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Diagnóstico e tratamento da Deficiência de Alfa -1 antitripsina
no Brasil
Oliver NascimentoCentro de Reabilitação Pulmonar
Disciplina de Pneumologia
Unifesp / LESF
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A deficiência de -1 antititripsina
• Redução do nível plasmático da -1 antitripsina abaixo dos níveis mínimos protetores
• Doença genética autossômica codominante
• Causada pela mutação no gene inibidor de protease (Pi) no cromossomo 14
• Mais de 100 alelos já foram identificados
Stoller JK. Lancet 2005; 365: 2225–36DeMeo DL. Thorax 2004;59:259–264
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Determinantes do nível sérico de -1 antitripsina
Alelos herdados
Fenótipo Nível séricoValor
(mg/dL)Risco de DPOC em tabagistas
PiMM M Normal 150-350 Geral
PiZZ Z Muito baixo 20-45 80-100%
PiZnulo Z Muito baixo 20-45 100%
PiMZ MZ Intermediário 90-110 Geral
PiMnulo M Intermediário 90-110 Geral
PiSZ SZ Baixo 75-120 20-50%
DeMeo DL. Thorax 2004;59:259–264
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Prevalência
• Não se sabe a real prevalência no Brasil• Outros países:
– Suécia: 1/1.575 nascimentos Sveger T. N Engl J Med 1976;294:1316–1321
Sveger T. Pediatrics 1978;62:22–25
– EUA: 1/2.857–1/5.097 nascimentosSilverman EK. Am Rev Respir Dis 1989;140:961–966
O’Brien ML. J Pediatr 1978;92:1006–1010
– Entre os portadores de DPOC:• PI*ZZ entre 1 e 4,5%• PI*MZ até 17,8%
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A Deficiência de -1 Antitripsina é sub-diagnosticada nos EUA
• Estudo em St. Louis (EUA)• 20.000 amostras em banco de sangue• Encontrados 7 indivíduos com fenótipo
PI*ZZ• Extrapolando para a população local: 700
doentes PI*ZZ indivíduos• Foi encontrado apenas 28 (4%) com
diagnóstico médico
Silverman EK. Am Rev Respir Dis 1989; 140: 961
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Tempo para o diagnóstico da Deficiência de -1 Antitripsina
Stoller JK. Chest 2005; 128:1989–1994
Pouco reconhecimento dos sintomas
1994: 7,2 anos
2003: 5,6 anos
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Taxa de declínio de VEF1 em portadores de Deficiência de -1 antitripsina
Stoller JK. Lancet 2005; 365: 2225–36
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Deficiência de -1 Antitripsina e sobrevida
Brantly. Am Rev Respir Dis 1988;138:327-336
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Deficiência de -1 AntitripsinaDiagnóstico
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Importância do diagnóstico precoce
• Evitar exposições a agentes agressores (tabagismo, ocupacional)
• Monitoramento da função pulmonar• Tratamento precoce
– Reduz exacerbações– Melhora qualidade de vida– Aumentar sobrevida
• Orientação genética
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Suspeita clínica para deficiência de A1AT
• Enfisema em jovens• Enfisema com maior distribuição em lobos inferiores• Presença de deficiência de A1AT em familiares• Doença hepática de causa desconhecida• Bronquiectasias sem etiologia evidente• Obstrução irreversível de vias aéreas• Paniculite necrotizante• Vasculite com Antiproteinase-3 positivo (C-ANCA)
ATS/ERS Statement for the diagnosis and management of individuals with alpha 1-antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med 2003;168:818–900
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Candidatos para realização de dosagem de alfa-1 antitripsina
• Todos os pacientes com DPOC• Adultos com bronquiectasias• Familiares de indivíduos com deficiência de alfa-1
antitripsina conhecida• Pacientes com asma parcialmente reversível ao
broncodilatador• Dispnéia e tosse crônica em vários membros da mesma
família• Doença hepática de causa desconhecida• Redução do pico de proteína alfa-1 no proteinograma
