleto•ADN
Modificación de la permeabilidad de la membranaModificación de la actividad enzimática
Alteraciones de la reproducción celular
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Muerte celular
• Oncosis: hinchazón, inflamación, formación de vesículas y estallido celular. Muerte tóxica
• Apoptosis: Recambio celular fisiológico, eliminación de células dañadas. Se conserva el estructura y acomodo celular. A nivel ADN por endonucleasas
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Alteraciones de la función celular
• Permeabilidad de membrana– Entrada y salida de iones, fármacos
• Actividad enzimática– Procesos respiratorios, energéticos, catabólicos
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Mecanismos de acción
• A nivel enzimático– Alteración– Inhibición– Activación– Inducción
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Tóxicos a nivel enzimático
• Moléculas orgánicas esterioisomeras– Bloquean lugares activos de la enzima
• Metales (As, Hg, Pb, Cu, Ag, Mn)– Bloquean grupos tioles– Inactivan la respiración celular al afectar a
deshidrogenasas• Sustancias metalprivas– Inactivan citocromos respiratorios
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Modificaciones por la entrada del tóxico
• Tóxico actuando sobre:– Material no genético• Alteraciones citotóxicas (mitosis)
– Material genético• Transmisibles en células germinales
– Síntesis de proteínas– Mutagénesis– Teratogénesis
• No transmisibles en células somáticas
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Tipos de metabolitos
• Agentes alquilantes o arilantes– Establecen enlaces covalentes– Interrupción del ADN – Muerte celular
• Radicales libres– Forman peróxidos a partir de lípidos (fosfolípidos)
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Receptores
• Fisiológicos– Selectivos– Especializados
• Tóxicos que remedan efectos reguladores son conocidos como AGONISTAS
• Tóxicos que de unen sin realizar efecto regulador, pero bloquean la unión del agonista endógeno, son ANTAGONISTAS
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Manejo de intoxicaciones
• Evacuación• Neutralización• Eliminación• Tratamientos específicos• Tratamiento sintomático