Adaptado de Normativa da SEPAR. Arch Bronconeumol 2006; 42: 645-659
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Indicações para realização de fenótipo e genótipo
• Fenótipo– Pacientes com níveis de alfa-1 antitripsina abaixo do
normal– Familiares de pacientes com deficiência de alfa-1
antitripsina– Cônjuges de indivíduos portadores de 1 ou 2 alelos Z,
antes de terem filhos
• Genótipo– Discrepância entre a presença de baixos níveis de alfa-1
antitripsina e fenótipo teoricamente normal
Adaptado de Normativa da SEPAR. Arch Bronconeumol 2006; 42: 645-659
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Suspeita clínica ou indicação para realização de dosagem AAT
Realizar dosagem AAT
Normal
Sem deficiência de AAT
(Provavelmente fenótipo MM)
Abaixo do valor da normalidade
Fenótipo
Valores de AAT < 35% e fenótipo
Valores de AAT > 35% e fenótipo
Outros
Genótipo
ZZ MSSSMZSZ
Adaptado de Normativa da SEPAR. Arch Bronconeumol 2006; 42: 645-659
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Registro Internacional Alfa-1
Registro Brasileiro de Portadores de Deficiência de Alfa-1 Antitripsina
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Dinamarca, Holanda, Brasil, Reino Unido, Alemanha, Argentina,
Espanha, Itália, Bélgica, Suécia, Suíça, Áustria, Nova Zelândia, Estados Unidos,
África do Sul, Canadá.
A.I.RPaíses participantes
www.separ.es/air.brasil
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Quem deve ser registrado
• Portadores de deficiência de A1AT:– PiZZ– PiSZ– Outras variações raras
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Deficiência de Alfa-1 AntitripsinaTratamento
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Manejo da Deficiência de -1 antitripsina
• Diagnóstico precoce
• Cessação tabagismo
• Imunizações
• Broncodilatadores
• Reconhecimento de exacerbações
• Tratamento substitutivo com reposição de -1 antitripsina
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Posologia proposta para reposição de A1AT
• 120 mg/kg a cada 14 dias
• 180 mg/kg a cada 21 dias
• 60 mg/kg a cada 7 dias*
• 50 mg/kg a cada 7 dias
Adaptado de Normativa da SEPAR. Arch Bronconeumol 2006; 42: 645-659
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Efeito do tratamento substitutivo semanal
Wewers. N Eng J Med 1987; 316: 1055-1062
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Efeito do tratamento substitutivoInfecções respiratórias
Lieberman. Chest 2000; 118: 1480-1485
Antes tratamentoDurante tratamento
N°
ind
ivíd
uo
s
N° infecções/ano
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Taxa de declínio de VEF1 em portadores de Deficiência de -1 antitripsina
Stoller JK. Lancet 2005; 365: 2225–36
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Efeito do tratamento substitutivoMortalidade
AATD Registry. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:49-59
Meses
Mo
rta
lida
de
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Reposição de alfa-1 antitripsina
• Cumprir todos os critérios:– Baixa dosagem de alfa-1 antitripsina– Fenótipo PiZZ ou variantes raras
– Enfisema pulmonar comprovado com VEF1 < 80%
– Ter parado de fumar há mais de 6 meses– Descartar deficiência de IgA (dosagem de Ig)
Adaptado de Normativa da SEPAR. Arch Bronconeumol 2006; 42: 645-659
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• A deficiência de -1 antitripsina é a alteração genética mais comum e mais estudada
• É pouco diagnosticada e há atraso no diagnóstico
• Deve-se tentar o diagnóstico mais precoce possível (rastreamento): não fumar
Conclusões
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Conclusões
• A deficiência de Alfa-1 antitripsina está associada a:– Maior mortalidade– Maior taxa de declínio da função pulmonar
• O tratamento com reposição de alfa-1 antitripsina:– Reduz taxa de declínio do VEF1
– Reduz exacerbações– Reduz mortalidade